Plötzlicher unerwarteter Tod bei Epilepsie (SUDEP)

In Deutschland sind etwa 650000 Menschen von einer Epilepsie betroffen [23]. Epilepsien zeichnen sich durch spontan wiederkehrende Anfälle mit kurz dauernden Sensationen (Auren), unwillkürlichen Verhaltensänderungen (einfachen oder komplexen Automatismen, tonischen oder klonischen Entäußerungen) und Bewusstseinsstörungen aus, die durch eine abnorme „hypersynchrone“ Hirnaktivität verursacht werden [16]. Die Ursachen der gesteigerten Bereitschaft des Gehirns zur Generierung epileptischer Anfälle sind vielfältig und umfassen verschiedene strukturelle (z.B. Hirnsubstanzveränderungen durch ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle, nach Schädel-Hirn-Traumata und Entzündungen, bei Hirntumoren), genetische (z.B. durch Mutationen in spannungs- oder ligandenabhängigen Ionenkanälen) oder metabolische Veränderungen. Nach korrekter Diagnosestellung wird bei etwa zwei Drittel der Patienten durch eine adäquate Gabe von Antikonvulsiva eine vollständige und dauerhafte Anfallskontrolle erreicht [11]. Bei den verbleibenden Patienten mit schwer behandelbarer Epilepsie können epilepsiechirurgische Eingriffe mit Resektion des Anfallsgenerators oder Neurostimulationsverfahren (Vagusnerv-Stimulation, tiefe Hirnstimulation im anterioren Thalamus) erwogen werden [9, 64]. Zusätzlich zu den die Erkrankung definierenden Anfällen gehen Epilepsien mit einer Reihe anderer Symptome und Krankheiten einher. So leiden Menschen mit Epilepsie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger an Depressionen, Gedächtnisstörungen sowie Kopfschmerzen und Migräne [35, 36, 101]. Darüber hinaus haben Epilepsiepatienten ein 2- bis 2,6-fach höheres Risiko, vorzeitig zu versterben [46, 53]. Ursachen hierfür sind vor allem Lungenentzündungen, Tumorerkrankungen sowie zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen mit Schlaganfällen und Herzinfarkten. Zudem kommen bei Epilepsiepatienten Selbstmorde und tödliche Unfälle (beispielsweise durch Ertrinken) häufiger vor [7, 46, 53]. Zu den wichtigsten unmittelbar mit der Epilepsie assoziierten Todesursachen zählen der Status epilepticus und der sogenannte SUDEP [46, 80].

SUDEP steht für „Sudden unexpected death in epilepsy“. In vereinfachter Form wird SUDEP definiert als der plötzliche und unerwartete Tod eines Menschen mit Epilepsie in An- oder Abwesenheit eines beobachteten epileptischen Anfalls, der nicht durch Unfälle, Verletzungen, Ertrinken, Vergiftung, Status epilepticus oder andere Ursachen (durch Autopsie ausgeschlossen) außer der Epilepsie bedingt ist [51]. Ein Expertengremium schlug kürzlich eine detailliertere Definition des SUDEP vor, die unter anderem den Grad der Sicherheit der korrekten Diagnose eines SUDEP in Kategorien einteilt (definitiver SUDEP, wahrscheinlicher SUDEP, möglicher SUDEP, Beinahe-SUDEP, kein SUDEP, nicht klassifizierbar) und Beispiele zu speziellen Konstellationen (beispielsweise der plötzliche Tod eines Epilepsiepatienten mit koronarer Herzerkrankung, aber ohne Nachweis eines stattgehabten Myokardinfarkts) gibt [52].

Etwa jeder fünfte vorzeitige Todesfall bei Erwachsenen mit Epilepsie wird durch SUDEP verursacht [46]. Die SUDEP-Inzidenz bei erwachsenen Patienten mit Epilepsien aller Schweregrade wird in den verschiedenen epidemiologischen Studien mit 0,1 bis 2 Fällen pro 1000 Personenjahre angegeben (Abb. 1a) [80, 93]. Im Gegensatz dazu steigt die Inzidenzrate beispielweise bei Patienten mit schwer behandelbarer Epilepsie, die potenzielle Kandidaten für eine epilepsiechirurgische Behandlung sind, auf sechs bis neun Fälle pro 1000 Personenjahre an [80, 93]. Kinder mit Epilepsie sind seltener von SUDEP betroffen als erwachsene Patienten, die Inzidenz über alle Schweregrade der Epilepsie wird mit 0,11 bis 0,43 Fällen pro 1000 Personenjahre beziffert [34, 93]. Das Lebenszeitrisiko für SUDEP beträgt bei Menschen, die seit der Kindheit oder Jugend an Epilepsie leiden, etwa 7 bis 8% (Abb. 1b) [91]. Epilepsiepatienten im mittleren Lebensalter (zwischen 20 und 40 Jahren) scheinen dabei das höchste SUDEP-Risiko zu haben. So ist ihr Risiko, plötzlich und unerwartet zu versterben, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 24-Fache erhöht [22]. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sich etwa 70% aller SUDEP-Fälle bis zum 40. Lebensjahr ereignen (Abb. 2a) [91]. Im Vergleich zu anderen neurologischen Erkrankungen ist der SUDEP als Todesursache aber insgesamt recht selten. So versterben in den USA pro Jahr zwischen 70000 und 80000 Patienten an Folgen der Alzheimer-Erkrankung oder Schlaganfällen und nur etwa 3000 Patienten an SUDEP [91]. Allerdings beläuft sich die Anzahl der verlorenen Lebensjahre durch einen vorzeitigen Tod durch SUDEP aufgrund des meist jungen Lebensalters der Betroffenen auf etwa 100000 Jahre pro Kalenderjahr, sodass der SUDEP an zweiter Stelle nach Schlaganfällen als neurologische Hauptursache für den Verlust an Lebensjahren in den USA steht (Abb. 2b) [91].

Die im vorangehenden Abschnitt aufgeführten Zahlen verdeutlichen, dass SUDEP zwar insgesamt selten ist, aber der vorzeitige Tod durch SUDEP bei frühem Beginn der Epilepsie ein relevantes Risiko mit hohem Verlust an potenziellen Lebensjahren darstellt. Aus epidemiologischen Studien weiß man, dass zwar prinzipiell alle Menschen mit Epilepsie an SUDEP sterben können, aber dass eine Reihe klinischer Charakteristika mit einem erhöhten SUDEP-Risiko einhergeht [80, 93]. In einer gepoolten Analyse von vier SUDEP-Fallkontrollstudien wurde unter anderem das Vorliegen einer „symptomatischen“ Ursache der Epilepsie (also beispielweise bei ursächlicher Hippokampussklerose) als Risikofaktor identifiziert, wohingegen das Bestehen einer idiopathischen oder kryptogenen Epilepsie (gemäß der Klassifikation der International League against Epilepsy von 1989) protektiv zu sein scheint [32]. Darüber hinaus sind ein früher Beginn der Epilepsie (vor dem 16. Lebensjahr) und eine Epilepsiedauer länger als 15 Jahre mit einem höheren SUDEP-Risiko assoziiert. Das männliche Geschlecht ist ebenfalls ein Risikofaktor für SUDEP [32]. Zudem erhöhen nächtliche bzw. aus dem Schlaf auftretende epileptische Anfälle signifikant das SUDEP-Risiko [39]. Auch die Körperposition scheint eine Rolle zu spielen, da fast 75% der an SUDEP Verstorbenen in Bauchlage vorgefunden werden [45]. Im Gegensatz dazu kann nächtliche Supervision von Epilepsiepatienten das SUDEP-Risiko vermindern [42]. Der stärkste Risikofaktor ist das Auftreten generalisierter tonisch-klonischer Anfälle. Treten beispielsweise drei oder mehr generalisierte tonisch-klonische Anfälle pro Jahr auf, ist das SUDEP-Risiko mit einem Odds-Ratio von etwa 15 deutlich erhöht [33] (Tab. 1). Die Polypharmakotherapie wurde für viele Jahre ebenfalls als Risikofaktor des SUDEP gehandelt, ist neuen Erkenntnissen zufolge wahrscheinlich jedoch kein unabhängiger Faktor, sondern lediglich ein Indikator für den Schweregrad einer Epilepsie mit häufigen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen [33]. Die Rolle genetischer Einflüsse wie Mutationen in Genen von Ionenkanälen, die Epilepsien und Herzrhythmusstörungen (z.B. Long- oder Short-QT-Syndrome) verursachen können, ist Gegenstand aktueller Forschung [27]. Zumindest scheinen etablierte EKG-Prädiktoren eines plötzlichen Herztods oder einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit schwer behandelbarer Epilepsie keine verlässlichen Indikatoren für ein erhöhtes SUDEP-Risiko zu sein [81].

Menschen mit Epilepsie haben ein etwa 2,5-fach erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben. Etwa jeder fünfte vorzeitige Todesfall wird durch SUDEP verursacht. Die SUDEP-Inzidenzrate bei erwachsenenen Epilepsiepatienten beträgt bis zu 9 Fälle pro 1000 Personenjahre, Kinder sind deutlich seltener betroffen. Das Vorliegen einer symptomatischen Ursache der Epilepsie, das männliche Geschlecht, ein junges Lebensalter bei Beginn der Epilepsie, eine längere Epilepsiedauer, nächtliche epileptische Anfälle und vor allem das Auftreten generalisierter tonisch-klonischer Anfälle erhöhen das SUDEP-Risiko.

Da sich die meisten SUDEP-Fälle nachts oder unbeobachtet ereignen, bleiben die exakten Todesumstände oft ungeklärt [39, 80]. Eine Reihe von Beobachtungen legt jedoch nahe, dass SUDEP eine schicksalshafte Komplikation epileptischer Anfälle ist. Dafür sprechen unter anderem die Befunde, dass generalisierte tonisch-klonische Anfälle der stärkste Risikofaktor sind und sich bei beobachteten SUDEP-Fällen in 12 von 15 bzw. elf von elf Patienten kurz vor dem Tod ein generalisierter tonisch-klonischer Anfall ereignet hatte [41, 63]. Epileptische Anfälle können nicht nur zu typischen Auren und unwillkürlichen Verhaltensänderungen oder motorischen Symptomen führen, sondern gehen häufig auch mit Veränderungen vegetativer Körperfunktionen wie Atmung und Herzkreislauftätigkeit einher [6]. Diese werden durch eine anfallsbedingte Hemmung oder Aktivierung von Hirnregionen verursacht, die an Funktionen des autonomen Nervensystems beteiligt sind. Dazu zählen beispielweise die Inselrinde, temporo-mesiale Strukturen wie Amygdala und Hippokampus, der Gyrus cinguli sowie der Hypothalamus [80].

Eine Vielzahl verschiedener Herzfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrads wurde im Zusammenhang mit epileptischen Anfällen beschrieben [85].

In der Mehrzahl der Fälle (etwa 80–90% aller Anfälle) kommt es zu einem oft früh im Anfall einsetzenden Anstieg der Herzfrequenz [80]. Dabei hängen die Dauer und das Ausmaß der Herzfrequenzänderungen von der Ausbreitung der Anfallsaktivität im Gehirn bzw. vom Anfallstyp ab [82, 86]: So steigt die Herzfrequenz bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen auf durchschnittlich 150 Schläge pro Minute, nach Anfallsende lässt sich zudem eine anhaltende Sinustachykardie mit über 100 Schlägen pro Minute für mehr als 30 Minuten beobachten. Im Gegensatz dazu steigt die Herzfrequenz bei komplex-partiellen Anfällen durchschnittlich auf lediglich 120 Schläge pro Minute und normalisiert sich meist innerhalb von drei Minuten nach Anfallsende wieder [82].

Sehr viel seltener, nämlich bei bis zu 6,4% aller fokalen Anfälle, können epileptische Anfälle mit einer relevanten Abnahme der Herzfrequenz (weniger als 60 Schläge pro Minute) einhergehen [17]. Anfalls-assoziierte Asystolien (Herzpause länger als 3 Sekunden) mit einer Dauer von bis zu 60 Sekunden wurden bei bis zu 1% aller Patienten beobachtet [17, 80]. Die pathophysiologische Rolle der Anfalls-assoziierten Bradyarrhythmien beim SUDEP wird diskutiert. So vermuten einige Autoren, dass iktale Asystolien bei nicht-generalisierten epileptischen Anfällen benigner Natur sind und sogar durch die Asystolie-bedingte zerebrale Minderperfusion zur Beendigung des epileptischen Anfalls beitragen [68, 69]. Diese Sichtweise wird unterstützt durch Befunde einer aktuellen systematischen Analyse berichteter Herzrhythmusstörungen bei epileptischen Anfällen [96]. Es zeigte sich, dass bei Asystolien, die während epileptischer Anfälle beobachtet wurden, kein SUDEP auftrat, wohingegen mit oder kurz nach Anfallsende einsetzende Asystolien mit SUDEP- bzw. Beinahe-SUDEP-Fällen assoziiert waren. Risikofaktoren, die das Auftreten Anfalls-assoziierter Bradyarrhythmien vorhersagen, wurden übrigens nicht gefunden.

Im Gegensatz zu Sinustachykardien oder Bradyarrhythmien scheinen periiktale ventrikuläre Tachyarrhythmien sehr selten zu sein. Bisher wurden lediglich zwei Fälle in der Literatur berichtet [19, 21]. Beide Patienten erlitten kurz vor Auftreten der ventrikulären Tachyarrhythmie einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall und weiterführende kardiologische Untersuchungen hatten jeweils keine Hinweise auf funktionelle oder strukturelle Ursachen der Herzrhythmusstörung erbracht. Daher kann vermutet werden, dass periiktale Veränderungen elektrischer Herzeigenschaften das Auftreten der beinahe letal verlaufenden ventrikulären Tachyarrhythmie gefördert haben. Seit vielen Jahren sind genetische oder erworbene abnorme Verlängerungen oder Verkürzungen frequenzkorrigierter QT-Intervalle als Risikofaktoren für das Auftreten ventrikulärer Tachyarrhythmien bekannt [47]. Bei Menschen mit Epilepsie werden relativ häufig passagere pathologische Verkürzungen sowie Verlängerungen der frequenzkorrigierten QT-Intervalle im epileptischen Anfall beobachtet [83], die das Auftreten potenziell letaler ventrikulärer Tachyarrhythmien begünstigen und verursachen könnten.

Neben Herzrhythmusstörungen sind auch Anfalls-assoziierte Störungen der mechanischen Herzfunktion infolge einer sogenannten Tako-Tsubo-Kardiomyopathie beschrieben worden, vor allem im Zusammenhang mit Status epileptici sowie generalisierten tonisch-klonischen Anfällen [18, 79]. Die Symptome einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie (wird auch als Stress-Kardiomyopathie bezeichnet) sind denen eines akuten Koronarsyndroms sehr ähnlich. Es kommt zu plötzlichen Brustschmerzen, Atemnot und Herzinfarkt-ähnlichen EKG-Auffälligkeiten. Im Herz-Ultraschall zeigen sich typische Wandbewegungsstörungen des linken Ventrikels. Ursache der Tako-Tsubo-Kardiomyopathie ist eine massive Freisetzung von Catecholaminen und nachfolgend eine übermäßige Catecholamin-Wirkung auf Herzmuskelzellen, was durch Störungen der Herzmuskeleigenschaften schließlich unter anderem zu einem Lungenödem, Herzrhythmusstörungen, einer Herzwandruptur und einem kardiogenen Schock mit letalem Ausgang führen kann. Unter einer supportiven Therapie ist der Verlauf meist gutartig und es kommt zu einer vollständigen Erholung der Herzfunktion innerhalb weniger Wochen [76]. Bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen kommt es zu einer exzessiven Catecholamin-Freisetzung, was die oben erwähnte pathopyhsiologische Kaskade der Tako-Tsubo-Kardiomyopathie anstoßen kann [75]. In der Literatur sind mittlerweile knapp 70 Fälle einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie im Zusammenhang mit epileptischen Anfällen sowie ein SUDEP-Fall berichtet worden [18, 29, 79].

Über das Verhalten des Blutdrucks während epileptischer Anfälle liegen nahezu keine Daten vor, da kontinuierliche Blutdruck-Messungen während der EEG-Langzeitableitungen methodisch schwierig sind. Zumindest gibt es in einem Fallbericht Hinweise darauf, dass der arterielle Blutdruck im epileptischen Anfall steigt und, im Gegensatz zur Herzfrequenz, nach generalisierten tonisch-klonischen Anfällen unterhalb des präiktalen Niveaus sinken kann [10]. Systematische Analysen zur Modulation des periiktalen Blutdrucks stehen jedoch aus.

Aufgrund der aufwendigen Messungen zur Erfassung der Atmungsfunktion wird diese nur in sehr wenigen Epilepsie-Zentren routinemäßig durchgeführt. Daher liegen nur relativ wenige Daten zur periiktalen Regulation der Atmung vor.

Bei epileptischen Anfällen kommt es zu meist zentralen Hypo- und Apnoen, die zu einer konsekutiven Abnahme der Sauerstoffsättigung im Blut (Hypoxämie) führen. Das Ausmaß und die Dauer der Hypoxämien hängen wiederum vom Anfallstyp und von der Anfallsdauer ab [4, 50]. Hypoxämien kommen vor allem bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen vor und das Ausmaß sowie die Dauer der Hypoxämie korreliert positiv mit der Anfallsdauer. Aber auch bei etwa 20 bis 30% der komplex-partiellen Anfälle werden Hypoxämien mit Sauerstoffsättigungen unter 90% für eine mittlere Dauer von 70 Sekunden gemessen, es treten jedoch auch schwere Hypoxämien mit Sauerstoffsättigungen unter 70% in bis zu 4% der komplex-partiellen Anfälle auf [4, 50]. Etwa bei einem Drittel fokal beginnender Anfälle kommt es ferner zu einer passageren Hyperkapnie (CO₂-Partialdruck über 45 mmHg), teilweise sogar bis über 70 mmHg [71], die gemeinsam mit einer Hypoxämie Störungen der kardialen Repolarisation verursachen und so das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien erhöhen kann [83].

Neben diesen zentral bedingten Störungen der Ventilation kann es vor allem mit generalisierten epileptischen Anfällen oder Status epileptici zu neurogenen Lungenödemen kommen [12]. Das neurogene Lungenödem wird in Autopsien von SUDEP-Patienten quasi regelhaft in unterschiedlichen Ausprägungen vorgefunden [90]. Es wird, ebenso wie die oben bereits beschriebene Tako-Tsubo-Kardiomyopathie, durch eine massive Catecholamin-Freisetzung verursacht. Einer kürzlich veröffentlichten Fallserie zufolge ist das Auftreten eines klinisch symptomarmen neurogenen Lungenödems häufiger als vermutet. So wurden bei 7 von 24 Patienten radiographische Zeichen eines neurogenen Lungenödems nach einem generalisierten tonisch-klonischen Anfall gefunden, klinische Beschwerden wurden jedoch nicht berichtet [37]. Das Auftreten der radiographischen Auffälligkeiten war positiv mit der Dauer des vorausgehenden Anfalls korreliert. Insgesamt scheint ein klinisch relevantes neurogenes Lungenödem nach epileptischen Anfällen jedoch selten zu sein. Bisher wurden zwei Fälle publiziert, bei denen ein neurogenes Lungenödem gemeinsam mit einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie zu einem SUDEP bzw. Beinahe-SUDEP geführt hatte [29, 57].

Bei etwa 50 bis 90% aller generalisierten tonisch-klonischen Anfälle zeigt sich meist unmittelbar oder wenige Sekunden nach Anfallsende im Oberflächen-EEG eine postiktale generalisierte EEG-Suppression, die zwischen 15 und 90 Sekunden andauern kann [24, 44, 84]. Die Dauer der vorangehenden tonischen Phase und die Schwere der Anfalls-assoziierten Hypoxämie beeinflussen das Auftreten und gegebenenfalls die Dauer einer solchen EEG-Suppression [72, 88]. Die klinische Bedeutung der postiktalen generalisierten EEG-Suppression für den SUDEP ist nicht abschließend geklärt. Da bisher alle unter EEG-Ableitung stattgehabten SUDEP-Fälle (s. unten, [63]) eine solche EEG-Suppression aufwiesen, haben einige Autoren gefolgert, dass generalisierte tonisch-klonische Anfälle eine vollständige Hemmung der Hirnaktivität (in der englischsprachigen Fachliteratur auch „electrocerebral shutdown“ genannt, also elektrozerebraler Stillstand oder Zusammenbruch) fördern, die wiederum eine letale kardiorespiratorische Funktionsstörung zur Folge hat [44, 93]. Gegen diese Annahme spricht jedoch die Tatsache, dass die Mehrzahl aller generalisierter tonisch-klonischer Anfälle mit einer zumindest passageren postiktalen generalisierten EEG-Suppression einhergehen und sich in nichtletalen Anfällen kein Zusammenhang zwischen Auftreten bzw. Dauer der EEG-Suppression und kardiorespiratorischen Funktionen zeigte [40, 72, 84]. Vielleicht von größerer klinischer Bedeutung scheint der Koma-ähnliche Zustand der Patienten während einer generalisierten EEG-Suppression zu sein. So waren Patienten mit einer EEG-Suppression häufiger bewegungslos und nicht responsiv, sodass einige Autoren auch eine verminderte Wachheit, eine reduzierte Arousal-Reaktion sowie verminderte Schutzreflexe vermuten, was einen plötzlichen Tod beispielweise durch Ersticken fördern könnte [70, 73]. Zudem scheinen früh im Anfall einsetzende einfache pflegerische Maßnahmen wie Umlagern oder Absaugen die Dauer der postiktalen EEG-Suppression zu vermindern [73]. Die zugrunde liegenden neuronalen und zellulären Mechanismen der postiktalen generalisierten EEG-Suppression sind nicht abschließend geklärt, doch es wird unter anderem ein aktiver inhibitorischer Prozess der Hirnrindenaktivität durch Kerngebiete im Hirnstamm oder Thalamus vermutet [84]. Neuen experimentellen Ergebnissen in einem transgenen Mausmodell zufolge könnte auch eine sich nach generalisierten tonisch-klonischen Anfällen im Hirnstamm ausbreitende Depolarisation Ursache sowohl der generalisierten EEG-Suppression als auch einer Depression kardiorespiratorischer Funktionen sein [1].

Die Vielzahl der Anfalls-assoziierten und potenziell tödlichen kardiorespiratorischen Funktionsstörungen lässt vermuten, dass die Ursachen des SUDEP heterogen und von Fall zu Fall individuell verschieden sind. Dennoch scheint es zumindest in den bisher beobachteten SUDEP-Fällen ein dominierendes pathophysiologisches Muster zu geben. Die MORTEMUS-Studie (Mortality in epilepsy monitoring unit study) ist eine retrospektive multizentrische Untersuchung, in der weltweit insgesamt 25 SUDEP- und Beinahe-SUDEP-Fälle (das sind Patienten, die kardiorespiratorische Funktionsstörungen hatten, aber nicht verstorben sind) eingeschlossen wurden, die sich während eines stationären Aufenthalts in einem Epilepsie-Zentrum ereignet haben [63]. Von den 16 SUDEP-Fällen ereigneten sich elf während einer Video-EEG-Langzeitableitung mit simultanem EKG. In allen elf beobachteten SUDEP-Fällen trat der Tod innerhalb von etwa 15 Minuten nach einem vorangegangenen generalisierten tonisch-klonischen Anfall auf. In diesen elf Patienten zeigte sich in der postiktalen Phase bereits innerhalb der ersten drei Minuten eine passagere oder terminale Depression kardiorespiratorischer Aktivität mit Apnoen sowie Bradykardien oder Asystolien (Abb. 3b). Im Gegensatz dazu gehen die meisten nichtletal verlaufenden generalisierten tonisch-klonischen Anfälle in der postiktalen Phase mit einer anhaltenden Sinustachykardie sowie einer verstärkten Atmung einher (Abb. 3a) [72, 82]. Zwischen 22 und 6 Uhr traten 14 von 16 SUDEP-Fällen auf, wohingegen nur drei von neun Beinahe-SUDEP-Fällen nachts auftraten. Kardiopulmonale Reanimationsmaßnahmen wurden bei 8 von 16 SUDEP-Fällen mit einem Beginn zwischen 13 und 180 Minuten nach Anfallsende durchgeführt, wohingegen in sieben von neun Beinahe-SUDEP-Fällen die kardiopulmonale Reanimation innerhalb von einer bis drei Minuten nach Anfallsende begonnen wurde. Die Ergebnisse der MORTEMUS-Studie weisen darauf hin, dass die meisten SUDEP-Fälle durch eine Depression kardiorespiratorischer Funktionen in der frühen postiktalen Phase nach generalisierten tonisch-klonischen Anfällen verursacht werden. Eine früh einsetzende kardiopulmonale Reanimation scheint dabei einen SUDEP verhindern zu können. Auffallend ist die tageszeitliche Bindung mit überwiegend nachts auftretenden SUDEP-Ereignissen. Dies könnte auf eine fehlende oder eingeschränkte Überwachung zu diesen Zeiten zurückzuführen sein, was wiederum eine nur spät einsetzende kardiopulmonale Reanimation oder eine verspätete Durchführung sonstiger Maßnahmen (Seitenlagerung, Absaugen, körperliche Stimuli) zur Folge hat.

Epileptische Anfälle gehen häufig mit Veränderungen vegetativer Körperfunktionen wie Atmung und Herzkreislauftätigkeit einher. Diese werden durch eine anfallsbedingte Hemmung oder Aktivierung von Hirnregionen verursacht, die an Funktionen des autonomen Nervensystems beteiligt sind. In den meisten Fällen wird der SUDEP wahrscheinlich durch eine mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen assoziierte Suppression kardiorespiratorischer Funktionen in der frühen postiktualen Phase verursacht.

Basierend auf den Berichten über beobachtete SUDEP-Fälle wird angenommen, dass sich die Mehrzahl der SUDEP-Fälle wahrscheinlich in unmittelbarem zeitlichem Zusammenhang mit epileptischen Anfällen ereignet und lediglich bis zu 20% der SUDEP-Fälle ohne Assoziation mit epileptischen Anfällen ist [41, 63, 92]. Daher scheint eine vollständige Anfallskontrolle der erfolgreichste Ansatz in der SUDEP-Prävention zu sein. Mit dieser Hypothese hat sich eine Metaanalyse beschäftigt, in der die SUDEP-Fälle während doppeltverblindeter Placebo-kontrollierter randomisierter Add-on-Therapiestudien bei schwer behandelbaren Epilepsien erwachsener Patienten untersucht wurden [62]. Insgesamt wurden 112 Studien mit 21224 Patienten und 5589 Patientenjahren in die Auswertung einbezogen. Die SUDEP-Inzidenz betrug in den Placebo-Armen 6,9 Fälle pro 1000 Personenjahre, wohingegen es in den Verum-Armen mit wirksamen Antikonvulsiva-Dosen nur zu 0,9 SUDEP-Fällen pro 1000 Personenjahre kam.

Angesichts der Erkenntnisse aus der MORTEMUS-Studie ist wahrscheinlich eine vollständige Kontrolle von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen oder zumindest eine signifikante Reduktion der Häufigkeit generalisierter tonisch-klonischer Anfälle besonders wichtig für die SUDEP-Prävention. In diesem Zusammenhang wäre es von herausragendem klinischem Interesse zu wissen, welche Antikonvulsiva die Entstehung von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen besonders wirksam kontrollieren. Überraschenderweise wird die Wirkung der Antikonvulsiva auf einzelne Anfallstypen in doppeltverblindeten Placebo-kontrollierten randomisierten Add-on-Therapiestudien selten detailliert erfasst beziehungsweise berichtet. So zeigte eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse, dass lediglich in 13 von 72 Studien die Responder-Rate (Responder sind die Patienten, bei denen die zu prüfende Substanz eine Reduktion der Anfallsfrequenz von mindestens 50% bewirkt) für alle Anfallstypen und gesondert für sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle angegeben wird [30]. In diesen 13 Studien wurde die Wirksamkeit von sieben Antikonvulsiva untersucht. Nur drei dieser sieben Antikonvulsiva (Lacosamid, Perampanel, Pregabalin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid) zeigten eine signifikant höhere Wirksamkeit auf generalisierte tonisch-klonische Anfälle als Placebo, nämlich Lacosamid, Perampanel und Topiramat. Im Vergleich dazu wies Pregabalin die geringste Wirksamkeit in der Kontrolle generalisierter tonisch-klonischer Anfälle auf. Aus diesen Ergebnissen kann natürlich nicht mit abschließender Sicherheit geschlossen werden, dass der Einsatz von Präparaten mit nachgewiesenermaßen höherer Wirksamkeit in der Kontrolle generalisierter tonisch-klonischer Anfälle als Placebo auch tatsächlich das SUDEP-Risiko senkt.

Zusammengefasst scheint die Gabe von Antikonvulsiva in wirksamen Dosen signifikant die SUDEP-Rate zu senken. Eine erfolgreiche Anfallskontrolle ist somit die bisher einzige evidenzbasierte Maßnahme zur Prävention des SUDEP und sollte daher möglichst bei jedem Patienten angestrebt werden. Wird Anfallsfreiheit durch medikamentöse Therapie nicht erreicht, kann auch ein epilepsiechirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen werden. Ob epilepsiechirurgische Eingriffe zu einer Reduktion der Mortalität beziehungsweise des SUDEP-Risikos führen, ist aufgrund methodischer Schwächen der zu diesem Thema vorliegenden Arbeiten allerdings nicht abschließend geklärt [61]. Zumindest fand sich in retrospektiven Studien eine geringere Mortalitäts- bzw. SUDEP-Rate bei den epilepsiechirurgisch behandelten Patienten beziehungsweise bei den Patienten, welche nach epilepsiechirurgischen Eingriffen anfallsfrei waren [8, 31, 56, 65, 74, 77, 99]. Bei Patienten mit schwer behandelbarer Epilepsie, die für einen epilepsiechirurgischen Eingriff nicht infrage kommen oder einen solchen Eingriff nicht wünschen, stehen auch Neurostimulationsverfahren zur Verfügung [9, 64]. Bei der invasiven Vagusnerv-Stimulation wird durch die zyklische elektrische Reizung (beispielsweise alle 5 Minuten für 30 Sekunden) des linken Vagusnervs bei etwa 40 bis 50% der Patienten eine mehr als 50%ige Reduktion der Anfallsfrequenz erreicht [48]. Durch eine verbesserte Anfallskontrolle kann gegebenenfalls eine Reduktion des SUDEP-Risikos erreicht werden. Bisherige Studien ergaben eine SUDEP-Inzidenzrate zwischen 3,7 bis 5,5 Fälle pro 1000 Personenjahre unter aktiver Vagusnerv-Stimulation, also vergleichbar mit der SUDEP-Inzidenzrate in Menschen mit schwer behandelbarer Epilepsie, signifikante Effekte auf das SUDEP-Risiko ließen sich jedoch nicht konsistent nachweisen [3, 28, 48, 66]. Zumindest in einer Patientenkohorte war zwei Jahre nach Implantation eines aktiven Vagusnerv-Stimulators die SUDEP-Inzidenzrate von 5,5 auf 1,7 Fälle pro 1000 Personenjahre gesenkt [48]. In diesem Zusammenhang sind auch mögliche Effekte der Vagusnerv-Stimulation auf das autonome Nervensystem erwähnenswert. So wurde in einer kürzlich veröffentlichten Studie gezeigt, dass die aktive Vagusnerv-Stimulation zu einer Reduktion der T-Wellen-Alternanz (ein etablierter Prädiktor für den plötzlichen Herztod) führen kann und dadurch möglicherweise das Risiko für potenziell letale ventrikuläre Tachyarrhythmien vermindert [67].

In Expertenkreisen werden weitere Maßnahmen diskutiert, die prinzipiell einen SUDEP verhindern beziehungsweise das SUDEP-Risiko reduzieren könnten. Die hier beschriebenen potenziellen Präventivmaßnahmen sind vorwiegend von pathophysiologischen Vorstellungen abgeleitet und haben lediglich einen geringen Evidenzgrad. Kontrollierte klinische Studien gibt es bisher zu keiner der in diesem Abschnitt aufgeführten möglichen Präventivmaßnahmen. Es sei auch darauf hingewiesen, dass für keine in diesem Abschnitt diskutierten medikamentösen Interventionen eine offizielle Zulassung für diesen Indikationsbereich besteht.

Passend zu den Erkenntnissen aus der MORTEMUS-Studie erhöht das Auftreten nächtlicher Anfälle das SUDEP-Risiko, wohingegen eine nächtliche Supervision das Risiko für SUDEP zu reduzieren scheint [39, 42, 63]. Ein plausibler ursächlicher Zusammenhang könnte sein, dass aufgrund der oft fehlenden oder zumindest eingeschränkten Überwachung potenziell lebensrettende Maßnahmen zur Nachtzeit nicht oder nur verspätet begonnen werden. Eine Verbesserung der nächtlichen Supervision könnte gegebenenfalls mittels eines automatischen Alarmsystems erreicht werden. Derzeit sind bereits verschiedene Nicht-EEG-basierte Anfallsdetektions-Systeme auf dem Markt erhältlich oder befinden sich in Entwicklung. Dabei werden jeweils unterschiedliche Körpersignale aufgezeichnet (u.a. Geräusche, Bewegung, Atmung und Herzfrequenz) und in Abhängigkeit von definierten Grenzwerten meist akustische Warnsignale abgeben [97]. Die Alltagstauglichkeit und Güte (u.a. Sensitivität und Spezifität) der einzelnen Geräte sind oft unzureichend untersucht oder berichtet, sodass derzeit keine Empfehlung zum Einsatz spezieller Geräte gegeben werden kann. Werden Anfälle früh bemerkt, können interessanterweise bereits einfache pflegerische Maßnahmen im oder kurz nach einem generalisierten tonisch-klonischen Anfall (wie beispielweise das Ansprechen der Patienten oder Körperkontakt) eine Reduktion der EEG-Suppression und der Anfalls-assoziierten Hypoxämie bewirken [73]. Das Überprüfen von Atmung und Puls, Seiten- oder Rückenlagerung der Patienten bei einer die Atmung kompromittierenden Bauchlage sowie gegebenenfalls die Gabe von Sauerstoff (im stationären Bereich) tragen wahrscheinlich zu einer schnelleren Erholung und einer Reduktion des SUDEP-Risikos bei. Gemäß der MORTEMUS-Studie könnte bei festgestelltem Herz-und Atemstillstand eine früh einsetzende kardiopulmonale Reanimation das Eintreten eines SUDEP möglicherweise in vielen Fällen verhindern [63]. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass es in einigen Fällen zu schwerwiegenden bzw. irreversiblen periiktalen Komplikationen kommt, sodass selbst eine früh beginnende professionelle kardiopulmonale Reanimation nicht mehr wirksam ist [87].

Neben den physischen bzw. „mechanischen“ Maßnahmen werden auch verschiedene medikamentöse Interventionen zur Reduktion des SUDEP-Risikos diskutiert. Diese zielen zum einen auf zentralnervöse Mechanismen (wie die Suppression von Hirnstammfunktionen durch Anfalls-induzierten relativen Serotoninmangel) und zum anderen auf die periphere Wirkung der Anfalls-induzierten Catecholamin-Freisetzung. Beispielweise ergaben sich tierexperimentell Hinweise darauf, dass ein relativer Serotoninmangel auf Hirnstammebene an der Entstehung periiktaler Apnoen und der eingeschränkten Arousal-Reaktion nach generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ursächlich beteiligt ist [60, 95]. Zudem wurde die SUDEP-Rate durch eine „chronische“ Gabe von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern im Tiermodell signifikant vermindert [20]. In diesem Zusammenhang wurde in einer retrospektiven klinischen Studie beobachtet, dass die mit komplex-partiellen Anfällen assoziierten Hypoxämien bei Epilepsiepatienten, die zusätzlich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zur Behandlung einer Depression einnahmen, kürzer oder weniger stark ausgeprägt waren [5]. Allerdings scheint die Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern mit einer längeren Dauer sowohl von komplex-partiellen als auch generalisierten tonisch-klonischen Anfällen einherzugehen [15]. Eine abschließende Beurteilung von Risiken und Nutzen einer regelmäßigen Einnahme selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zur Verminderung des SUDEP-Risikos ist derzeit nicht möglich. Die potenziell schädigende periphere Wirkung einer exzessiven Anfalls-induzierten Catecholamin-Freisetzung (im Sinne eines neurogenes Lungenödem, einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie oder kardialer Repolarisationsstörungen mit konsekutiven ventrikulären Tachyarrhythmien) könnte möglicherweise durch die zusätzliche Gabe von Betablockern abgeschwächt werden [80]. Schließlich erscheint es plausibel, dass ein umsichtiger Einsatz von Präparaten mit bekannten kardialen Nebenwirkungen das SUDEP-Risiko ebenfalls verringern könnte. Bekannterweise leiden Epilepsiepatienten häufig an Depressionen oder anderen psychiatrischen Störungen [35]. Die dabei zur Behandlung eingesetzten Psychopharmaka können zu einer signifikanten Verlängerung der QT-Intervalle führen und so gegebenenfalls Anfalls-assoziierte kardiale Repolarisationsstörungen verstärken und das Auftreten einer lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung begünstigen [2]. Dies sollte bei der Auswahl der Arzneimittel und den klinischen Verlaufskontrollen (ggf. EKG-Kontrollen) berücksichtigt werden. Übrigens wurde bei den meisten Antikonvulsiva zumindest in Monotherapie keine relevanten QT-Intervall-Veränderungen beobachtet (nur Primidon und Rufinamid führen zu signifikanten Verkürzungen frequenzkorrigierter QT-Intervalle [83]).

Die wirksame medikamentöse Anfallskontrolle ist die derzeit einzige evidenzbasierte Maßnahme zur Prävention des SUDEP. Wird keine Anfallsfreiheit durch medikamentöse Therapie erreicht, kann ein erfolgreicher epilepsiechirurgischer Eingriff oder der Einsatz der Vagusnerv-Stimulation wahrscheinlich das SUDEP-Risiko reduzieren. Nächtliche Supervision und eine früh einsetzende kardiopulmonale Reanimation nach stattgehabtem Anfall mit Herz-und Atemstillstand scheinen den SUDEP in vielen Fällen verhindern zu können.

Um eine erfolgreiche Umsetzung von Präventivmaßnahmen zu fördern, ist ein Wissen über das SUDEP-Risiko erforderlich. Zwei kürzlich veröffentlichte Umfragen in Australien und den USA haben sich mit dem Kenntnisstand von Epilepsiepatienten über SUDEP beschäftigt. Dabei zeigte sich, dass nur 14 bis 29% der Patienten, die in Epilepsiezentren befragt wurden, zuvor jemals von SUDEP gehört hatten [38, 102]. Überraschenderweise wurden keine signifikanten Einflussfaktoren (beispielweise Bildungsstand, Geschlecht, Alter oder Schwere der Epilepsie) auf den Informationsstand gefunden. Allerdings zeigte sich im Vergleich zu den vor Ort befragten Patienten ein deutlich höherer Wissensstand bei Epilepsiepatienten, die an einer Internet-Umfrage mit den gleichen Fragen teilgenommen hatten: In dieser Gruppe waren mehr als zwei Drittel der teilnehmenden Patienten über das SUDEP-Risiko informiert [38]. Generell wünschte die Mehrzahl (62–90%) der Patienten über SUDEP informiert zu werden oder detailliertere Informationen (rund 60% der Patienten) zu erhalten [38, 102]. Wichtig ist, dass die überwiegende Mehrheit der befragten Patienten beziehungsweise Eltern angaben, dass die SUDEP-Aufklärung durch die behandelnden Ärzte möglichst in einem persönlichen Gespräch erfolgen sollte [59, 102]. Auch zum gewünschten Zeitpunkt eines solchen Aufklärungsgesprächs wurden teilnehmende Epilepsiepatienten befragt. Mehr als ein Drittel der US-amerikanischen Befragten gaben an, sie wünschten eine Information über SUDEP bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer Epilepsie, wohingegen jeweils etwa ein Viertel der Patienten eine Aufklärung über SUDEP erst bei weiteren Kontrollterminen (unabhängig von der Anfallskontrolle bzw. erst bei Vorliegen einer schwer behandelbaren Epilepsie) bevorzugten [38].

Angesichts der Schwere dieser Komplikation und der aktuellen Umfrageergebnisse erscheint eine Aufklärung von Patienten und Angehörigen durch die behandelnden Ärzte angemessen. Es herrscht in der Ärzteschaft aktuell jedoch kein Konsens darüber, ob ein solches Informationsgespräch überhaupt stattfinden soll und wenn ja, zu welchem Zeitpunkt und in welcher Form. Umfragen in Großbritannien, Italien und den USA zufolge sprechen zwischen 5 und 9% der antwortenden Ärztinnen und Ärzte (Fachrichtung meist Neurologie) mit all ihren Patienten über SUDEP, wohingegen etwa 8 bis 12% der Befragten niemals mit ihren Patienten das Thema SUDEP ansprechen [25, 49, 98]. Die Mehrzahl, nämlich etwa 60% der teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte, spricht manchmal bzw. mit wenigen Patienten über SUDEP [25, 49, 98]. Es wurden verschiedene Faktoren genannt, warum ein solches Gespräch über SUDEP stattfindet, nämlich unter anderem die persönliche Einstellung zur Aufklärungspflicht über Krankheits-assoziierte Risiken oder die Absicht, die Therapieadhärenz der Patienten (beispielsweise regelmäßige Einnahme der Antikonvulsiva) zu verbessern. Bei einem Teil der teilnehmenden Ärzteschaft hatten die Patienten selbst direkte Fragen zu möglicherweise lebensbedrohlichen Risiken der Epilepsie oder SUDEP gestellt. Die häufigste Reaktion der Patienten auf die Aufklärung über das SUDEP-Risiko sei Angst oder Beunruhigung gewesen, andere Patienten hätten wiederum die Information ruhig und gelassen aufgenommen [25, 49, 98].

Zu den konkreten Auswirkungen einer SUDEP-Aufklärung auf die Psyche oder Verhaltensweisen der Patienten bzw. Angehörigen liegen nur wenige Daten vor. So wurden in einer prospektiven Studie Eltern Epilepsie-kranker Kinder unmittelbar nach einer schriftlichen SUDEP-Aufklärung sowie drei Monate später zu verschiedenen Aspekten befragt [26]. Es stellte sich heraus, dass die ganz überwiegende Mehrheit (>90% der Eltern) Informationen über SUDEP wünschten und die Aufklärung keine unmittelbaren oder längerfristigen negativen Auswirkungen bei den Eltern oder Kindern zur Folge gehabt hat. Zu ähnlich guten Ergebnissen ist eine Untersuchung an 27 erwachsenen Epilepsiepatienten gekommen [94]. Allerdings änderte in dieser Studie nur eine relativ kleine Zahl der Patienten ihr Verhalten nach der SUDEP-Aufklärung: 7 von 27 Patienten gaben eine verbesserte Antikonvulsiva-Adhärenz an und drei Patienten änderten allgemeinere Verhaltensweisen.

Zusammengefasst scheint die Mehrzahl der Patienten und Angehörigen Informationen über das SUDEP-Risiko bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zu wünschen [38, 59]. Ob eine breite Aufklärung Betroffener und ihrer Angehörigen messbare Vorteile bringt, nämlich eine signifikante Reduktion des SUDEP-Risikos, kann derzeit nicht beurteilt werden. Zumindest scheint die SUDEP-Aufklärung keine anhaltenden negativen Auswirkungen oder relevanten Nachteile zu haben. Angehörige von an SUDEP verstorbenen Patienten berichten sogar, dass sie oft an der Frage verzweifeln, was gewesen wäre, wenn sie bereits zu einem früheren Zeitpunkt von SUDEP erfahren hätten und dass sie traurig und wütend darüber sind, nicht vorher über das SUDEP-Risiko aufgeklärt worden zu sein [78].

In Großbritannien ist die Aufklärung über das SUDEP-Risiko in die offiziellen Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) eingegangen [54]. Sinngemäß heißt es dort, dass SUDEP in Informationsmaterial über Epilepsie erwähnt werden sollte, um zu zeigen, warum eine vollständige Anfallskontrolle wichtig ist. Weiter heißt es (nach eigener freier Übersetzung der Autoren dieses Übersichtsartikels), dass eine bedarfsgerechte Aufklärung über das individuelle relative SUDEP-Risiko Teil der Beratung von Kindern, jungen Menschen und Erwachsenen mit Epilepsie und ihren Angehörigen bzw. Betreuern sein sollte. Die NICE-Leitlinien enthalten jedoch keine weiterführenden Angaben oder Hilfestellungen zur inhaltlichen Gestaltung des Aufklärungsgesprächs oder zur Ermittlung des individuellen SUDEP-Risikos. Im deutschsprachigen Raum werden derzeit durch die Kommission „Patientensicherheit“ der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie Empfehlungen zur Sicherheit von Menschen mit Epilepsie und zum SUDEP erarbeitet.

Der SUDEP ist eine seltene, aber fatale Komplikation von Epilepsien. In den meisten Fällen wird der SUDEP wahrscheinlich durch eine mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen assoziierte Suppression kardiorespiratorischer Funktionen in der frühen postiktualen Phase verursacht. Die wirksame medikamentöse Anfallskontrolle ist die derzeit einzige evidenzbasierte Maßnahme zur Prävention des SUDEP. Wird keine Anfallsfreiheit durch medikamentöse Therapie erreicht, kann auch ein erfolgreicher epilepsiechirurgischer Eingriff oder der Einsatz der Vagusnerv-Stimulation das SUDEP-Risiko reduzieren. Eine bedarfsgerechte und individualisierte Aufklärung von Patienten, Angehörigen und Betreuer über das SUDEP-Risiko sollte Eingang in die tägliche Praxis finden.

RS hat in den letzten fünf Jahren Honorare für Vorträge und als Berater von Cyberonics, Eisai, Novartis und UCB Pharma erhalten.

CEE hat für folgende Firmen bezahlte Vorträge gehalten: Cyberonics, Desitin, Eisai, Medronics, Novartis, UCB Pharma.

Die Klinik für Epileptologie in Bonn war und ist an zahlreichen Zulassungsstudien beteiligt. Sie wird in erheblichen Umfang von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt.

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Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Surges ist Facharzt für Neurologie. Nach seiner klinischen Ausbildung an der Neurologischen Universitätsklinik in Freiburg im Breisgau und einem Forschungsaufenthalt am Institute of Neurology am Queen Square in London ist er an der Klinik für Epileptologie der Universitätsklinik Bonn tätig. Wissenschaftlich arbeitet er unter anderem an autonomen Störungen bei Epilepsie und potenziellen Pathomechanismen des SUDEP.

Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Surges, Prof. Dr. med. Christian E. Elger, Klinik für Epileptologie, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn, E-Mail: rainer.surges@ukb.uni-bonn.de