Claudia Bruhn, Schmölln
Indikationsgebiet
Der in den USA und seit Kurzem auch in der EU zugelassene Wirkstoffkomplex aus dem Angiotensin-II-Typ-1-(AT1-)Rezeptorblocker Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril (Substanzbezeichnung LCZ696, Handelsname Entresto®) vereint zwei Wirkprinzipien: die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Valsartan sowie die Hemmung des Enzyms Neprilysin. Letzteres ist verantwortlich für den Abbau des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) und des B-type natriuretischen Peptids (BNP). Indiziert ist Sacubitril/Valsartan für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der NYHA(New York Heart Association)-Stadien II–IV und reduzierter Ejektionsfraktion, um das Risiko für kardiovaskulären Tod und Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz zu reduzieren.
Pharmakologie
Pharmakodynamik (Wirkungsmechanismus)
Während AT1-Blocker schon seit Langem in der Behandlung der Herzinsuffizienz etabliert sind, konnte das Prinzip der Neprilysin-Inhibition – obwohl bereits mehrfach klinisch untersucht – lange nicht zur Zulassungsreife entwickelt werden. So wurden bereits vor mehr als zehn Jahren mehrere Studien veröffentlicht, in denen Neprilysin-Inhibitoren mit ACE-Hemmern kombiniert worden waren [3,4].
Bei der neuen Sacubitril-Valsartan-Kombination handelt es sich um einen Molekül-Komplex, der die anionischen Formen der beiden Substanzen, Natrium-Ionen und Wasser im Verhältnis 1:1:3:2,5 enthält. Nach oraler Einnahme dissoziiert dieser Komplex in Valsartan und Sacubitril (AHU377), das weiter zu seiner aktiven Form (LBQ657) verstoffwechselt wird. LBQ657 hemmt Neprilysin, eine neutrale Endopeptidase (NEP), die für den Abbau natriuretischer Peptide wie ANP und BNP verantwortlich ist [13]. ANP und BNP sind Gegenspieler des Angiotensin II und spielen eine wichtige Rolle in der Blutdruckregulation, zum Beispiel durch Ausscheidung von Wasser und Salzen (Diurese und Natriurese) sowie durch vasodilatatorische Wirkungen. Eine Blockade ihres Abbaus führt unter anderem zu einer Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens [2]. Valsartan bindet an den Angiotensin-Rezeptor (AT1), hemmt die Angiotensin-II-vermittelte Aldosteron-Freisetzung und führt dadurch zur Blutdrucksenkung.
Neprilysin ist außerdem für den Abbau von Amyloid-beta-Proteinen (Aβ) im Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) verantwortlich. Die Gabe von 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan einmal täglich über zwei Wochen führte bei gesunden Freiwilligen zu einem Anstieg der Aβ1–38-Fraktion in der CSF im Vergleich zu Placebo, jedoch nicht zu Veränderungen bei den Konzentrationen von CSF Aβ1–40 oder CSF Aβ1-42. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar [13]. Es wird diskutiert, ob eine längerfristige Einnahme Demenzen begünstigen oder deren Verlauf beschleunigen könnte [2]. In weiteren Studien soll das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung zusätzlich untersucht werden.
Pharmakokinetik
Nach oraler Applikation dissoziiert der Komplex in Valsartan und Sacubitril. Einen Überblick über die pharmakokinetischen Daten der beiden Verbindungen sowie des aktiven Sacubitril-Metaboliten LBQ657 gibt Tabelle 1. Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist über einen Dosisbereich von 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan bis 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan linear [13].
Tab. 1. Pharmakokinetische Parameter von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan [nach 13]
Parameter |
|
Mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit (Sacubitril) |
≥60% |
Zeit bis zum Erreichen von Cmax (tmax) |
|
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0,5 h |
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2 h |
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1,5 h |
Zeit bis zum Steady State (alle drei Verbindungen) |
3 d |
Plasmaeiweißbindung (alle drei Verbindungen) |
94–97% |
Mittleres Verteilungsvolumen |
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103 l |
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75 l |
Ausscheidung über Fäzes |
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37–48% |
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86% |
Ausscheidung über Urin |
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52–68% |
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ca. 13% |
Eliminationshalbwertszeit |
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1,4 h |
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11,5 h |
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9,9 h |
Untersuchungen zeigen, dass die Bioverfügbarkeit von Valsartan nach Freisetzung aus dem Komplex höher ist als bei bereits auf dem Markt befindlichen Formulierungen. So waren beispielsweise 26 mg, 51 mg und 103 mg Valsartan in LCZ696 40 mg, 80 mg und 160 mg der Substanz in anderen Formulierungen äquivalent. Im Steady State akkumulieren Sacubitril und Valsartan nicht signifikant, der aktive Metabolit LBQ657 dagegen geringfügig (um das 1,6-Fache).
Der Vergleich der LBQ657-Konzentrationen in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit zeigte, dass der Metabolit in geringem Maße (0,28%) die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann.
Die Metabolisierung von Sacubitril erfolgt durch Esterasen zu LBQ657, das in nicht signifikantem Ausmaß weiter metabolisiert wird. Valsartan unterliegt nur einem geringen Metabolismus; etwa 20% einer Dosis sind in Form von Metaboliten nachweisbar. Ein Valsartan-Hydroxyl-Metabolit wurde in geringer Konzentration (<10%) im Blutplasma identifiziert.
Relevante pharmakokinetische Unterschiede bei Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei älteren (≥65 Jahre) oder alten (≥75 Jahre) Patienten wurden nicht beobachtet.
Klinische Ergebnisse
Daten zur Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor-Kombination wurde in zahlreichen Phase-II- und -III-Studien unter verschiedenen Gesichtspunkten untersucht [5–7, 9, 11, 12, 14, 15]. In der zulassungsrelevanten multinationalen, randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure [10]) wurde bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und systolischer Dysfunktion (NYHA II–IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40%) untersucht, ob Sacubitril/Valsartan dem ACE-Hemmer Enalapril bei der Reduktion des kombinierten Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod oder Klinikeinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz überlegen war. Zu den Einschlusskriterien zählten eine Vorbehandlung mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorantagonisten, mit einer stabilen Dosis äquivalent zu täglich 10 mg Enalapril für mindestens vier Wochen, sowie eine Vorbehandlung mit einer stabilen Dosis eines Betablockers, sofern keine Kontraindikation vorlag. Ausschlusskriterium war unter anderem ein systolischer Blutdruck <100 mmHg. Das mittlere Alter der Studienteilnehmer lag bei 64 Jahren, 78% waren männlich.
Vor Beginn der doppelblinden Phase lag eine Run-in-Phase mit zunächst Enalapril 10 mg zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von Sacubitril/Valsartan 100 mg zweimal täglich und Sacubitril/Valsartan 200 mg zweimal täglich für insgesamt vier bis sechs Wochen für alle Studienteilnehmer. Jeweils rund 10% der Patienten (10,5% unter Enalapril, 10,4% unter Sacubitril/Valsartan) beendeten die Studie vorzeitig. Unerwünschte Wirkungen waren Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Hypotension. Patienten, die die Run-in-Phase erfolgreich durchlaufen hatten, wurden auf eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan (200 mg zweimal täglich, n=4209) oder der Vergleichssubstanz Enalapril (10 mg zweimal täglich, n=4233) randomisiert. Primärer Endpunkt war das erste Ereignis im kombinierten Endpunkt. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag bei 27 Monaten, einige Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre therapiert. 10,7% der Patienten unter Verum und 12,3% unter Enalapril beendeten die Einnahme der Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse vorzeitig.
Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 27 Monaten wurde die Studie vorzeitig beendet: die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan war der Behandlung mit Enalapril bezüglich des primären Endpunktes signifikant überlegen (Hazard-Ratio [HR]: 0,80; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,73–0,87; p<0,001). Außerdem verbesserte sich in der Verum-Gruppe das Gesamtüberleben (HR 0,84; 95%-KI 0,76–0,93; p=0,0009).
Daten zur Verträglichkeit
Unterwünschte Wirkungen
Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen traten unter einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sehr häufig, das heißt bei mindestens 10% der Behandelten auf (Tab. 2). Weitere häufige, das heißt bei ≥1% und weniger als 10% der Patienten beobachtete unerwünschte Wirkungen waren Anämie, Hypokaliämie, Hypoglykämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Husten, Vertigo, orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden (Diarrhö, Übelkeit, Gastritis), Nierenversagen, Ermüdung und Asthenie. Zu einem Therapieabbruch aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 10,7% der mit Sacubitril/Valsartan behandelten und bei 12,2% der mit Enalapril behandelten Patienten [10, 13].
Tab. 2. Häufigkeit ausgewählter Nebenwirkungen [nach 13]
Sacubitril/Valsartan |
Enalapril |
|
Hypotonie |
18 |
12 |
Hyperkaliämie |
12 |
14 |
Kaliumkonzentrationen im Serum von >5,4 mmol/l |
20 |
21 |
Nierenfunktionsstörungen |
10 |
12 |
Husten |
9 |
13 |
Tritt unter Sacubitril/Valsartan ein Blutdruckabfall auf, sollten die Dosierung gleichzeitig verabreichter Diuretika oder anderer antihypertensiver Arzneistoffe kontrolliert und andere Ursachen (z.B. Hypovolämie) geprüft werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Sacubitril/Valsartan vorübergehend reduziert oder die Gabe unterbrochen werden.
In Studien [10] wurde unter Sacubitril/Valsartan Nierenversagen beobachtet. Wird bei Patienten ein klinisch signifikanter Abfall der Nierenfunktion beobachtet, sollten die Serumcreatinin-Werte engmaschig überwacht und die Sacubitril/Valsartan-Dosis gegebenenfalls reduziert oder die Gabe von Sacubitril/Valsartan unterbrochen werden.
Wegen des Risikos einer Hyperkaliämie sollte auch die Serum-Kalium-Konzentration regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie beispielsweise schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder kaliumreicher Ernährung. Möglicherweise sind Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Therapie notwendig.
Außerdem wurden unter Sacubitril/Valsartan Angioödeme beobachtet (bei Schwarzafrikanern häufiger als bei anderen Patienten). In der Zulassungsstudie PARADIGM-HF [10] erlitten 0,5% der Patienten unter Sacubitril/Valsartan und 0,2% unter der Vergleichssubstanz Enalapril ein Angioödem. Angioödeme, die den Kehlkopf betreffen, können lebensbedrohlich sein. Treten lediglich Schwellungen im Gesichts- oder Lippenbereich auf, können diese auch ohne Behandlung abklingen; zur Symptomlinderung tragen Antihistaminika bei. Sind Zunge, Glottis oder Kehlkopf von Schwellungen betroffen, sollten 0,3 bis 0,5 ml einer Epinephrin-Lösung 1:1000 appliziert und die Atemtätigkeit des Patienten überwacht werden. Bei Patienten mit einem Angioödem unter ACE-Hemmer/AT1-Rezeptorantagonisten-Therapie oder anderer Ursache in der Vorgeschichte ist die Sacubitril/Valsartan kontraindiziert [13].
Verträglichkeit in Schwangerschaft und Stillzeit
Nach Bekanntwerden einer Schwangerschaft sollte die Einnahme Sacubitril/Valsartan so schnell wie möglich beendet werden, da Arzneistoffe mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System Schäden am Fetus bis hin zum Abort bewirken können.
Daten zum Übergang von Sacubitril/Valsartan in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Wirkung auf die Milchbildung wurden bislang nicht publiziert. Bei stillenden Müttern sollte entweder das Stillen oder die Arzneimittelgabe beendet werden [13].
Daten zu Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Um eine Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu vermeiden, soll Sacubitril/Valsartan nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer oder einem weiteren AT1-Rezeptorblocker verabreicht werden. Patienten mit Diabetes mellitus sollen Sacubitril/Valsartan – genauso wie alle anderen RAAS Blocker – nicht in Kombination mit Aliskiren erhalten. Laut Fachinformation soll die Nierenfunktion überwacht werden, wenn Patienten sowohl Sacubitril/Valsartan als auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR )einnehmen [13].
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da Sacubitril/Valsartan zu Erhöhungen des Kaliumspiegels führen kann, soll bei einer Kombination mit kaliumsparenden Diuretika ein Monitoring des Kaliumspiegels erfolgen.
In-vitro-Daten zufolge kann Sacubitril die Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Atorvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Atorvastatin und seinen Metaboliten um das bis zu 2-Fache und der AUC um das bis zu 1,3-Fache [13]).
Da Sacubitril und Valsartan nur geringfügig durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, ist ein Einfluss von gleichzeitig verabreichten Substanzen mit Wirkung auf dieses Enzymsystem auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe nicht zu erwarten. In Interaktionsstudien wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Furosemid, Warfarin, Digoxin, Carvedilol, Levonorgestrel-Ethinylestradiol-Kombinationen, Amlodipin, Omeprazol oder Hydrochlorothiazid die systemische Verfügbarkeit von Sacubitril, LBQ657 oder Valsartan nicht veränderten [13].
Weitere Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe mit Lithium kann dessen Toxizität erhöhen.
Eine gleichzeitige Einnahme von Sacubitril/Valsartan mit Nahrung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit der Wirkstoffe oder des Metaboliten LBQ657. Daher bestehen keine Bedenken bezüglich der Einnahme während einer Mahlzeit [13].
Indikation, Dosierung, Einsatz und Handhabung
In den USA ist Sacubitril/Valsartan seit Juli 2015 zugelassen für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der Stadien NYHA II–IV und reduzierter Ejektionsfraktion, um das Risiko für kardiovaskulären Tod und Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz zu reduzieren. Der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Zulassungsbehörde EMA gewährte Sacubitril/Valsartan ein beschleunigtes Prüfverfahren. Die Zulassung in Europa erfolgte Ende 2015 [1].
Üblicherweise wird das neue Arzneimittel mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien kombiniert und ersetzt dabei den ACE-Hemmer oder den AT1-Rezeptorenblocker.
Die empfohlene Startdosis ist 49 mg/51 mg (Sacubitril/Valsartan) zweimal täglich. Je nach Verträglichkeit sollte die Dosis nach zwei bis vier Wochen auf die Ziel-Erhaltungsdosis 97/103 mg (Sacubitril/Valsartan) zweimal täglich verdoppelt werden.
Folgende Patientengruppen sollten eine reduzierte Startdosis (bis zu 24 mg/26 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich) erhalten, die dann je nach Verträglichkeit alle zwei bis vier Wochen bis zum Erreichen der Ziel-Erhaltungsdosis (97/103 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich) verdoppelt wird:
- Patienten ohne Vormedikation mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorantagonisten oder solche, die mit einer niedrigen Dosierung dieser Substanzen behandelt wurden
- Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2)
- Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung.
Bei Umstellung von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril/Valsartan wird eine Auswaschphase von 36 Stunden empfohlen. Eine gleichzeitige Gabe von Sacubitril/Valsartan mit einem ACE-Hemmer ist kontraindiziert, ebenso die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren bei Diabetikern. Bei milder Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) sowie bei milder Leberfunktionsstörung ist keine reduzierte Startdosis notwendig. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Child-Pugh-Klassifikation C) ist Sacubitril/Valsartan kontraindiziert.
Die verfügbaren Daten zur Überdosierung von Sacubitril/Valsartan sind begrenzt. Bei gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 583 mg Sacubitril/617 mg Valsartan und Mehrfachdosen mit 437 mg Sacubitril/463 mg Valsartan über 14 Tage gut toleriert.
Die wahrscheinlichste Folge einer Überdosierung Sacubitril/Valsartan ist Blutdruckabfall, der durch eine symptomatische Therapie behandelt werden kann. Eine Entfernung von Sacubitril/Valsartan mittels Hämofiltration ist wegen der hohen Proteinbindung nicht möglich [13].
Basierend auf der Gesamtmenge der beiden Substanzen wird die Dosis in Studienpublikationen häufig wie folgt angegeben: 50 mg für 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan, 100 mg für 49/51 mg, 200 mg für 97/103 mg.

Apothekerin Dr. rer. nat. Claudia Bruhn ist seit 2001 als freie Medizinjournalistin für Fach- und Publikumsverlage tätig. Das Studium der Pharmazie in Greifswald schloss sie 1991 mit dem Diplom ab. Danach arbeitete sie einige Jahre in öffentlichen Apotheken. 2001 promovierte sie an der Humboldt-Universität Berlin zu einem Thema im Bereich genetischer Polymorphismus. Sie verfasst regelmäßig Beiträge für die Deutsche Apotheker Zeitung, die Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten und die Arzneimitteltherapie.
Interessenkonflikterklärung
Claudia Bruhn gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Literatur
1. Europäische Arzneimittelagentur (EMA). European public assessment report Entresto (Sacubitril/Valsartan). www.ema.europa.eu [Zugriff am 03.12.2015]
2. Borsch J. „ARNI“ – die neue Wunderwaffe? Dtsch Apoth Ztg 2014; 154:3815.
3. Cruden NL, et al. Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension 2004;44:913–8.
4. Emmons GT, et al. Pharmacokinetics of M100240 and MDL 100,173, a dual angiotensin-converting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor, in healthy young and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2004;44:901–5.
5. Jhund PS, et al. Elevation in high-sensitivity troponin T in heart failure and preserved ejection fraction and influence of treatment with the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696. Circ Heart Fail 2014;7:953–9.
6. Jhund PS, et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction: an analysis of the PARAMOUNT trial. Eur J Heart Fail 2014;16:671–7.
7. Kario K, et al. Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension. Hypertension 2014;63:698–705.
8. Kraigher-Krainer E et al. Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014;63:447–56.
9. McMurray JJ, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
10. McMurray JJ, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
11. McMurray JJ, et al. Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2014;16:817–25.
12. Packer M, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.
13. Fachinformation Entresto®, Stand November 2015.
14. Ruilpoe LM, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010;375:1255–66.
15. Solomon SD, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387–95.
Dr. rer. nat. Claudia Bruhn, Schmölln 60, 17291 Randowtal, E-Mail: clbruhn@web.de
Sacubitril · Valsartan – angiotensin receptor neprilysin inhibitor combination against heart failure
The molecular combination of sacubitril and valsartan (Entresto®, former named as LCZ696) is a new drug for reducing the risk of cardiovascular death and hospitalization due to heart failure in patients with chronic heart failure (NYHA class II–IV) and reduced ejection fraction. It is usually administered in conjunction with other heart failure therapies, in place of an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or other angiotensin II receptor blockers (ARB). In several studies, LCZ696 has been shown to be superior to enalapril in reducing the risks of death and hospitalization due to heart failure. Possible side effects of LCZ696 are hypotension, angioedema, impaired renal function and elevation in serum potassium levels. The drug should not be used in times of pregnancy and breast feeding, in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) and in combination with aliskiren in patients with diabetes mellitus.
Key Words: Sacubitril, valsartan, LCZ696, enalapril, Entresto®, chronic heart failure, NYHA class II–IV, reduced ejection fraction, cardiovascular death, angiotensin-receptor-neprilysin-inhibition, ARNI
Arzneimitteltherapie 2016; 34(01)