Cabozantinib verlängert das Überleben

Beim Nierenzellkarzinom handelt es sich um ein solides Malignom der Niere, dessen Zellen vom Nierenparenchym abstammen. Sie werden in verschiedene histologische Subtypen aufgegliedert. Am häufigsten (70–80%) ist das sogenannte klarzellige Nierenkarzinom. Bei früher Diagnose im Stadium I ist die Prognose dieser Patienten noch gut. Aber nur etwa 8% der Patienten im fortgeschrittenen Stadium IV überleben noch fünf Jahre. Arzneimittel, die den vaskulären epidermalen Wachstumsfaktor (VEGF) und seine Rezeptoren oder aber mTOR (mammalian target of rapamycin) zum Ziel haben, sind zurzeit Standardtherapien beim metastasierten RCC. Kommt es zur Resistenz gegen die Anti-VEGF- oder Anti-mTOR-Therapien, bleiben nur wenige Therapiemöglichkeiten. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass sich eine Resistenz gegen VEGF-Inhibition auf andere proangiogenetische Signalwege wie den MET- und den AXL-Signalweg auswirkt.

Cabozantinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen die Rezeptoren MET, VEGF und AXL gerichtet ist. Cabozantinib ist als Cometriq^® sowohl in den USA als auch in Europa bereits zugelassen für die Behandlung des fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkarzinoms. In einer einarmigen Studie konnte Cabozantinib auch schon seine Wirksamkeit bei stark vorbehandelten RCC-Patienten zeigen.

Ab Juni 2013 wurden in diese nicht verblindete Phase-III-Studie 658 Patienten mit fortgeschrittenen RCC vom Klarzelltyp aufgenommen, die innerhalb der letzten sechs Monate unter einer Anti-VEGF-Therapie progredient geworden waren (Tab. 1). Sie wurden randomisiert und dann entweder mit einmal täglich oral 60 mg Cabozantinib oder 10 mg Everolimus behandelt. Ein Cross-over war nicht vorgesehen.

Bei einer Analyse der Ergebnisse im Juli 2015 war der primäre Studienendpunkt erreicht: Das mediane PFS war signifikant länger für Patienten im Cabozantinib-Arm im Vergleich zu denen im Everolimus-Arm (7,4 vs. 3,8 Monate, p<0,001) (Abb. 1). Die objektiven Ansprechraten betrugen 21% versus 5% (p<0,001) im Cabozantinib- und im Everolimus-Arm.

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für beide Medikamente ähnlich. Zu Dosisreduktionen kam es häufiger im Cabozantinib-Arm, aber die Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund von Toxizität war ähnlich häufig (9% im Cabozantinib-Arm vs. 10% im Everolimus-Arm). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen im Cabozantinib-Arm waren Hypertension (15%), Diarrhö (11%) und Fatigue (9%). Bei Patienten im Everolimus-Arm waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Anämien (16%), Fatigue (7%) und Hyperglykämie (5%) [2].

Zum Zeitpunkt des Erreichens des primären Endpunkts (PFS) war schon in der Studienplanung vorgesehen gewesen, auch die erste Interimsanalyse im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) durchzuführen. Bis dahin war es zwar erst zu 50% Todesfällen gekommen, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug erst sechs Monate. Es zeigte sich jedoch bei dieser Zwischenanalyse schon ein deutlicher Trend für ein längeres OS im Cabozantinib-Arm (HR: 0,67; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,51–0,89; p=0,005) [2].

Die Rekrutierung in die METEOR-Studie ist abgeschlossen. Da die Food and Drug Administration (FDA) Cabozantinib bereits als eine breakthrough therapy bewertet hat, wird mit einer beschleunigten Zulassungserweiterung noch im Jahr 2016 gerechnet. Als weitere hoffnungsvolle Perspektiven für Cabozantinib wurden auf dem ECC Kombinationstherapien genannt, unter anderem mit Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen. Eine frühe klinische Studie, die Cabozantinib mit Checkpoint-Inhibitoren bei urologischen Karzinomen kombiniert, ist bereits angelaufen.

Choueiri T, Votrag im Rahmen der offiziellen Pressekonferenz des Europäischen Krebskongresses (ECC), Wien, 26. September 2015.

1. Choueiri T, et al. Late breaking abstract: Cabozantinib versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Results of the randomized phase 3 METEOR trial. ECC 2015, Wien, Abstract number: 4LBA.

2. Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1814–23.