Medikamentöse Therapie der axialen Spondyloarthritis

Der Begriff Spondyloarthritis (SpA) umfasst eine zum Teil heterogene Gruppe von rheumatischen Erkrankungen, die klinisch durch entzündliche Veränderungen im Bereich des Achsenskeletts, der Sehnenansätze und der Gelenke sowie anderer nichtmuskuloskelettaler Bereiche wie der Augen, der Haut und des Darms gekennzeichnet sind. Es besteht eine starke genetische Komponente in Form von HLA-B27 und anderen Genen [21].

Das Leitsymptom bei Patienten mit axialer SpA ist der chronische Rückenschmerz, der häufig in Form des klassischen entzündlichen Rückenschmerzes vorliegt [19]. Der entzündliche Rückenschmerz ist durch das relativ junge Alter bei Beginn (<40 Jahre) und die Chronizität (>3 Monate) bei eher schleichendem Beginn und vor allem aber durch Besserung bei Bewegung, nächtlichen Schmerz mit Erwachen in der zweiten Nachthälfte sowie wechselnden Gesäßschmerz und Morgensteifigkeit >30 Minuten charakterisiert (Abb. 1). Die rheumatische Entzündung beginnt meist in den Sakroiliakalgelenken (SI-Gelenken), die zu einer in der Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbaren Sakroiliitis und im weiteren Verlauf zu strukturellen Umbauvorgängen in den SI-Gelenken führen kann. Neben diesen Gelenken ist bei Patienten mit axialer SpA nicht selten die Wirbelsäule mit betroffen. Charakteristische Strukturveränderungen der Wirbelsäule sind Syndesmophyten und mehr oder minder stark ausgeprägte Ankylosierungsprozesse an der Wirbelsäule – das Vollbild ist die sogenannte Bambusstab-Wirbelsäule, die allerdings nur bei 15% aller Patienten mit einer ankylosierenden Spondylitis (AS) vorkommt [21].

Neben der Symptomatik im Bereich des Achsenskeletts kann bei Patienten mit axialer SpA zum Teil auch zusätzlich eine periphere Arthritis oder Enthesitis auftreten. Die Arthritis kommt zumeist als asymmetrische Oligoarthritis vor allem der unteren Extremitäten vor, während die Enthesitis an vielen Lokalisationen, klassisch am Achillessehnenansatz, auftreten kann. Darüber hinaus kommt es bei etwa 40% der Patienten zu extraskelettalen Manifestationen wie einer anterioren Uveitis, einer Psoriasis und/oder einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa [86].

Die SpA wird heute je nach im Vordergrund stehender klinischer Symptomatik in eine prädominant axiale und in eine prädominant periphere Form eingeteilt. Diese neue Einteilung beruht auf den durch die Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) 2009 publizierten Klassifikationskriterien für die axiale SpA und periphere SpA [70, 71].

In der Klassifikation der axialen SpA unterscheidet man die ankylosierenden Spondylitis (AS), die durch strukturelle Veränderungen in den SI-Gelenken im konventionellen Röntgenbild charakterisiert ist, von der sogenannten nicht-röntgenologischen axialen SpA (nr-axSpA), bei der definitionsgemäß keine derartigen Veränderungen vorliegen. Die AS kann weiterhin gemäß der 1984 publizierten New-York-Kriterien klassifiziert werden, die neben einer eingeschränkten Beweglichkeit der Wirbelsäule eine Sakroiliitis Grad II beidseitig oder eine unilaterale Sakroiliitis Grad III erfordern [84]. Für die Diagnosestellung ist diese Unterteilung nicht erforderlich, da die Sicherung von definitiven Strukturveränderungen in den SI-Gelenken mit der konventionellen Röntgentechnik zu unzuverlässig ist, und da es wenig sinnvoll erscheint, Patienten mit eindeutigen Syndesmophyten, aber ohne eindeutige Strukturveränderungen in den SI-Gelenken als nicht-röntgenologisch zu bezeichnen. Wegen der historisch bedingten Trennung ist aber der etwas unterschiedliche Zulassungsstatus zu beachten.

Kohortenstudien haben gezeigt, dass sich hinsichtlich Häufigkeit und Ausdehnung der muskuloskelettalen und extraskelettalen Manifestationen bei Patienten mit AS und nr-axSpA zwar durchaus ein ähnliches klinisches Bild zeigt, dass aber das Ausmaß der vorliegenden Entzündungen ebenso wie das Ausmaß der bestehenden Röntgenveränderungen bei AS-Patienten größer ist [35, 48, 49, 68]. Nichtsdestoweniger scheint die gesamte Krankheitslast beider Gruppen durchaus vergleichbar, da sich das Ausmaß der angegebenen Schmerzen und der Funktionseinschränkung nicht wesentlich unterscheidet.

Die Pathophysiologie der SpA ist nicht vollständig geklärt. Insgesamt liegt eine starke genetische Prädisposition vor, Umweltfaktoren spielen eine deutlich geringere Rolle. Während bei der Auslösung einer reaktiven Arthritis Bakterien ganz entscheidend beteiligt zu sein scheinen, gibt es hierfür bei der axialen SpA kaum Hinweise.

Neben der starken Assoziation mit dem HLA-Klasse-I-Molekül B27 spielen vor allem noch zwei andere Gene in der Pathogenese der axialen SpA eine wichtige Rolle: ERAP-1 und das IL-23-Rezeptor-Gen [65]. Die Tatsache, dass ERAP-1 nur in Kombination mit HLA-B27 mit dem Auftreten von AS assoziiert ist, spricht für eine wichtige Rolle einer T-Zell-vermittelten Immunantwort in der Pathogenese, da ERAP für das intrazelluläre Trimmen von Peptiden, die dann in dem HLA-B27-Molekül zytotoxischen T-Zellen präsentiert werden, verantwortlich ist. Die Assoziation mit dem IL-23R verdient besonderes Interesse, da dies auch für die Veranlagung zu Psoriasis und CED von Bedeutung ist.

Im Verlauf der Erkrankung spielen Zytokine eine wichtige Rolle. TNF-α wurde bei Patienten mit AS auf mRNA- und Proteinebene in Biopsien aus entzündeten SI-Gelenken stark exprimiert gefunden, und es konnte dann auch gezeigt werden, dass AS-Patienten sehr gut auf eine TNF-α-Blockade ansprechen [17]. Als weitere Zytokine scheinen Interleukin 17A (IL-17) und IL-23 eine Rolle in der Pathogenese der SpA zu spielen; Studien mit Secukinumab (einem IL-17A-Blocker) und Ustekinumab wurden bei Patienten mit aktiver AS durchgeführt [6].

Neben den entzündlichen Veränderungen, die sich in der Bildgebung als Osteitis darstellen, ist das histomorphologische Bild einer axialen SpA durch eine progrediente Knochenneubildung charakterisiert [11, 24, 56, 60, 61]. Eine pathophysiologische Hypothese ist, dass die Entzündung das Wachstum von Syndesmophyten begünstigt, und dass das Wachstum von Syndesmophyten indirekt durch Unterdrückung der Entzündung oder direkt durch Unterdrückung der Knochenneubildung (z.B. durch Arzneimittel) verhindert oder zumindest verlangsamt werden kann. Mögliche Gründe für die Verlangsamung der Knochenneubildung durch multiple pathophysiologsiche Prozesse sind (i), dass entzündliche Aktivität und Knochenneubildung, zumindest zum Teil, voneinander unabhängig verlaufen (‚uncoupling’) und/oder (ii) eine Therapie mit TNF-Blockern durch Osteoklasteninhibition und Osteoblastenaktivierung über eine Modifikation des sogenannten Wnt- und/oder RANKL-Systems den ankylosierenden Prozess bei AS-Patienten sogar fördern können [3, 27, 32].

Neben internationalen Empfehlungen für das Management der AS wurde im Jahr 2013 eine S3-Leitlinie zur Behandlung der axialen SpA, insbesondere Morbus Bechterew und Frühformen (AWMF Register Nummer 060/003), von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) publiziert [22, 31]. Die Therapie der axialen SpA basiert danach auf regelmäßig durchzuführenden Bewegungsübungen, einer unter Umständen kontinuierlichen nichtsteroidalen Antirheumatika-Therapie, und bei Patienten, die auf diese Standardtherapie nicht angesprochen haben, auf einer ebenfalls medikamentösen Behandlung mit Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α)-Blockern. Für die konventionellen medikamentösen Therapien liegen valide Daten vor allem für Patienten mit AS vor. Patienten mit nr-axSpA sind bislang vor allem in Studien mit TNF-Blockern untersucht worden [13, 36, 43, 52, 75, 76]. Die Ansprechraten auf NSAR waren in einer vierwöchigen klinischen Studie aber vergleichbar [8].

Dieser Artikel soll einen Überblick über die aktuelle Therapiestrategie bei axialer SpA sowie die momentan eingesetzten und empfohlenen medikamentösen Therapeutika unter Berücksichtigung aktueller Studiendaten geben.

In der Behandlung der SpA ist die Kombination medikamentöser und nichtmedikamentöser Therapieformen ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung. Wir fokussieren im Folgenden auf die medikamentösen Therapiemaßnahmen, die symptom- bzw. beschwerdeorientiert ausgerichtet sind.

Physiotherapie und regelmäßige Bewegungsübungen stellen neben der medikamentösen Therapie traditionell die wesentliche Säule in den Behandlungskonzepten der axialen SpA dar.

Ziele der Bewegungstherapie sind nicht nur der Erhalt der körperlichen Beweglichkeit und die Verminderung der Steifheit, sondern auch die Schmerzreduktion, eine verbesserte Haltung, Koordination, Sturzprophylaxe und der Erhalt der funktionalen Gesundheit. Es ist wichtig, den Patienten zu vermitteln, dass die Bewegungsübungen regelmäßig durchgeführt werden sollen. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist es, den Patienten darauf hinzuweisen, dass Bewegung im Alltag ein essenzieller Aspekt der Behandlung ist. Für das allgemeine Gesundheitsgefühl der Patienten sind Gruppenübungen mit physikalischer Therapie oft besser als Individualtherapie [26].

Im fortgeschrittenen Krankheitsprozess sind operative Interventionen bei Patienten mit AS häufig. Bei etwa 30% der Patienten mit AS tritt eine Beteiligung der Hüftgelenke auf, sodass rund 10% der Patienten im Laufe der Erkrankung einen Hüftgelenksersatz erhalten [85]. Die Hüft-TEP-Implantation wird unabhängig vom Patientenalter der Patienten empfohlen. Bei schwerer Kyphose der Wirbelsäule in einer funktionell ungünstiger Stellung (nicht mehr geradeaus sehen können) kann die Indikation zur operativen Wirbelsäulenaufrichtung gegeben sein, das Komplikationsrisiko solcher Operationen wird inzwischen mit unter 1% angegeben [47].

Als medikamentöse Therapieoptionen stehen zur Behandlung der axialen SpA NSAR, Analgetika (z.B. Paracetamol, Metamizol) und TNF-α-Blocker zur Verfügung. Besteht bei den Patienten mit SpA eine periphere Arthritis, kann diese – wie auch bei anderen Arthritiden – mit DMARD (bevorzugt Sulfasalazin) behandelt werden.

In der S3-Leitlinie zur Therapie der axialen SpA wird die Gabe von NSAR als Mittel der ersten Wahl empfohlen [31]. Für die AS liegt klare Evidenz vor, dass NSAR sowohl bei kurzfristiger als auch bei längerer Behandlungsdauer hinsichtlich der Linderung von Schmerzen und Steifigkeit an der Wirbelsäule und an peripheren Gelenken wirksam sind. Die Besserung setzt in der Regel in den ersten 48 Stunden nach Einnahme der Medikation ein. Die Mehrzahl der Patienten (70–80%) berichtet von einer guten bis sehr guten Besserung ihrer Symptome (Abb. 2), weshalb dieses Ansprechen sogar zur Diagnosestellung der SpA verwendet werden kann [78].

Die Wirksamkeit der NSAR ist individuell unterschiedlich. In Studien zeigte sich auf Gruppenebene eine bessere Wirksamkeit bei Gebrauch von höheren Dosen [72, 78]. Die Effektstärke für NSAR bezüglich „Schmerz“ wurden in einer Metaanalyse mit –1,07 SMD (standardisierte mittlere Differenz; 95%-Konfidenzintervall [KI] –1,55 bis –0,58) angegeben [37]. In derselben Metaanalyse zeigte sich eine moderate Effektstärke bezüglich „körperlicher Funktionsfähigkeit“ mit –0,54 SMD (95%-KI –0,67 bis –0,42). Eine wesentliche Wirkung von NSAR auf entzündliche Manifestationen (Rückgang der Osteitis im MRT oder Senkung des CRP) wurde nicht nachgewiesen [14, 15, 46, 72].

Die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um eine Verbesserung zu erzielen (Number needed to treat, NNT), liegt für eine Therapie mit Coxiben oder konventionellen NSAR zwischen 2 und 3 [62]. Der Therapieerfolg von einem einzelnen NSAR-Präparat kann nach ein bis zwei Wochen bei Maximaldosis beurteilt werden [72, 78]. Die ASAS-Empfehlungen zur TNF-Blocker-Therapie bei Patienten mit axialer SpA raten vor dem Beginn einer TNF-Blocker-Therapie zu einer Behandlung mit mindestens zwei NSAR über insgesamt vier Wochen [83].

Es gibt keine prospektiven Strategiestudien, die die Therapieerfolge unter verschiedenen NSAR vergleichen. Die bisher zitierten Studien betreffen fast ausschließlich AS-Patienten. Es existiert nur eine vierwöchige Studie zur Wirksamkeit von NSAR bei Patienten mit nr-axSpA, die zeigt, dass das Ansprechen bei dieser Gruppe sich von etablierten AS-Patienten nicht unterscheidet [8]. Die bisherigen Empfehlungen für diese Patientengruppe beruhen aber im Wesentlichen auf Analogieschlüssen.

Die in internationalen Empfehlungen gemachten Vorschläge beinhalten, dass Patienten mit aktiver axialer SpA kontinuierlich mit NSAR behandelt werden sollen. Die Datenlage bezüglich der optimalen Dauer einer solchen Medikation mit NSAR ist sehr begrenzt. Die Studien umfassen meist nur eine relativ kurze Studiendauer (zwischen 6 und 12 Wochen), nur eine Studie ist in den letzten Jahren über einen Zeitraum von einem Jahr durchgeführt worden [78]. Patienten mit axialer SpA, die durch eine konsequente medikamentöse Therapie mit NSAR oder TNF-α-Blockern in Remission gebracht wurden, profitieren aber rein klinisch nicht von einer kontinuierlichen Fortführung der NSAR-Therapie [73]. Die insgesamt gute Effektivität der NSAR unterstützt, dass die vollständige oder weitgehende Beschwerdefreiheit Ziel der Behandlung von Patienten mit axSpA sein sollte.

In einer gut durchgeführten prospektiven Studie zeigte sich sogar, dass eine kontinuierliche NSAR-Therapie nach zwei Jahren einen günstigeren Einfluss auf die Röntgenprogression an der Wirbelsäule hatte als eine Bedarfsmedikation [88]. In einer Post-hoc-Analyse dieser Daten zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit erhöhtem CRP von einer kontinuierlichen Behandlung mit NSAR profitierten, das heißt, dass sie weniger Röntgenprogression aufwiesen [51]. Diese Ergebnisse konnten in einer Analyse der deutschen Inzeptionskohorte GESPIC insofern bestätigt werden als hier die Patienten weniger Syndesmophyten entwickelten, welche mit höheren Dosen NSAR behandelt worden waren [63].

Die Studienlage hinsichtlich der Sicherheit von NSAR bei Patienten mit axSpA ist spärlich. Im Rahmen einer Studie bei Patienten mit AS wurde in drei Behandlungsgruppen (Diclofenac 75 mg 2-mal täglich, Celecoxib 200 mg 1-mal täglich, Celecoxib 200 mg 2-mal täglich) über eine Rate von unerwünschten Wirkungen im Bereich von etwas über 50% berichtet, die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen lag bei 10% [72]. Die Häufigkeit von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen lag bei den mit Diclofenac behandelten Patienten (28%) signifikant höher als in den Celecoxib-Gruppen (16%; p=0,006), die sich beide nicht wesentlich unterschieden.

Sehr viel umfangreichere Sicherheitsdaten zur NSAR-Langzeittherapie gibt es bei anderen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA) und Osteoarthrose [23, 39]. Diese Patientengruppen sind allerdings im Mittel durchweg deutlich älter als Patienten mit axialer SpA. Aufgrund der guten Effektivität der NSAR-Therapie bei axSpA wird das Nutzen/Risiko-Verhältnis der NSAR bei dieser Indikation für insgesamt günstig gehalten [77]. Aufgrund des Sicherheitsprofils der NSAR-Präparate sollte die Dosierung und Dauer der Therapie kritisch fortwährend überprüft werden. Hierzu liegen DGRh-Empfehlungen zur Verordnung von NSAR vor [16]. Bei Patienten über 60 Jahre und/oder weiteren gastrointestinalen Risiken sollte die Kombination mit einem Protonenpumpeninhibitor erwogen werden [5].

NSAR sind Mittel der ersten Wahl in der Therapie der axialen SpA. Die Empfehlungen zur NSAR-Therapie basieren hauptsächlich auf Studien bei Patienten mit ankykosierender Spondylitis. Die Anwendung bei Patienten mit nr-axSpA basiert in erster Linie auf Analogieschlüssen. Die Dauer der Behandlung ist unklar, obwohl es Hinweise für den Nutzen einer NSAR-Therapie über einen Zeitraum von zwei Jahren gibt. Eine Langzeitanwendung von NSAR muss immer wieder gegen mögliche Risiken abgewogen werden.

Für Patienten mit axialer SpA, die unter einer Standardtherapie mit NSAR keine ausreichende Reduktion der entzündlichen Aktivität erfahren, sind in den letzten Jahren neue Arzneimittel entwickelt worden, die verschiedene Schlüsselzytokine in der inflammatorischen Kaskade hemmen – die sogenannten Biologika. Als wichtigste Gruppe innerhalb dieser Zytokine gelten die Präparate, die den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) hemmen. TNF-α-Blocker sind bei Patienten mit axialer SpA klinisch effizient, sie werden vorwiegend bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität eingesetzt.

Für alle fünf derzeit verfügbaren TNF-α-Blocker (Tab. 1) ist eine gute Wirksamkeit bei Patienten mit axialer SpA und anderen SpA wie der Psoriasisarthritis in kontrollierten randomisierten Studien nachgewiesen. Adalimumab, Etanercept, Golimumab sowie Infliximab sind zur Behandlung von AS-Patienten zugelassen [29, 45, 80, 81]. Adalimumab und Etanercept sind in Europa zur Therapie der nr-axSpA bei objektivierbarem Entzündungsnachweis (erhöhtes CRP oder kernspintomografisch nachgewiesene Entzündung) zugelassen [36, 75]. Certolizumab hat für die Gesamtgruppe der axialen SpA (welche die beiden Gruppen AS und nr-axSpA umfasst) die Zulassung erhalten [52].

Die klinische Wirksamkeit von TNF-α-Blockern beginnt relativ schnell und hält bei einem größeren Teil der Patienten unter fortlaufender Therapie mehrere Jahre an – berichtet wurden Erfolge bis zu zehn Jahren [12]. Die klinische Wirksamkeit beruht vor allem auf einer Reduktion der Schmerzen, einer Verbesserung der Mobilität, sowie einer Verminderung von Funktionseinschränkung und Müdigkeit und auch auf der Beeinflussung weiterer Aspekte wie der Lebensqualität. In klinischen Studien werden zur Ermittlung der Ansprechrate die ASAS-Response-Kriterien verwendet, die eine Verbesserung der Aspekte Schmerz, Funktion, Entzündung und Patientenurteil in Prozent (meist 20 oder 40%) erfassen [2]. Etwa 50 bis 80% der Patienten mit axialer SpA erreichen eine ASAS-20-Antwort und 30 bis 60% eine ASAS-40-Antwort. Die Wirksamkeit einer TNF-α-Blocker-Therapie setzt bei den meisten Patienten bis Woche 12 ein. In mehreren Studien wurde festgestellt, dass es möglich ist, ein gutes Ansprechen auf eine Anti-TNF-α-Therapie vorherzusagen, hierbei spielt vor allem der „objektive“ Entzündungsnachweis durch CRP und/oder MRT-Veränderungen eine Rolle [52, 67, 75]. (Abb. 3)

Parallel zum Rückgang der klinisch gemessenen Krankheitsaktivität reduzieren bzw. normalisieren sich die CRP-Spiegel und das Ausmaß entzündlicher Veränderungen im MRT (SI-Gelenke [Abb. 4] und Wirbelsäule [Abb. 5]) unter Therapie [7, 13, 18, 20, 28, 57, 81].

Eine eindeutige Hemmung der Röntgenprogression durch TNF-α-Blocker konnte in den ersten Jahren bisher nicht nachgewiesen werden; zwei Studien ließen jedoch die Möglichkeit einer Verlangsamung der Knochenneubildung über mehrere Jahre offen [9, 82]. Die Interpretation der vorliegenden Studien ist allerdings durch das Fehlen von Kontrollgruppen erschwert. Dies liegt vor allem daran, dass es wegen der guten Wirksamkeit ethisch nicht möglich ist, zweijährige prospektive Placebo-kontrollierte Studien in dieser Indikation durchzuführen.

Die Wirkstärke (effect size) der verschiedenen TNF-α-Blocker ist mit hohen Werten zwischen 0,89 und 1,3 kalkuliert worden [90]. Die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um eine Verbesserung zu erzielen (NNT), ist klein und bewegt sich zwischen zwei und drei [90]. Es liegen keine Vergleichsstudien (Head-to-Head-Studie) von TNF-α-Blockern bei Patienten mit axialer SpA vor. Die 1-Jahres-Retentionsrate in einem norwegischen Register für TNF-α-Blocker lag bei Patienten mit AS bei 78%. Damit ist die Retentionsrate – d.h. Patienten erhielten die Medikation und mussten nicht auf eine andere Therapie umgestellt werden – höher als bei anderen rheumatischen Erkrankungen (RA 65%, Psoriasisarthritis 77%) [44]. Die 2-Jahres-Retentionsrate lag in einem schwedischen Register bei 74% [50].

Ein Absetzen der TNF-α-Blocker-Therapie führt bei fast allen Patienten innerhalb von Wochen bis Monaten zum Rezidiv [10]. Ein Wiederbeginn scheint aber ohne wesentliche Probleme mit recht gutem Effekt möglich zu sein. Dies ist möglicherweise von der vorherigen Therapiedauer abhängig.

Die Zulassungsstudien für TNF-α-Blocker sind in den Jahren 2003 bis 2014 publiziert worden. Die eingeschlossenen Patientengruppen unterscheiden sich hinsichtlich Diagnose, Alter, Erkrankungsdauer und Geschlechtsverhältnis. Die zuletzt publizierten Studien umfassten im Vergleich zu früheren vor allem jüngere Patienten, solche mit kürzerer Krankheitsdauer und zunehmend auch Frauen. AS-Patienten mit weit fortgeschrittenen Krankheitsbildern wie der sogenannten Bambusstabwirbelsäule waren in den Zulassungsstudien meist ausgeschlossen. Eine randomisierte Placebo-kontrollierte Studie mit Etanercept demonstrierte aber auch bei dieser Patientengruppe eine gute Wirksamkeit mit einer ASAS-20-Response von 67% in der 12. Woche [34].

Neben einer Zulassung für AS-Patienten besteht bei drei TNF-α-Blockern auch eine Zulassung für Patienten mit nr-axSpA im Bereich der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) – aber nur, wenn objektive Entzündungszeichen vorliegen (s. Abschnitt „Wirksamkeit“). Die Zulassung für Golimumab wird 2015 erwartet. Die Ansprechraten zwischen Patienten mit AS und nr-axSpA unterscheiden sich nicht.

Eine TNF-α-Blocker-Therapie kann bei Patienten mit axialer SpA gemäß den ASAS-Empfehlungen eingeleitet werden (Tab. 2) [83]. Die Indikation für die Gabe von TNF-α-Blockern besteht bei Patienten mit einer persistierend hohen Krankheitsaktivität und unzureichendem Ansprechen auf NSAR oder bei Patienten mit einer persistierend hohen Krankheitsaktivität und Kontraindikationen gegen NSAR. Ein „unzureichendes Ansprechen“ bezieht sich auf eine Behandlung mit mindestens zwei NSAR über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen in der maximal empfohlenen oder verträglichen Dosis. Die Krankheitsaktivität wird hierbei mit dem Patientenfragebogen BASDAI (Bath ankylosing spondylitis disease activity index) erhoben [41]. Der BASDAI erfasst die Krankheitsaktivität der Patienten, in dem diese sechs Fragen nach Müdigkeit, Rückenschmerzen, Schmerzen in peripheren Gelenken und nach Morgensteifigkeit auf einer numerischen Ratingskala zwischen 0 und 10 beantworten. Ein Wert ≥4 auf der Summenskala von 0 bis 10 wird als Schwellenwert für eine hohe Krankheitsaktivität festgelegt. Das andere Instrument zur Messung von Krankheitsaktivität ist der ASDAS (ASAS-endorsed disease activity score), ein weiteres krankheitsspezifisches Messinstrument zur Erfassung der Krankheitsaktivität, dem auch prognostische Bedeutung hinsichtlich der Knochenneubildung zukommt [55, 64].

Die Wirksamkeit einer TNF-α-Blocker-Therapie soll nach zwölf Wochen überprüft werden. Die Fortführung der Behandlung kann erfolgen, wenn eine relative, 50%ige Verbesserung des BASDAI oder eine absolute Verbesserung um 2 Punkte (auf einer Skala von 0–10) und eine positive Expertenmeinung für eine Fortführung vorliegen.

Prädiktoren für ein gutes Ansprechen auf eine TNF-α-Blocker-Therapie sind junges Alter bzw. kurze Krankheitsdauer, hohe Krankheitsaktivität (CRP, ASDAS, HLA-B27), eine gute körperliche Funktionsfähigkeit, das Vorhandensein einer peripheren Arthritis und männliches Geschlecht [4, 30, 42, 50, 54, 87]. Der stärkste Prädiktor für eine dauerhafte Remission im Jahr 1 und 5 nach Einleitung der TNF-α-Blocker-Therapie war das Erreichen einer Remission in Woche 12 nach Beginn einer TNF-α-Blocker-Therapie [74]. Die Jahrestherapiekosten liegen zwischen 20000 und 30000 Euro und schwanken je nach Indikation und Therapieintervall sowie Körpergewicht des Patienten.

Studienergebnisse und die klinische Erfahrung zeigen, dass nicht alle Patienten mit axialer Symptomatik von einer Therapie mit den TNF-α-Blockern so ausreichend profitieren, dass die Schmerzmedikation vollständig abgesetzt werden kann. Die Wertigkeit einer kombinierten Therapie mit NSAR und TNF-α-Blockern ist in Studien bisher nicht systematisch untersucht worden. Ob eine additive NSAR-Therapie hinsichtlich einer Verhinderung von Knochenneubildung noch über die Schmerzreduktion hinaus zusätzliche Vorteile bietet, erscheint möglich, ist aber nicht gesichert.

TNF-α-Blocker können neben einem primären Wirkverlust (eine Wirksamkeit kann von Anfang an nicht beobachtet werden) auch einen sekundären Wirkverlust zeigen, das heißt, nach einer Phase der Wirksamkeit tritt ein Wirkverlust ein. Antikörper gegen die Biologika spielen offenbar vor allem bei Infliximab und Adalimumab eine Rolle. Diese erklären aber nur einen kleinen Teil des Phänomens des sekundären Wirkungsverlusts.

Der Wechsel von einem TNF-α-Blocker zu einem anderen ist insgesamt möglich und partiell auch erfolgreich. Diese Aussage basiert auf skandinavischen Registerdaten; kontrollierte Studien fehlen [53]. In einer prospektiven longitudinalen Kohorte von 514 AS-Patienten wechselten 77 Patienten auf einen zweiten TNF-α-Blocker, entweder wegen Wirkverlust oder wegen Nebenwirkungen. Die Krankheitsaktivität konnte zwar für einige Patienten gesenkt werden, sie war aber höher als in der Patientengruppe, die keinen Wechsel der Medikation durchführen mussten. In einer großen offenen Studie mit Adalimumab wurde eine Subgruppenanalyse bei den AS-Patienten durchgeführt, die vor der Adalimumab-Gabe bereits einen TNF-α-Blocker erhalten hatten (n=326) [69]. 40% der Patienten wiesen in Woche 12 eine Reduktion der Krankheitsaktivität (sogenannte „BASDAI-50 response“) auf. Damit war die Ansprechrate etwas niedriger als bei Patienten, die erstmalig einen TNF-α-Blocker erhalten hatten.

Bei Patienten mit einer stabil niedrigen Krankheitsaktivität wird, nicht zuletzt auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten, eine Dosisreduktion diskutiert. Die wichtige Frage, ob die TNF-α-Blocker immer in der gleichen Dosis und immer als Dauertherapie verabreicht werden müssen, lässt sich noch nicht sicher beantworten. In der täglichen Praxis gibt es aber nicht wenige Patienten, die mit geringeren als den Standarddosen auskommen. Vor allem bei seit mehreren Monaten in Remission befindlichen Patienten erscheint ein Dosisreduktionsversuch, beispielsweise durch Intervallverlängerung, möglich.

Die möglichen unerwünschten Wirkungen einer TNF-α-Blocker-Therapie sind zahlreich und vielfältig, das Nutzen-Risiko-Profil wird jedoch allgemein als günstig bewertet. In der täglichen Praxis konzentriert sich die Aufmerksamkeit hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen vor allem auf die gesteigerte Rate an Infektionen inklusive der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose (TB) und einer infektiösen Hepatitis, insbesondere der Hepatitis B. Das effizienteste Vorgehen zur Minderung des Risikos für TB ist ein sorgfältiges Screening auf eine latente TB-Infektion und gegebenenfalls umgehender Einleitung einer TB-Prophylaxe [33]. In einer Metaanalyse [39a] zur Rate schwerwiegender Infektionen unter TNF-α-Blockern in kontrollierten Studien wurden bei AS-Patienten unter Placebo in 100 Patientenjahren nur 0,4 schwere Infektionen beschrieben, während dies in den Verum-Gruppen 1,9 waren; dieser Unterschied war nicht signifikant. Zu beachten ist hierbei allerdings die relative Kürze der jeweiligen Placebo-Phasen. Daten aus Registern, in denen vorwiegend Patienten mit RA geführt werden, sind wegen der unterschiedlichen Altersstruktur und der unterschiedlichen Komedikation (z.B. Glucocorticoide) nur bedingt verwertbar.

Werden Patienten mit einer durchgemachten Hepatitis-B-Infektion mit TNF-α-Blockern behandelt, besteht die Möglichkeit einer Reaktivierung der Hepatitis-B-Infektion. Die durch die Reaktivierung ausgelöste Hepatitis kann zu fulminanten Verläufen und einem letalen Ausgang führen [89]. Patienten mit einer chronischen Hepatitis B sollten einen TNF-α-Blocker nur nach sorgfältiger Risikoabwägung unter Schutz mit einem Virustatikum erhalten [38]. Nicht infizierte Patienten ohne Impfschutz sollten über die Möglichkeit einer Impfung gegen Hepatitis B informiert werden [25].

Eine Häufung von malignen Erkrankungen unter TNF-α-Blockern ist bislang kaum beobachtet worden. In einer Metaanalyse aller TNF-α-Blocker und Einbeziehung von Patienten mit diversen entzündlich rheumatischen Erkrankungen lag das zusammengefasste Risiko bei 0,95 (95%-KI 0,85–1,05) [58]. Das Risiko für die Entwicklung von Nicht-Melanom-Hautkrebs (1,45; 95%-KI 1,15–1,76) und von Melanomen (1,79; 95%-KI 0,92–2,67) ist erhöht. In einzelnen Fällen wurde über kardiale Dekompensationen (Herzinsuffizienz Grad III und IV sind Kontraindikationen) und entzündliche neuromuskuläre Erkrankungen berichtet. Eine Übersicht über die Sicherheit der TNF-α-Blocker wurde kürzlich publiziert [40].

Biosimilars sind Nachahmer-Präparate von komplexen biotechnogisch erzeugten, proteinbasierten Arzneimitteln, deren identisches Kopieren grundsätzlich nicht möglich ist. Der Patentschutz für die ersten TNF-α-Blocker wird in Europa in den nächsten Jahren auslaufen. Für Infliximab ist dies bereits im Februar 2015 erfolgt. In mehrjähriger Vorarbeit wurde in Südkorea ein Infliximab-Biosimilar entwickelt und bei Patienten mit RA und AS untersucht. In der PLANETAS-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von CT-P13 im Vergleich zu Infliximab bei 250 Patienten mit aktiver AS getestet [59]. Die ASAS-20-Response unterschied sich zwischen Originalpräparat und dem Biosimilar nicht.

Mittlerweile sind die beiden Infliximab-Biosimilars Remsima^® und Inflectra^® in Deutschland erhältlich.

TNF-α-Blocker sind bei Patienten mit erhöhter Krankheitsaktivität indiziert, die auf eine vorangegangene NSAR-Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.

Die Wirksamkeit der Therapie muss nach 12 Wochen überprüft werden. Bei einem Teil der Patienten wird ein sekundärer Wirkverlust beobachtet, der eventuell mit der Bildung von Antikörpern verknüpft ist.

Switching und Dosisreduktion der Präparate kann in Betracht gezogen werden.

TNF-α-Blocker zeigen ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil, Infektionen treten jedoch verstärkt auf. Eine latente Tuberkulose bzw. eine Hepatitis B können unter einer TNF-Blocker-Therapie reaktiviert werden und müssen daher überwacht werden.

Mit Einführung der ASAS-Klassifikationskriterien für die axiale SpA hat die Bedeutung entzündlicher Läsionen im Achsenskelett erheblich zugenommen. Mit den bislang genutzten modifizierten New-York-Kriterien und der Diagnose einer AS standen strukturelle Veränderungen am Achsenskelett im Fokus des Interesses und verhinderten somit eine frühe Diagnosestellung der Erkrankung. Die Therapie der axialen SpA zielt auf einen Rückgang der Entzündung, was durch den Einsatz von NSAR und bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zusätzlich mit TNF-α-Blockern erreicht werden soll. Beide Therapieprinzipien sind bei Patienten mit AS etabliert und führen bei einem beträchtlichen Teil der Patienten zu einem Rückgang der Schmerzen und der objektivierbaren Entzündung. Erste Studien mit TNF-α-Blockern bestätigen deren Wirksamkeit auch bei Patienten mit nr-axSpA. Die Ansprechrate bei Patienten mit nr-axSpA ist bei denjenigen Patienten am höchsten, bei denen ein objektivierbarer Entzündungsnachweis vorliegt. Bislang waren bei Patienten mit axialer SpA damit lediglich zwei Arzneimittelgruppen (NSAR und TNF-α-Blocker) als wirksam getestet worden. Als weitere Schlüsselzytokine stellen sich IL-17 und IL-23 dar. Entsprechende Interleukin-Blocker wurden in kleinen Proof-of-Concept-Studien bei Patienten mit aktiver AS getestet. Somit kann sich bei Patienten mit axialer SpA neben der Einführung von Biosimilars das Spektrum auch bei den monoklonalen Antikörpern erweitern.

UK hat von Abbvie, Pfizer, MSD, Roche und UCB Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten erhalten.

XB hat von AbbVie (Abbot), Amgen, Centocor, Chugai, MSD, Novartis, Pfizer, UCB und Wyeth Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten erhalten.

FH hat von UCB, Chugai, und Janssen-Cilag Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten erhalten.

JB hat von Abbvie, Amgen, BMS, Boehringer, Celgene, Celltrion, Centocor, Chugai, EBEWE Pharma, Medac, MSD (Schering-Plough), Mundipharma, Novartis, Pfizer (Wyeth), Roche, Sanofi-Aventis, UCB Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten erhalten.

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Dr. Uta Kiltz arbeitet als Rheumatologin im Rheumazentrum Ruhrgebiet und ist federführende Verfasserin der S3-Leitlinie „Axiale Spondyloarthritis inklusive Morbus Bechterew und Frühformen“

Dr. Uta Kiltz, Dr. Xenofon Baraliakos, Dr. Frank Heldmann, Prof. Dr. Jürgen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Claudiusstraße 45, 44649 Herne, E-Mail: uta.kiltz@elisabethgruppe.de