Ulrich Laufs, Christian Werner, Florian Custodis und Michael Böhm, Homburg/Saar
LDL-Cholesterin als Risikofaktor für atherosklerotische Erkrankungen
Die pathophysiologische Bedeutung des LDL-Cholesterins für die Pathogenese der Atherosklerose ist auf molekularer und zellulärer Ebene charakterisiert. Epidemiologische Studien zeigen eine log-lineare Korrelation von Serum-LDL-Konzentrationen mit dem kardiovaskulären Risiko, insbesondere mit Myokardinfarkten [9]. Der Verlauf der Assoziation ist bei höheren LDL-Werten ausgeprägter und flacht bei niedrigen LDL-Werten (z.B. <50 mg/dl) ab. Im Unterschied zu anderen Risikofaktoren handelt es sich um eine J-Kurve, das heißt, es ist bisher kein Anstieg des Risikos bei sehr niedrigen LDL-Konzentrationen dokumentiert worden, wie es beispielsweise für die Serumglucose oder den Blutdruck bekannt ist (U-Kurve). Eine große Anzahl von prospektiven randomisierten Studien belegen, dass eine LDL-Senkung mit HMG-CoA-Reductasehemmern (Statinen) sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention das kardiovaskuläre Risiko reduziert. Publikationen der letzten Jahre zeigen, dass genetische Veränderungen, die zu einer Erhöhung oder Erniedrigung des Serum-LDL führen, mit einer entsprechenden Veränderung des Herzinfarktrisikos assoziiert sind [14, 15]. Eine genetisch determinierte Veränderung von LDL führt zu einer gleichsinnigen Veränderung von kardiovaskulären Phänotypen (positive mendelsche Randomisierung). Auch eine nicht Statin-vermittelte LDL-Senkung reduziert pro LDL-Cholesterin-Senkung das kardiovaskuläre Risiko in gleicher Weise (aktuelles Beispiel: Ezetimib in der IMPROVE-IT-Studie) [6]. Zusammengefasst kennzeichnen diese Daten LDL-Cholesterin als einen kausalen Risikofaktor für vaskuläre Erkrankungen. Entsprechend stellt LDL-Cholesterin ein wichtiges Therapieziel in der Primär- und Sekundärprävention dar. Es besteht internationaler Konsens, dass Statine die Basistherapie für Patienten mit Hypercholesterinämie darstellen [13, 37]. Nicht alle Patienten erreichen jedoch mit der aktuell zur Verfügung stehenden oralen Medikation die empfohlenen Zielwerte, sodass Bedarf für weitere Therapieoptionen besteht.
Molekularer Mechanismus der PCSK9-Inhibition
Die PCSK9-Inhibitoren stellen ein Beispiel für eine sehr schnelle Bench-to-Bedside-Entwicklung ausgehend von molekularen und genetischen Befunden bis hin zur Zulassung dar (Abb. 1). Im Jahr 2003 wurde die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 erstmalig beschrieben [32, 34, 38]. PCSK9 wurde ursprünglich in neuronalen Zellen identifiziert (Synonym: neuronal apoptosis regulated convertase, NARC 1). Nach derzeitiger Kenntnis ist der primäre biologische Wirkort von PCSK9 die Leber. PCSK9 wird allerdings auch in mesenchymalen Zellen der Niere, dem Ileum- und Kolonepithel sowie in embryonalen Neuronen des Telencephalons exprimiert [34]. Im Jahr der Erstbeschreibung identifizierte die Arbeitsgruppe um C. Doileou PCSK9 als Regulator des LDL-Rezeptors (LDL-R) [1]. Die Arbeitsgruppe war auf der Suche nach Ursachen für die autosomal dominant vererbte familiäre Hypercholesterinämie. Es zeigte sich, dass Gain-of-Function-Punktmutationen (S127R und F216L) im PCSK9-Gen mit Hypercholesterinämie assoziiert sind, während Loss-of-Function-Punktmutationen zu niedrigen LDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen führen [1] (Abb. 2).

Abb. 1. Meilensteine der translationalen Forschung zu PCSK9 und PCSK9-Inhibitoren modifiziert nach [33]: in 12 Jahren von der Entdeckung von PCSK9 zur Zulassung von Anti-PCSK9-Antikörpern GOF: Gain of Function; LOF: Loss of Function; FH: Familiäre Hypercholesterinämie; LDL-C: Low-Density-Lipoprotein-Cholesterol

Abb. 2. a) Struktureller Aufbau des PCSK9-Gens und Effekte bekannter Mutationen auf die LDL-Cholesterin-Konzentration [mod. nach 20 und 27]: Schema des PCSK9-Gens mit bekannten Mutationen mit Erhöhung (oben) oder Verminderung (unten) der LDL-Cholesterin-Konzentration. *Mutationen, die nur parallel zu LDL-Rezeptor-Mutationen auftreten; b) Quantitativer Effekt von PCSK9-Mutationen auf die LDL-Cholesterin-Konzentration (in mg/dl) im Menschen. Blau: LDL-C erhöht, orange: LDL-C vermindert; SP: Signalpeptid; Pro: Prodomäne
Im weiteren Verlauf konnten experimentelle Studien die spezifische Funktion von PCSK9 für die Regulation der Cholesterinhomöostase charakterisieren. PCSK9 führt zu einer endosomalen und lysosomalen Degradation des LDL-Rezeptors [4, 25, 26]. LDL-Cholesterin wird im Wesentlichen durch Bindung an den LDL-Rezeptor und Endozytose intrazellulär aufgenommen. Nach intrazellulärer Dissoziation wird der LDL-Rezeptor zurück an die Plasmamembran transportiert. Dieser „Recycling-Mechanismus“ findet bis zu 150-mal statt. Entsprechend kommt der Regulation dieser Re-Expression eine quantitativ relevante Bedeutung für die Regulation der LDL-Serumkonzentration zu [11, 18] (Abb. 3).

Abb. 3. Schematischer Überblick der Regulation des LDL-Rezeptors (LDL-R) durch die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) [mod. nach 32]
Sowohl die Expression des LDL-Rezeptors als auch die von PCSK9 wird durch das Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 (SREBP 2) reguliert [21, 25]. Die Funktion dieses selbstregulierenden Systems ist es, eine übermäßige Cholesterinaufnahme zu verhindern und die Cholesterinhomöostase aufrecht zu erhalten. Experimentelle Arbeiten weisen darauf hin, dass die Regulation der hepatischen LDL-Rezeptoren nicht die einzige Funktion von PCSK9 darstellt [23]; möglicherweise kommt PCSK9 insbesondere in intestinalen Zellen eine weitere Bedeutung für die Regulation der Lipidabsorption zu. Experimentelle Studien ergaben, dass potenziell auch LDL-Rezeptor-unabhängige Funktionen (z.B. Inflammation, endotheliale Dysfunktion) durch PCSK9 beeinflusst werden können [32, 38]. Laufende präklinische Untersuchungen werden zu einem besseren Verständnis der Bedeutung von PCSK9 beitragen.
Die wesentliche biologische Funktion von PCSK9 liegt jedoch zweifellos im Hepatozyten: Erniedrigte PCSK9-Konzentrationen führen zu einer vermehrten transmembranären Expression des LDL-Rezeptors und einer nachfolgenden Reduktion der LDL-Cholesterin-Serumkonzentration. Die Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese durch Statine bedingt eine Hochregulation des LDL-Rezeptors, der wesentliche Mechanismus der LDL-Senkung durch Statine [18]. Allerdings führen Statine auch zu einer Hochregulation von PCSK9 [12]. Dieser Mechanismus limitiert potenziell die LDL-senkende Wirkung von Statinen und weist auf einen synergistischen Effekt von Statinen mit PCSK9-Inhibitoren hin. Patienten mit Loss-of-Function(LOF)-Mutationen im PCSK9-Gen sprechen tatsächlich besser auf eine Statin-Therapie an [5].
Positive mendelsche Randomisierung
Entscheidend für die Identifizierung von PCSK9 als Zielstruktur für eine medikamentöse Therapie ist die positive mendelsche Randomisierung. Personen mit genetisch niedrigen PCSK9-Konzentrationen weisen nicht nur niedrige LDL-Cholesterin-Spiegel auf, sondern zeigen ein proportional reduziertes kardiovaskuläres Risiko (Abb. 4). Umgekehrt sind erhöhte PCSK9-Konzentrationen mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko vergesellschaftet [7, 8].

Abb. 4. Positive mendelsche Randomisierung: PCSK9-Loss-of-Function(LOF)-Mutationen führen zu reduzierten LDL-Cholesterin(LDL-C)-Konzentrationen und verringern die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen [mod. nach 8]. (a) Verteilung des LDL-Cholesterins bei 3278 Afroamerikanern und 9223 Kaukasiern ohne Loss-of-Function-PCSK9-Mutation. (b) Vergleich von 85 Afroamerikanern und 301 Kaukasiern mit PCSK9-LOF-Mutation. (c) Träger einer PCSK9-Loss-of-Function-Mutation entwickeln seltener eine koronare Herzerkrankung im Follow-up von 15 Jahren.
Die Betrachtung von Individuen und Familien mit sehr niedrigen PCSK9-Serumkonzentrationen geben keinen Hinweis auf einen assoziierten pathologischen Phänotyp [39]. Zhao et al. berichten von einer 32-jährigen Afroamerikanerin mit heterozygoter Loss-of-Function-Punktmutation im PCS-Gen mit der Folge einer gestörten Synthese (mütterliches Allel) und gleichzeitig gestörter Prozessierung sowie Sekretion (väterliches Allel) von PCSK9. Trotz einer extrem niedrigen PCSK9-Konzentration und einer LDL-Konzentration im Serum um 14 mg/dl ist die Frau gesund (normale Funktion von Leber, Niere, Fruchtbarkeit, Glucosestoffwechsel, normotensiv) [39].
Ferner wurden in einer weiteren Studie mit einer homozygoten afrikanischen Trägerin einer Nonsense-Mutation (C679x) mit einer LDL-Konzentration von 7 mg/dl keine Hinweise auf gesundheitliche Probleme gefunden [19].
Tierexperimente an PCSK9-defizienten Mäusen zeigen eine Reduktion der Entwicklung einer Atherosklerose [10]. Die entsprechende Assoziation von PCSK9 mit Atherosklerose im Tiermodell gilt auch für andere genetische und therapeutische Ansätze der PCSK9-Hemmung [2, 22].
Zwischenfazit
Hohe PCSK9-Konzentrationen fördern den Abbau des LDL-Rezeptors und erhöhen die LDL-Cholesterin-Serumkonzentration. Personen, die durch Mutationen erniedrigte PCSK9-Konzentrationen aufweisen, zeigen auch ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko.
Pharmakologische Strategien zur PCSK9-Hemmung
Tabelle 1 listet verschiedene Möglichkeiten einer pharmakologischen Intervention zur Hemmung von PCSK9 auf. Die Optionen umfassen kleine Moleküle (small-molecule inhibitors), Antisense-RNA-Strategien, Adnectin und mimetische Peptide. Auch eine Immunisierung mit einem Peptid-basierten Anti-PCSK9-Impfstoff wurde präklinisch untersucht [16]. Mit Abstand am weitesten fortgeschritten in der Entwicklung sind Antikörper-basierte Therapiestrategien. Drei Antikörper – Evolocumab, Alirocumab und Bococizumab – werden in großen klinischen Studienprogrammen in Bezug auf ihre Wirksamkeit zur Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte untersucht.
Tab 1. In Entwicklung befindliche PCSK9-Inhibitoren [mod. nach 38]
Typ |
Substanz |
Hersteller |
Klinische Prüfung |
Monoklonale Antikörper |
Evolocumab AMG145 |
Amgen |
Phase III PROFICIO |
Alirocumab REGN7272/SAR236553 |
Sanofi/Regeneron |
Phase III ODYSSEY |
|
Bococizumab RN-316; PF-04950615 |
Pfizer/Rinat |
Phase III SPIRE |
|
RG7652 |
Roche/Genentech |
Phase II |
|
LY3015014 |
Eli Lilly |
Phase II |
|
LGT209 |
Novartis |
Phase II |
|
Adnectin |
Ad. BMS-962476 |
BMS-Adnexus |
Phase II |
siRNA |
ALN-PCS |
Alnylam Pharmaceuticals |
Präklinisch/Phase I |
Small Molecule |
– |
Cadila Healthcare Shifa Biomedical Corp |
Präklinisch |
Mimetisches Peptid |
EGF-A-Peptid |
Merck & Co. |
Präklinisch |
Unterbrechung der Interaktion zwischen Prodomäne und C-terminaler Domäne |
School of Medicine, University of South Carolina, USA |
Präklinisch |
|
Impfung |
Peptid-basierter Anti-PCSK9-Impfstoff |
Galabova et al., PLoS One 2014;9:e114469 |
Präklinisch |
siRNA: small-inhibiting RNA
Das Phase-III-Studienprogramm der Firma Amgen heißt PROFICIO, die geprüfte Substanz ist der vollhumane Antikörper Evolocumab (Repatha®), die Endpunktstudie heißt FOURIER (Abb. 5). Die Firma Sanofi/Regeneron testet den ebenfalls vollhumanen Antikörper Alirocumab (vorgesehener Handelsname Praluent®) im ODYSSEY-Studienprogramm; die große Outcome-Studie nennt sich ODYSSEY Outcomes. Die Firma Pfizer prüft den humanisierten Antikörper Bococizumab in den SPIRE-Programmen, die Outcome-Studien heißen SPIRE 1 und SPIRE 2.

Abb. 5. Klinische Phase-II- und -III-Studienprogramme für die Anti-PCSK9-Antikörper Evolocumab und Alirocumab
Evolocumab und Alirocumab wurden von der FDA in den USA und der EMA in Europa zugelassen.
Effektivität der LDL-Cholesterin-Senkung mit den Anti-PCSK9-Antikörpern Alirocumab und Evolocumab
In Abbildung 5 sind die Phase-II- und Phase-III-Studien für Evolocumab und Alirocumab zusammengestellt. Es wird deutlich, dass bereits zu einem frühen Entwicklungszeitpunkt ein breites Spektrum an Lipidstoffwechselstörungen untersucht wurde. Dieses umfasst neben der Monotherapie verschiedene Formen der Kombinationstherapie, spezielle Patientenkollektive wie heterozygote und homozygote Patienten mit autosomal dominanter Hypercholesterinämie (sog. familiäre Hypercholesterinämie, FH), Patienten mit Statin-assoziierten Muskelschmerzen sowie Phase-II-Studien mit längerer Beobachtungszeit.
Beide Antikörper werden in einem Einmal-Autoinjektor zur Verfügung gestellt und alle zwei Wochen bzw. vier Wochen subkutan injiziert. Abbildung 6 zeigt exemplarisch die Wirkung von verschiedenen Dosierungen und Applikationsintervallen eines PCSK9-Inhibitors bei Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie. Bereits nach wenigen Tagen kommt es zu einem deutlichen Abfall des LDL-Cholesterins, welcher nach etwa 8 bis 10 Tagen sein Maximum erreicht. Über alle Studien hinweg wird eine LDL-Cholesterinsenkung von 50 bis 60% beobachtet, die im Verlauf der Studiendauer erhalten bleibt. Dies gilt in der Monotherapie sowie in Kombination mit verschiedenen Statinen, der Kombination aus Statin und Ezetimib sowie anderen lipidsenkenden Substanzen. Entsprechende Senkungen zeigen sich für ApoB und non-HDL-Cholesterin. Bemerkenswert im Hinblick auf das bereits zur Verfügung stehende umfangreiche publizierte Studienprogramm ist die Homogenität der Befunde zwischen den verschiedenen Studien, welche international von unterschiedlichen Studiengruppen und in unterschiedlichen Populationen durchgeführt wurden. Weiterhin ist die große Homogenität der Ergebnisse zwischen Evolocumab und Alirocumab hervorzuheben.

Abb. 6. Wirkung von verschiedenen Dosierungen und Applikationsintervallen des PCSK9-Inhibitors Alirocumab, zusätzlich zu Statin/Ezetimib, auf die LDL-Cholesterin(LDL-C)-Konzentration bei Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie (n=77) [mod. nach 35] Fettgedruckt sind die Dosierungen im Zulassungsverfahren. Q4W: vierwöchentliche s.c. Applikation; Q2W: zweiwöchentliche s.c. Applikation
Der Wirkungsmechanismus der PCSK9-Inhibitoren betrifft den LDL-Rezeptor. Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) liegen in den meisten Fällen Mutationen des LDL-Rezeptors in heterozygoter oder homozygoter Form vor. Daher war es wichtig zu prüfen, inwieweit PCSK9-Inhibitoren bei FH-Patienten effektiv sind. Es zeigt sich eine 50- bis 60%ige LDL-Reduktion bei Patienten mit heterozygoter FH. Auch bei homozygoter FH kommt es zu einer LDL-Senkung, das Ausmaß hängt von der Zahl und der Funktion der verbleibenden LDL-Rezeptoren ab. Bei Patienten mit vollständigem Fehlen funktionierender LDL-Rezeptoren wird entsprechend auch keine LDL-Reduktion beobachtet [36].
Effekt von PCSK9-Inhibition auf Lipoprotein (a)
Derzeit steht nach Marktrücknahme der Nicotinsäure in Deutschland kein Arzneimittel mit Wirksamkeit auf Lipoprotein (a) [Lp(a)] zur Verfügung. Statine haben keinen Einfluss auf Lp(a)-Serumkonzentrationen. Interessanterweise führt die PCSK9-Inhibition zu einer konsistenten etwa 20- bis 30%igen Senkung von Lp(a) [17, 28]. Der Mechanismus der Lp(a)-Senkung durch PCSK9-Inhibition ist noch nicht vollständig verstanden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, welche LDL-Rezeptor-negativ sind, das heißt, keinen funktionellen LDL-Rezeptor besitzen, führt PCSK9-Inhibition – wie erwartet – auch nicht zu einer Senkung des LDL-Cholesterins. Interessanterweise wird bei diesen Patienten jedoch eine relevante 15- bis 20%ige Senkung von Lp(a) dokumentiert [36]. Aktuelle Theorien zur Erklärung für diesen offenbar LDL-Rezeptor-unabhängigen Effekt beziehen sich auf eine PCSK9-vermittelte Reduktion von ApoB, dem Assembly von ApoB an der Hepatozytenmembran bzw. einer Reduktion der Apo(a)-Synthese. Weiterhin diskutiert wurden Effekte auf die Lp(a)-Aufnahme in Nieren, Leber und peripherem Gewebe. Potenziell existieren weitere Rezeptoren für Lipoprotein (a) (Sortilin, Syndikan, Heparansulfat, Proteoglykan). Der intestinale Lipoprotein-Metabolismus stellt ebenfalls ein neues Forschungsfeld dar. Präklinische Studien zeigen, dass PCSK9 die transintestinale Cholesterinexkretion in einer LDL-Rezeptor-unabhängigen Weise reguliert [23]. PCSK9 ist an der Regulation des Lipidtransports in den intestinalen Epithelzellen beteiligt [24]. Weiterhin fördert PCSK9 die intestinale Produktion Triglycerid-reicher ApoB-Lipoproteine durch LDL-Rezeptor-abhängige und LDL-Rezeptor-unabhängige Mechanismen [29].
Aus der klinischen Perspektive stellt die Lipoprotein-(a)-Senkung ein Alleinstellungsmerkmal der PCSK9-Inhibitoren dar. Inwieweit die Lipoprotein-(a)-Senkung zu einer Reduktion von klinischen Ereignissen führt, ist unbekannt.
Zwischenfazit
Die Anti-PCSK9-Antikörper Alirocumab und Evolocomab sind die am weitesten entwickelten Optionen zur Inhibition von PCSK9. Der Wirkungsmechanismus ist abhängig vom LDL-Rezeptor. Demnach wird das LDL-Cholesterin bei vollständigem Fehlen von funktionierenden LDL-Rezeptoren nicht beeinflusst. Das Lipoprotein (a) wird bei diesen Patienten jedoch gesenkt. Der Mechanismus ist noch nicht abschließend geklärt.
Verträglichkeit und Sicherheit der PCSK9-Inhibitoren
Eine weitere Übereinstimmung der verschiedenen Studien mit Evolocumab und Alirocumab liegt in der guten Verträglichkeit der Therapie. Behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse wurden sehr selten registriert und unterschieden sich insgesamt statistisch nicht von der Placebo-Gruppe. Als Beispiel für eine etwas längere Beobachtung kann die ODYSSEY-LONG-TERM-Studie mit 2341 Patienten und einer Beobachtungszeit von 78 Wochen dienen [30]. Insgesamt war die Anzahl der registrierten unerwünschten Ereignisse in der Verum- und Placebo-Gruppe gleich. 7,2% der PCSK9-Inhibitor-Patienten und 5,8% der Placebo-Patienten beendeten die Studienmedikation vorzeitig. Hautreizungen an der Einstichstelle wurden in 5,9% versus 4,2% beobachtet. Muskelschmerzen traten in 5,4% im Vergleich zu 2,9% unter Placebo auf. Ereignisse des neurologisch-kognitiven Formenkreises wurden in 1,2% versus 0,5% beobachtet, allerdings wurden in den bisherigen PCSK9-Studien keine spezifischen kognitiven Tests durchgeführt. Ophthalmologische Beschwerden traten in 2,9% versus 1,9% auf. Die großen PCSK9-Outcome-Studien, welche bereits vollständig oder weitgehend rekrutiert sind, müssen für eine endgültige Bewertung abgewartet werden und die entscheidenden Informationen bezüglich Sicherheit liefern.
Aufgrund der LDL-senkenden Potenz kommt es unter der Behandlung mit PCSK9-inhibierenden Antikörpern bei einzelnen Patienten zu sehr niedrigen LDL-Serumkonzentrationen, deren langfristige Bedeutung beobachtet werden muss. In der ODYSSEY-LONG-TERM-Studie [30] wurden bei 575 Patienten (38%) bei zwei konsekutiven Messungen LDL-Cholesterin-Werte <25 mg/dl gemessen. Nach den bisher zur Verfügung stehenden Informationen gibt es kein spezifisches Sicherheitssignal in dieser Patientengruppe. Substudien haben insbesondere keinen negativen Effekt auf Hormonsynthese oder Vitamine beobachtet. Selbstverständlich liegen diesbezüglich nur Aussagen für eine Beobachtungszeit von ein bis zwei Jahren vor, auch hier sind die Sicherheitsdaten der großen Outcome-Studien für eine klinische Beurteilung notwendig.
Zusammengefasst zeigen die Studienprogramme eine homogene und gute Verträglichkeit der PCSK9-Inhibitoren ohne statistisch signifikanten Unterschied im Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen Placebo und Verum. In der Vergangenheit sind zahlreiche Arzneimittel mit Angriffspunkten im Lipidstoffwechsel aufgrund von Sicherheitsproblemen in der klinischen Entwicklung gescheitert. Auf dem guten Verträglichkeitsprofil der Anti-PCSK9-Antikörper begründet sich der Optimismus der verschiedenen Hersteller. Dieser Optimismus wird weiterhin durch die Beobachtungen aus genetischen Studien unterstrichen, denn Patienten mit genetisch determiniert sehr niedrigen PCSK9-Serumkonzentrationen weisen keinen pathologischen Phänotyp auf (s. oben). Selbstverständlich gilt für jede neue Therapie die Notwendigkeit einer sehr sorgfältigen und langfristigen Beobachtung auch seltener klinischer Ereignisse.
Effekte von Alirocumab und Evolocumab auf kardiovaskuläre Ereignisse
Bisher liegen keine Endpunkt-Studiendaten zu klinischen Ereignissen für PCSK9-Inhibitoren vor, die publizierten Studien beziehen sich auf die Cholesterinsenkung. Im März 2015 wurden jedoch erste Zahlen zum Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen mit Alirocumab und Evolocumab im New England Journal of Medicine publiziert (Abb. 7) [30, 31].

Abb. 7. Kardiovaskuläre Ereignisse in OSLER (Open label study of long term evaluation against LDL-C trial) (a) und ODYSSEY LONG TERM (b) [mod. nach 30 und31] Verglichen wurden Patienten mit maximaler lipidsenkender Therapie mit und ohne zusätzliche PCSK9-Inhibition durch Evolocumab (OSLER) bzw. Alirocumab (ODYSSEY LONG TERM). Die Abbildung zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven für den kombinierten Endpunkt aus koronar bedingtem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt und tödlichem/nichttödlichem Schlaganfall sowie instabiler Angina pectoris mit Krankenhausaufnahme; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzinterval; LDL-C: Low-Density-Lipoprotein-Cholesterol
In der OSLER-1- und OSLER-2-Studie [31] mit Evolocumab wurden 4465 Patienten beobachtet, welche an Phase-II- oder Phase-III-Studien teilgenommen hatten und in einem Open-Label-Design weiterverfolgt wurden. Es handelt sich bei dieser Nachbeobachtungsphase also nicht um eine verblindete Studie. Alle Patienten wurden mit einer optimierten Standardtherapie behandelt, das heißt, alle Patienten erhielten Statine und andere Lipidsenker. Es erfolgte eine 2:1-Randomisierung auf 140 mg Evolocumab alle zwei Wochen oder 420 mg Evolocumab s.c. einmal pro Monat oder die Standardtherapie allein (kein Placebo). Die Beobachtungszeit betrug im Mittel elf Monate. Im Rahmen einer präspezifizierten exploratorischen Analyse wurden kardiovaskuläre Ereignisse adjudiziert. Es bestätigte sich erwartungsgemäß die potente LDL-Senkung der Substanz mit einer Erniedrigung um 61% von im Mittel 120 mg/dl auf 48 mg/dl. Unerwünschte Ereignisse einschließlich kognitiver unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Das wichtigste Ergebnis war das Auftreten eines kombinierten kardiovaskulären Endpunkts (s. Legende Abb. 7) nach einem Jahr: kardiovaskuläre Ereignisse traten in 2,18% der Fälle in der Standardtherapie-Gruppe im Vergleich zu 0,95% in der Evolocumab-Gruppe auf (Hazard-Ratio [HR] 0,47).
In der ODYSSEY-LONG-TERM–Studie [30] wurden 2341 Patienten 2:1 auf Alirocumab 150 mg s.c. alle zwei Wochen oder Placebo randomisiert und 78 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war die Cholesterinsenkung. Es zeigte sich eine LDL-Senkung um 62%. Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurde die Anzahl von adjudizierten kardiovaskulären Ereignissen analysiert. Die Anzahl betrug 3,3% in der Placebo- und 1,7% in der Alirocumab-Gruppe (HR 0,52).
In der Zusammenschau fällt erneut die große Homogenität der Studien auf. Sowohl die LDL-Senkung als auch die deutliche Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse ist praktisch identisch. Selbstverständlich handelt es sich hier nicht um randomisierte prospektive Endpunktstudien. Entsprechend dem Design traten insgesamt auch nur sehr wenige kardiovaskuläre Ereignisse auf. Dass beide Publikationen (einschließlich der Darstellung von Kaplan-Meier-Kurven) als Veröffentlichung im New England Journal of Medicine akzeptiert wurden, ist sicher auch der Homogenität dieser Datensätze untereinander und mit dem übrigen Studienprogramm geschuldet. Falls sich diese Beobachtung bestätigt, würden die Befunde in Extrapolation fast eine Halbierung des kardiovaskulären Risikos bedeuten. Diese Daten tragen weiter zu der bestehenden Euphorie bezüglich der PCSK9-Inhibitoren bei. Es ist jedoch ausdrücklich zu betonen, dass eine Beurteilung in Bezug auf klinische Ereignisse erst anhand der Datensätze der laufenden Endpunktstudien vorgenommen werden kann.
Anwendungsgebiete für Evolocumab und Alirocumab
Auf dem Boden der vorgelegten Phase-I-, -II- und -III-Studien haben Evolocumab und Alirocumab von der Europäischen Kommission eine sehr breite Zulassung erhalten (Kasten). Danach wird die PCSK9-Inhibition für Erwachsene mit primärer oder gemischter Hypercholesterinämie zusätzlich zu diätetischer Therapie und in Kombination mit einem Statin zugelassen, welche mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-Ziele nicht erreichen. Als eine Ursache für das Nicht-Erreichen der Zielwerte werden speziell die sogenannte „Statin-Intoleranz“ und Kontraindikationen gegen Statine aufgelistet.
Anwendungsgebiete für Evolocumab/Alirocumab
Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
Repatha/Praluent wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet:
- In Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen oder
- allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statinintoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.
Die Wirkung auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher noch nicht nachgewiesen.
Die bisher vorliegenden Daten zu Alirocumab und Evolocumab belegen eine sehr potente Senkung des LDL-Cholesterins. Daher stellen die PCSK9-Hemmer insbesondere eine zusätzliche Therapieoption für Patienten mit stark erhöhtem LDL-Cholesterin dar, welche mit der zur Verfügung stehenden oralen Therapie deutlich von ihrem Zielwert entfernt sind. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie. Für diese Patienten steht derzeit alternativ vielfach nur eine LDL-Apherese als Therapieoption zur Verfügung. Eine zweite Gruppe sind Patienten mit hohem Risiko, die trotz maximaler oraler Therapie erhöhte LDL-Cholesterin-Werte aufweisen. Hierzu gehören auch Patienten mit Statin-assoziierten Muskelbeschwerden. Diese komplexe Patientengruppe sollte jedoch vor der Initiierung einer Antikörpertherapie fachärztlich diagnostiziert und betreut werden. Die Mehrheit der Patienten mit einer sogenannten „Statin-Intoleranz“ kann mit einem Statin behandelt werden, allerdings manchmal nicht in einer ausreichenden Dosierung. Vor einer Ausweitung des Einsatzes in die breite Sekundärprävention ist die Betrachtung der Outcome-Studien wichtig. Für komplexe Patienten sollte die Vorstellung in einer Lipidambulanz erwogen werden.
Interessenskonflikterklärung
Die Autoren (und/oder ihre Mitarbeiter) erhielten Berater- und/oder Vortragshonorare, Studienunterstützung (Drittmittel), Reisekosten- oder Kongressgebührenerstattung u.a. von ABDA, AkdÄ, Amgen, AMT, AstraZeneca, Bayer, Berlin-Chemie, BNK, Boehringer-Ingelheim, DACH, Daiichi-Sankyo, DFG, DGK, DGIM, EU, i-cor, Lilly, Medtronic, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Stifterverband, Synlab, UdS und UKS.
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Prof. Dr. Ulrich Laufs, Professur für Klinisch-Experimentelle Medizin, Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar, E-Mail: Ulrich.Laufs@uks.eu
Dr. med. Christian Werner, Dr. med. Florian Custodis, Prof. Dr. med. Michael Böhm, Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar
Inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
The development of PCSK9 inhibitors is one of the fastest „bench-to-bedside“-developments in the history of pharmacology. This review describes the molecular mechanism, the available clinical data on LDL-cholesterol lowering and potential side effects. The two- or four-weekly subcutaneous application of human antibodies to inhibit PCSK9 has been approved in Europe and the USA. The treatment emerges as an additional option for patients that do not reach their LDL-targets despite optimal therapy with existing lipid-lowering drugs (e.g. statins, ezetimibe). Large randomized outcome trials are ongoing and will soon provide the necessary information regarding safety and reduction of cardiovascular outcome events.
Key words: PCSK9, review, LDL, statins
Arzneimitteltherapie 2015; 33(11)