Neuer Phosphodiesterase-4-Inhibitor erhöht cAMP und senkt entzündliche Zytokine

Die Palette der Wirkstoffe zur Behandlung von Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis wurde Anfang 2015 um den Immunmodulator Apremilast (Otezla^®) erweitert. In der Indikation „Plaque-Psoriasis“ ist Apremilast das erste neu zugelassene orale Systemtherapeutikum seit etwa 20 Jahren, in der Indikation „Psoriasis-Arthritis“ seit 15 Jahren. Konkret zugelassen ist der selektive Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitor

• zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Intoleranz gegenüber anderen systemischen Therapien wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) vorliegt,
• und als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine frühere DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Die empfohlene Dosis beträgt für beide Indikationen 30 mg zweimal täglich im Abstand von etwa zwölf Stunden [3].

Apremilast ist ein oral appliziertes „small molecule“, das selektiv das Enzym Phosphodiesterase 4 (PDE4) hemmt. PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante Phosphodiesterase. Sie baut cAMP zu AMP ab, und ist auf diese Weise vor allem an der entzündlichen Aktivität von Immunzellen beteiligt. Bei PDE4-Hemmung durch den Immunmodulator Apremilast steigen die intrazellulären cAMP-Spiegel an. Die Expression entzündlicher Zytokine wie TNF-α, IL-23 oder auch IL-17 wird herunterreguliert.

Dass dieses Wirkprinzip funktioniert, zeigte Apremilast in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien ESTEEM-1 und -2 sowie PALACE-1, -2 und -3, die multizentrisch, randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert mit ähnlichem Design durchgeführt wurden. Sie dokumentieren eine gegenüber Placebo signifikant überlegene Wirksamkeit auf die Symptome von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.

Im ESTEEM-Studienprogramm [5, 6], an dem insgesamt 1250 Patienten mit Plaque-Psoriasis teilnahmen, kam es unter Apremilast zu einer signifikanten Verbesserung der entzündlichen Hauterscheinungen. Eine 75%-ige Besserung im Psoriasis Area and Severity Index (PASI-75), definiert als primärer Endpunkt, erreichte unter der empfohlenen Dosis etwa ein Drittel der Patienten innerhalb von 16 Wochen gegenüber knapp 6% unter Placebo (ESTEEM 1:33,1% vs. 5,3%; ESTEEM 2:28,8% vs. 5,8%; jeweils p<0,0001). Ein PASI-50-Ansprechen wurde bei nahezu doppelt so vielen Patienten beobachtet (ESTEEM 1:58,7% vs. 17%; ESTEEM 2:55,5% vs. 19,7%; jeweils p<0,0001).

Im PALACE-Studienprogramm mit etwa 1500 Patienten mit PsA, die zweimal täglich 20 mg, 30 mg oder Placebo erhielten, zeigte sich nach 16 Wochen eine konsistente Wirkung von Apremilast: Es kam zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome. Die Bewertung der Symptomatik erfolgte anhand des modifizierten ACR-20-Ansprechens, sprich einer 20%igen Verbesserung der Krankheitsaktivität im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen an den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR).

In der zulassungsrelevanten 30-mg-Kohorte erreichten knapp 40% der Patienten ein ACR-20-Ansprechen, unter Placebo waren es etwas weniger als 20% (PALACE 1:38,1% vs. 19% p ≤0,0001, PALACE 2:32,1% vs. 18,9%; p<0,05); PALACE 3:40,7% vs. 18,3%; p ≤0,0001). Die Ansprechrate blieb über 52 Wochen konstant bzw. stieg im Zeitverlauf.

Auch die Anzahl der geschwollenen Gelenke ging zurück, nach 16 Wochen um etwa 40%, nach 104 Wochen um 86,5%. Ähnlich waren die Daten für den Rückgang druckschmerzhafter Gelenke. Damit einhergehend verbesserte sich auch der Funktionszustand der Patienten [1, 2, 4]. Der gute Effekt von Apremilast bei PsA ist besonders relevant, da bei PsA Biologika von deutlich geringerer Bedeutung sind als bei der rheumatoiden Arthritis.

Das Sicherheitsprofil von Apremilast ist günstig. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Diarrhö und Kopfschmerzen. In den Zulassungsstudien traten sie im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen auf und bildeten sich innerhalb von vier Wochen wieder zurück. Die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose sowie eine Häufung schwerer Infektionen oder maligner Neuerkrankungen waren im Vergleich zu Placebo nicht erhöht. Auch die Laborparameter veränderten sich nicht relevant. Ein routinemäßiges Labor-Monitoring oder ein Tuberkulose-Screening unter Apremilast ist nicht erforderlich.

Die PDE4-Hemmung mit Apremilast ist ein neues, effektives und gut verträgliches Wirkprinzip für die Therapie der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis. Die Zulassungsstudien dokumentieren für beide Indikationen eine signifikante Überlegenheit des Immunmodulators gegenüber Placebo. Das Sicherheitsprofil gilt als günstig, regelmäßiges Labor-Monitoring und Tuberkulose-Screening sind nicht erforderlich.

Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen; Fachpressegespräch „Otezla® (Apremilast) bei Psoriasis-Arthritis: neu zugelassener oraler PDE4-Hemmer mit überzeugender Wirksamkeit und Sicherheit“, München, 16. März 2015, veranstaltet von Celgene GmbH.

1. Chimenti S, et al. Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2014, Amsterdam October 8–12 [Poster P1679].

2. Cutolo M, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, is associated with long-term (52-week) improvement in tender and swollen joint counts in patients with psoriatic arthritis: results from three phase 3, randomized, controlled trials. Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2013, San Diego, October 25–30 [Poster 317].

3. Fachinformation Otezla^®, online auf: www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_Summary_for_the_public/human/003746/WC500182630.pdf

4. Kavanaugh A, et al. Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol 2015; Epub ahead of print.

5. Papp, et al. , AAD 2014. [Poster 8359].

6. Paul, et al. AAD 2014. [Poster 8412].