Kein PFS-Vorteil für T-DM1 im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard, aber weniger Toxizität

Das T-DM1-Molekül (Kadcyla^®) ist ein synthetisches Konjugat aus dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin^®) und dem Zytostatikum Emtansin (DM1). In einer Phase-II-Studie führte T-DM1, wenn es in der Erstlinientherapie eingesetzt wurde, im Vergleich zu Trastuzumab plus Taxan zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) [3, 4].

Ein ähnlich positives Resultat für T-DM1, diesmal in der Zweitlinientherapie nach Progression unter Taxan und Trastuzumab, zeigte sich im Hinblick auf das PFS in der Phase-III-Studie EMILIA im Vergleich zu Capecitabin/Lapatinib [1].

Ebenfalls ein signifikanter Vorteil zeigte sich für T-DM1 nach mehreren gescheiterten Vortherapien in der TH3RESA-Studie im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes [5, 8].

Den relativ neuen Anti-HER2-Antikörper Pertuzumab betreffend wurde in der Phase-III-Studie Cleopatra gezeigt, dass Frauen mit metastasiertem Brustkrebs in der Erstlinientherapie signifikant länger überleben, wenn sie zusätzlich zu einer Docetaxel-/Trastuzumab-Therapie Pertuzumab bekommen. Pertuzumab hemmt auch die Heterodimerisierung mit den Rezeptoren HER3 und HER4 [7].

Nach diesen vielen großen Studien beim HER2-positiven Brustkrebs wurde schon lange auf die finalen Ergebnisse der MARIANNE-Studie gewartet, um den Stellenwert des Antikörper-Konjugats T-DM1 präziser zu definieren.

In die Phase-III-Studie wurden Brustkrebs-Patientinnen mit zentral bestimmtem HER2-positiven Status (IHC3⁺ oder ISH⁺) aufgenommen, die entweder nach lokal fortgeschrittenem Brustkrebs progressiv oder rückfällig waren oder solche, die bereits metastasiert und noch gar nicht behandelt worden waren. Eine eventuell schon erfolgte Therapie mit Taxanen und/oder Vinca-Alkaloiden musste sechs Monate oder länger zurückliegen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert und dann mit

• Docetaxel oder Paclitaxel plus Trastuzumab (HT-Arm),
• T-DM1 + Placebo (T-DM1-Arm) oder
• T-DM1 + Pertuzumab (T-DM1+P-Arm),

jeweils in den üblichen Standarddosen therapiert. Der primäre Endpunkt, bestimmt von einem unabhängigen Review-Komitee, war das PFS. Die Vergleiche zwischen den Armen HT und T-DM1 bzw. HT und T-DM1+P wurden unabhängig voneinander ausgewertet. Zunächst sollte die Nichtunterlegenheit, dann gegebenenfalls die Überlegenheit überprüft werden.

Im September 2014 wurde die Studie geschlossen. Bis dahin waren 365 Patientinnen im HT-Arm, 367 im T-DM1-Arm und 363 im T-DM1+P-Arm behandelt worden. In jedem Arm hatten etwa 31% der Patientinnen bereits einmal eine (neo-)adjuvante gegen HER2-gerichtete Therapie erhalten. Bei ungefähr 37% handelte es sich um eine noch nicht therapierte Neuerkrankung.

Nach einem medianen Follow-up von 35 Monaten zeigte sich für keinen der beiden TDM1-Arme eine Unterlegenheit im Hinblick auf das mediane PFS, aber es gab auch keine Überlegenheit gegenüber HT. Das mediane PFS betrug 15,2 Monate im T-DM1+P-Arm versus 14,1 Monate im T-DM1-Arm und 13,7 Monate im HT-Arm (Tab. 1). Die objektiven Ansprechraten unterschieden sich nur wenig, aber die Dauer des Ansprechens war für die T-DM1-Arme besser (Tab. 1).

In Bezug auf die Toxizität gab es ebenfalls Vorteile für die T-DM1-Arme. Das Gesamtüberleben war innerhalb der Gruppen gleich. Zu einer Alopezie kam es ebenfalls deutlich seltener in den T-DM1-Armen (59,8% unter HT vs. 6,6% T-DM1 und 9,0% T-DM1+P).

T-DM1 und T-DM1 plus Pertuzumab zeigten kein schlechteres, aber auch kein besseres PFS im Vergleich zu Trastuzumab plus Taxan. Es kam aber in den T-DM1-Armen zu weniger unerwünschten Ereignissen der Grade ≥3 und weniger Therapieabbrüchen aufgrund der Ereignisse, zu keinen febrilen Neutropenien und weniger Neuropathien. Eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte sich auch in den T-DM1-Armen. Insofern fassten die Studienautoren zusammen, dass T-DM1 durchaus eine zu HT alternative Behandlungsoption für bisher unbehandelte HER2-posive Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs sei.

Während der Oral Abstract Session wurde die Studie von Dr. Shanu Modi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York erörtert [6]. Er wertete die Untersuchung als valide Studie, die zunächst gezeigt habe, dass THP (Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab) die Standardtherapie in der Erstlinientherapie bliebe, T-DM1 aber zur bevorzugten Zweitlinientherapie werden solle. Er betonte auch noch einmal die günstigere Toxizität in den T-DM1-Armen und regte an, eine Subgruppenanalyse durchzuführen im Hinblick auf die unterschiedlichen Taxane, die im HT-Arm zum Einsatz gekommen seien, und deren Applikationsweise, beispielsweise wöchentlich oder dreiwöchentlich, weil auch darauf unterschiedliche Nebenwirkungen zurückzuführen seien. Für Frauen im frühen Stadium des HER2-positiven Brustkrebses werde sicher auch die APHINITY-Studie, die den Zusatz von Pertuzumab zur standardgemäßen Therapiekombination aus Trastuzumab und Chemotherapie prüfe, wichtige Ergänzungen zu angemessenen Therapiepfaden liefern.

1. Blackwell KL et al. Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine (X) and lapatinib (L) in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab (T) and a taxane. J Clin Oncol 2012;30:(suppl; abstr LBA1)

2. Ellis PA. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: Primary results from the MARIANNE study. J Clin Oncol 2015;33:(suppl; abstr 507)

3. Hurvitz SA et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:1157–63. doi: 10.1200/JCO.2012.44.9694. Epub 2013 Feb 4.

4. Junker A. Antikörper-Konjugat verlängert das progressionsfreie Überleben gegenüber der Standardtherapie. Med Monatsschr Pharm 2012;35:226–7.

5. Junker A. Verlängerung der progressionsfreien Zeit nach gescheiterten Vortherapien möglich. Krankenhauspharmazie 2014;35:93–4.

6. Modi, S. Discussion of Abstracts 505–508. Oral Abstract Session Breast Cancer-HER2/ER, ASCO Monday, June 1, 2015.

7. Swain S et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). ESMO 2014, Madrid Abstract 350O_PR.

8. Wildiers H et al. T-DM1 for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): Primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician´s choice. The European Cancer Congress 2013, abstr. LBA15.