Elisabeth Livingstone, Bastian Schilling, Lisa Zimmer, Dirk Schadendorf, Alexander Roesch, Essen
Der schwarze Hautkrebs (malignes Melanom) ist ein von den Melanozyten abgeleiteter maligner Tumor. Da Melanozyten neuroektodermaler Herkunft sind, können primäre Melanome nicht nur in der Haut (Abb. 1 und Hautmetastasen Abb. 2), sondern auch in Schleimhäuten, der Iris, der Aderhaut, dem Innenohr oder der Substantia nigra entstehen. Trotz aller Anstrengungen zur Aufklärung und Prävention steigt die Zahl der Melanompatienten insbesondere in den westlichen Ländern stetig. In Deutschland wird die Inzidenz aktuell auf etwa 20 Neuerkrankungen pro 100000 Einwohner geschätzt; die Inzidenztrends zeigten einen dreifachen Anstieg über die letzten 30 Jahre [41]. Die meisten Melanome entstehen an der Haut, was grundsätzlich eine Früherkennung ohne großen apparativen Aufwand möglich macht. Dermatologische Screening-Untersuchungen gehören daher seit 2008 für alle Versicherten ab dem 35. Lebensjahr zum Krebsvorsorgeprogramm der gesetzlichen Krankenkassen. Auch wenn ein Großteil der Melanome in einem sehr frühen Stadium mit geringem Metastasierungsrisiko entdeckt wird, ist das Melanom aufgrund seiner Aggressivität im metastasierten Stadium für 80% der Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich [32].

Abb. 1. Malignes Melanom: sekundär knotiges, superfiziell spreitendes malignes Melanom mit Ulzeration, Tumordicke 4,7 mm (Mindesttumordicke bei Ulzeration) am linken Ellenbogen

Abb. 2. Satellitenmetastasen: Ausgeprägte Hautmetastasierung insbesondere im Bereich der linken Brust bei einem 61-jährigen Patienten mit metastasiertem Melanom. Der Primarius war 5 Jahre vorher an der linken Scapula mit einer Tumordicke von 7,2 mm exzidiert worden.
Das Dogma, dass das metastasierte Melanom besonders therapieresistent und ein Therapieansprechen von kurzer Dauer ist, konnte in den letzten Jahren aufgrund der Fortschritte sowohl in der zielgerichteten als auch in der Immuntherapie zumindest aufgeweicht werden. Seit 2011 sind mehrere Therapeutika in Deutschland zugelassen worden, die sowohl ein verbessertes Tumoransprechen als auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (OS) zeigen konnten. Im Folgenden werden neben der Pathophysiologie, der Stadieneinteilung und Diagnostik des Melanoms insbesondere die 2015 in Europa für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassenen Arzneimittel Nivolumab, Pembrolizumab und Trametinib differenziert dargestellt.
Molekularpathologie des Melanoms
Die maligne Transformation eines Melanozyten in eine Melanomzelle ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenwirkens endogener und exogener Faktoren [3, 47]. Etwa 8% aller Melanome haben einen familiären Hintergrund. Von diesen tragen rund 40% Hoch-Risiko-Keimbahnmutationen mit hoher Penetranz im CDKN2A-Locus, welcher für die beiden Tumorsuppressoren p16INK4A und p14ARF kodiert [10, 15]. In sporadischen Melanomen, die etwa 90% aller Fälle ausmachen, finden sich dagegen meist Niedrig-Risiko-Mutationen mit geringer Penetranz, was eine zusätzliche Beteiligung exogener (Umwelt-)Faktoren in der Melanomentstehung wahrscheinlich macht [8, 20, 53]. Dank des erheblichen technologischen Fortschritts auf dem Gebiet der molekularen DNA-Analyse („massive parallel sequencing“ oder „next generation sequencing“) geht man heute davon aus, dass unter allen menschlichen Krebsarten gerade das kutane Melanom die Entität mit der höchsten genomischen Mutationslast (>10Mutationen/Megabase) ist, wobei viele dieser Mutationen typische UV-Signaturen tragen, wie die Transitionen C>T (durch UVB) oder G>T (durch UVA) [1, 4, 22]. Entgegen früherer Einschätzungen sind diese UV-bedingten Mutationen aber nicht als reines „genetisches Hintergrundrauschen“ zu verstehen („passenger mutations“), sondern als kausal treibende Kraft in der Tumorentstehung: UV-Signaturen wurden in bis zu 46% aller „driver“ Genmutationen des Melanoms beobachtet, unter anderem in RAC1, STK19, FBXW7 und IDH1 [4, 22, 24]. Die höchste Zahl vermuteter UV-Mutationen wurde sogar in einem der bekanntesten menschlichen Krebsgene, TP53, gefunden, was dem früheren Dogma des Wildtyp-Status von TP53 im Melanom klar widerspricht [6, 11, 22].
Allerdings gibt es auch mehrere Beobachtungen, die UV-Licht als einzige Ursache für die Melanomentstehung infrage stellen. Es ist schon lange bekannt, dass Melanome auch an nicht sonnenexponierten Hautpartien oder gar in inneren Organen entstehen können [3]. Außerdem sind diejenigen Mutationen, die am häufigsten für nichtfamiliäre Melanome beschrieben sind, zum Beispiel Gene des MAPK-Signalwegs wie BRAF-V600E (rund 50% aller Fälle) oder NRASQ61L/R (rund 15–20%), gerade nicht mit typischen UV-Signaturen versehen [16, 22, 23, 52]. Eine jegliche Beteiligung von UV-Strahlen bei der Mutationsentstehung in MAPK-Genen lässt sich dadurch jedoch auch nicht ausschließen, da freie Radikale aus der biochemischen Reaktion von UVA mit Melanin indirekt genetische Aberrationen auslösen können [3, 33].
MAPK-Signalkaskade
Die klassische Vorstellung des MAPK-Signalwegs ist die einer kanonischen Signalkaskade bestehend aus der GTPase H/K/NRAS und den nachgelagert aktivierten Kinasen A/B/CRAF, MEK1/2 und ERK1/2 [47] (Abb. 3). Hauptfunktion dieser Kaskade ist die Transduktion mitogener Signale von extrazellulären Wachstumsfaktoren wie HGF, FGF oder PDGF über transmembranöse Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) nach intrazellulär in Richtung Zellkern zu transkriptionellen Zielgenen wie Cyclin D1. MAPK-Mutationen wie BRAF-V600E führen zu einer konstitutiven Überstimulation der Zellteilung bei verlängertem Zellüberleben [27] und stellen daher wichtige therapeutische Ziele dar [47]. Die Anwendung von mutationsselektiven BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib) oder die Kombination mit MEK-Inhibitoren (Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib) kann bei Melanompatienten zur dramatischen Absenkung des Tumorzellwachstums oder zu erhöhtem Zelltod führen [12, 19, 30, 39]. Die starke Abhängigkeit vom (Über-)Aktivierungszustand der MAPK-Kaskade wird aber vor allem dann sichtbar, wenn Melanomzellen alle Register der biologischen Plastizität ziehen, um die medikamentöse Blockade auf Höhe von BRAF unwirksam zu machen (z.B. durch Expression von resistenten BRAF-Spleißvarianten, sekundärer MEKC121S Mutation, Aufregulation von RTKs) oder durch alternative mitogene Signalwege zu umgehen (z.B. via PI3K/AKT-Signaltransduktion) [47]. Zahlreiche solcher Resistenzmechanismen wurden bereits beschrieben und werden kategorisiert in genetische und phänotypische Mechanismen beziehungsweise – wenn man auch die zeitlich-räumliche Evolution der Therapieresistenz betrachtet – in intrinsische, adaptive und erworbene Mechanismen [18, 46].

Abb. 3. Wichtige Signalwege unter normalen Bedingungen und beim Melanom [47]
Aufgrund der Tatsache, dass Mutationen in BRAF und NRAS auch in benignen melanozytären Nävi gefunden werden, geht man heute von einer mehrstufigen Genese des Melanoms aus. Demnach würden zusätzlich zu den frühen (zunächst Seneszenz-induzierenden) Mutationen in MAPK-Genen sekundäre und tertiäre genetische Aberrationen erforderlich sein, um einen Melanozyten komplett in eine Melanomzelle zu transformieren [3, 31, 36]. Hierbei scheint es aber nur sehr selten zu Kombinationen aus zwei oder mehreren Mutationen innerhalb eines Signalwegs zu kommen, vermutlich aufgrund einer sonst für die Zelle tödlichen Überstimulation. In Primärtumoren (nicht in therapieresistenten Metastasen) schließen sich beispielsweise gleichzeitige Mutationen in BRAF und NRAS gegenseitig aus, wohingegen die Kombination mit Mutationen von Zellzyklusgenen (CDKN2A, CDK4, Cyclin D1) oder Genen des PI3K/AKT/PTEN/mTOR-Signalwegs häufig ist und den betroffenen Zellklonen Wachstums- und Überlebensvorteile verschafft [16, 22, 47]. Die Kombination von mutiertem BRAF und fokaler Deletion oder Mutation des Tumorsuppressors PTEN wird zum Beispiel in den meisten Melanomzelllinien und in bis zu 40% humaner Melanomproben gefunden [7, 22, 51].
Immuncheckpoints
Zur erfolgreichen Entwicklung eines Tumors modulieren Melanomzellen auch das umgebende Mikromilieu inklusive des Immunsystems. Sie kooptieren beispielsweise Immuncheckpoint-Mechanismen, die normalerweise die Selbsttoleranz von Geweben regulieren [47]. Durch Expression von PD-L1 und PD-L2, zwei Oberflächenliganden des Programmed-Cell-Death-1-Proteins (PD-1), drosseln Melanomzellen die Aktivität von Effektor-T-Lymphozyten im Tumorgewebe. Da B-Lymphozyten und NK-Zellen ebenfalls PD-1 exprimieren, können auch sie durch diesen Mechanismus in ihrer Funktion gestört sein. Im Gegenzug ist das „cytotoxic T lymphocyte-associated Antigen 4“ (CTLA4) ausschließlich auf T-Zellen exprimiert, wodurch es die Amplitude der initialen T-Zell-Aktivierung nach Antigenpräsentation durch dendritische Zellen im Lymphknoten inhibiert [34]. Des Weiteren werden Fibroblasten und Makrophagen von Melanomzellen instrumentalisiert, um tumorigene Funktionen einzunehmen, zum Beispiel durch Sekretion von Wachstumsfaktoren oder angiogenen Faktoren. Zusätzlich können Melanomzellen immunsuppressorische Zelltypen, wie MDSC und Treg-Zellen, durch Sezernierung chemotaktisch aktiver Substanzen wie TGF-β oder CXCL5 in das Tumorbett rekrutieren, um dort die Immunabwehr zu unterbinden [37].
Stadieneinteilung und Diagnostik
Die Stadieneinteilung des Melanoms erfolgt nach dem AJCC-System (American Joint Committee on Cancer) [2]. Hiernach wurden die Tumoreindringtiefe (TD) (in mm), die Mitoserate und die Ulzeration des Primärtumors als wichtigste Faktoren zur Prognoseeinschätzung beim primären Melanom festgelegt. Erfreulicherweise werden in Deutschland mehr als 70% der Melanome mit einer dünnen vertikalen Tumordicke (Breslow-Index <1 mm) und ohne weitere Risikofaktoren diagnostiziert [49]. Die Prognose für den betroffenen Patienten ist hervorragend und die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt im Stadium IA im 5-Jahresvergleich nur gering unter der Normalbevölkerung [49].
- Melanozytäre Tumoren sollten, von wenigen Ausnahmen abgesehen, primär mit einem kleinen Sicherheitsabstand von 1–2 mm vollständig entfernt werden [2]. In der deutschen Melanomleitlinie sind die Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik in Abhängigkeit von der Tumoreindringtiefe, der Ulzeration und der Mitoserate sowie orientiert an der klinischen Symptomatik des Patienten klar formuliert [35]. Während bei Melanomen <1 mm Tumordicke ohne weitere Risikofaktoren keine weitere Diagnostik erforderlich ist, ist bei höheren Tumordicken oder begleitenden Risikofaktoren die Lymphknotensonographie und bei fehlendem Hinweis auf eine Lymphknotenmetastasierung die Schildwächterlymphknotenbiopsie indiziert [49]. Schnittbildbildgebende Verfahren sollten ab Stadium IIC (Tumordicke >4 mm und Ulzeration) oder bei Nachweis oder klinischem Verdacht auf eine Metastasierung leitliniengerecht angewandt werden [35, 49].
- Eine lokoregionäre Metastasierung (Satelliten-, In-Transit- und lokoregionäre Lymphknotenmetastasen) wird als Stadium III (nach AJCC) klassifiziert [2]. Die Lymphknotenmetastasierung tritt in etwa 20% der Melanompatienten in Deutschland auf und reduziert die 5-Jahresüberlebensrate auf 30 bis 60% in Abhängigkeit von der Anzahl der tumorbefallenen Lymphknoten sowie des nachgewiesenen Tumorvolumens [49].
- Bei einer fortgeschrittenen Metastasierung (Stadium IV) war die Prognose bis vor kurzem sehr schlecht mit einer mittleren Überlebenszeit von 6 bis 12 Monaten ab Zeitpunkt der Diagnose der Fernmetastasierung [47]. Eine differenzierte operative, strahlentherapeutische und vor allem systemtherapeutische Therapie unter Ausschöpfung der aktuell zur Verfügung stehenden Arzneimittel – aber auch von Studientherapien – kann jedoch das Überleben deutlich verbessern.
Therapie bei fortgeschrittenem Melanom
Bis 2010 war für das metastasierte Melanom als systemische Therapie nur das Zytostatikum Dacarbazin in Deutschland zugelassen. Eine Überlebenszeitverlängerung war jedoch nie in einer randomisierten Studie gezeigt worden [47] und die Ansprechraten liegen bei nur etwa 15% [50]. Die oben dargestellten zwischenzeitlich gewonnenen Erkenntnisse auf molekularpathologischer und tumorimmunologischer Ebene haben zu der Entwicklung neuer Substanzen geführt, von denen einzelne aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit in Bezug auf Ansprechrate und verlängertem Gesamtüberleben seit 2011 zugelassen wurden (Tab. 1). Der gezielte Einsatz dieser Arzneimittel abhängig vom Metastasierungsstatus des Patienten, der Dynamik der Metastasierung und vom Mutationsstatus des Patienten wird die Melanomtherapie individualisieren und hoffentlich zu einer besseren Versorgungssituation aller Melanompatienten führen. Auch wenn die 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten der entsprechend therapierten Melanompatienten steigen, ist die augenblickliche Entwicklung dennoch sehr früh [49]. Erst Langzeitdaten werden die Nachhaltigkeit der Therapieerfolge zeigen und darstellen, ob beziehungsweise welche Patienten längerfristig von den neuen Therapieansätzen profitieren [Übersicht in 47, 49].
Tab. 1. Auflistung der aktuell zugelassenen Therapeutika für das maligne Melanom (Stand November 2015) [gemäß Fachinformation]
Wirkstoff |
Handelsname |
Substanzklasse |
Indikation |
Interferon α |
IntronA® |
Interferon α-2b |
Als adjuvante Therapie beim malignen Melanom bei Patienten, die nach chirurgischem Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind |
Roferon®-A |
Interferon α-2a |
Malignes Melanom des AJCC-Stadiums II (Breslow-Tumordicke >1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind |
|
Dacarbazin |
Dacarbazin Lipomed® Detimedac® |
Alkylans |
Metastasiertes malignes Melanom |
Vemurafenib |
Zelboraf® |
BRAF-Inhibitor |
Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom |
Dabrafenib |
Tafinlar® |
BRAF-Inhibitor |
Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom |
Trametinib |
Mekinist® |
MEK-Inhibitor |
Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation a |
Ipilimumab |
Yervoy® |
Anti-CTLA4-Antikörper |
Behandlung von fortgeschrittenen (nichtresezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen |
Nivolumab |
Opdivo® |
Anti-PD-1-Antikörper |
Monotherapie des fortgeschrittenen, nichtresezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Erwachsenen – auch in der Erstlinientherapie |
Pembrolizumab |
Keytruda® |
Anti-PD-1-Antikörper |
Monotherapie des fortgeschrittenen, nichtresezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Erwachsenen – auch in der Erstlinientherapie |
AJCC: American Joint Committee on Cancer; CTLA4: cytotoxic T lymphocyte-associated Antigen 4; PD-1: programmed cell death 1 Protein
a Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankung auf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt
Systemtherapien
Checkpoint-Blockade
Mit der therapeutischen Intervention der immunologischen Checkpoint-Kontrolle, das heißt der Interaktion zwischen Antigenpräsentation beziehungsweise Tumorzellen und T-Lymphozyten (Abb. 4), ist ein Durchbruch in der onkologischen Therapie des Melanoms (sowie bei anderen Tumorerkrankungen) gelungen [49].

Abb. 4. Checkpoint-Inhibition beim Melanom [nach 38]
Ipilimumab
Ipilimumab (Yervoy®), ein IgG1-Antikörper, der gegen CTLA-4 gerichtet ist, ist seit 2011 in Deutschland auf dem Markt. 2013 wurde die Zulassung um die Anwendung als Erstlinientherapie erweitert. Obwohl die Ansprechraten mit unter 20% (komplettes oder partielles Ansprechen) nicht deutlich besser als bei Dacarbazin sind, war Ipilimumab die erste Substanz beim metastasierten Melanom, für die ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden konnte [21]. Des Weiteren zeigte sich in der Nachbeobachtung, dass etwa knapp 25% der Patienten von einer langfristigen Tumorkontrolle bis zu zehn Jahre profitieren [48], was den eigentlichen Vorteil dieser Therapie ausmacht. Ipilimumab führt durch die Bindung an den CTLA-4-Rezeptor zu einer erhöhten Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten und damit zu einer gesteigerten Immunantwort, die sich gegen Tumorzellen, aber auch gegen körpereigene Zellen richtet.
PD-1-Antikörper: Wirkungsweise
Nach Ipilimumab hat nun eine weitere Generation von Checkpoint-inhibitorischen Antikörpern, die Anti-PD-1-Antikörper, für Aufsehen und Euphorie in der Onkologie gesorgt. Im Juni und Juli 2015 wurden sowohl Nivolumab (Opdivo®) als auch Pembrolizumab (Keytruda®) für das nicht-resezierbare oder metastasierte Melanom in Deutschland zugelassen. Die Zulassung von Nivolumab erstreckt sich inzwischen auch auf das nichtkleinzellige Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie. Mit Zulassungen bei anderen sowohl hämatologischen als auch onkologischen Tumoren ist kurzfristig zu rechnen [49].
Nivolumab und Pembrolizumab sind humane beziehungsweise humanisierte monoklonale IgG4-Antikörper (HuMAb), die durch Bindung an den PD-1-Rezeptor die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockieren [Fachinformationen des jeweiligen Produkts]. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von Antigen-präsentierenden Zellen, aber auch von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert. Durch Bindung der Liganden an den PD-1-Rezeptor, der ein negativer Regulator der T-Zellaktivität ist, kommt es zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Bindet jedoch ein PD-1-Inhibitor an den PD-1-Rezeptor, so wird die negative Regulation aufgehoben. Stattdessen kommt es zu einer Potenzierung der T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion (Abb. 4). Während Ipilimumab insbesondere in der Priming-Phase der T-Zellen bedeutsam ist, ist die Wirkung der PD-1-Inhibitoren auf die T-Zellen vor allem in der Effektorphase in der direkten Tumorumgebung zu sehen [38].
Dosierung
Sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab und Pembrolizumab werden intravenös (i.v.) appliziert. Während Ipilimumab nur viermalig im Abstand von drei Wochen in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (KG) verabreicht wird, werden Nivolumab und Pembrolizumab als fortlaufende Therapie bis zum Tumorprogress oder dem Auftreten nichttolerabler Nebenwirkungen gegeben. Die Dosis von Nivolumab beträgt 3 mg/kg KG alle zwei Wochen i.v., für Pembrolizumab wurde eine Dosis von 2 mg/kg KG alle drei Wochen i.v. zugelassen. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigen eine verlängerte Zirkulationszeit mit Halbwertszeiten von 15 Tagen für Ipilimumab, 27 Tagen für Nivolumab und 26 Tagen für Pembrolizumab [Fachinformation des jeweiligen Produkts]. Die Clearance-Rate aller drei Arzneimittel ist weder durch das Alter, das Geschlecht oder eine mäßige renale oder leichte hepatische Einschränkung beeinflusst, sodass keine entsprechenden Dosisanpassungen bei diesen Patienten erforderlich sind [Fachinformation Nivolumab, 9, 14]. Bisher sind jedoch noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer renaler oder hepatischer Einschränkung durchgeführt worden, sodass zur Sicherheit der Anwendung bei diesen Patienten keine Aussagen gemacht werden können. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind für alle drei Substanzen bisher nicht bekannt. Es ist jedoch grundsätzlich anzunehmen, dass es zu Wechselwirkungen mit allen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen, kommen kann. Patienten mit dauerhafter und höhergradiger Immunsuppression wurden in die Zulassungsstudien nicht eingeschlossen [17, 40, 43–45, 54].
Nivolumab
Die Zulassung von Nivolumab erfolgte basierend auf den Ergebnissen von zwei Studien [8b]. In der CHECKMATE-066-Studie (NCT01721772), einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, wurden 418 therapienaive Patienten mit BRAF-Wildtyp und nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom eingeschlossen [43]. Die Randomisierung erfolgte 1:1, die Patienten erhielten entweder Nivolumab in der inzwischen zugelassenen Dosierung von 3 mg/kg KG alle zwei Wochen oder Dacarbazin 1000 mg/m2 alle drei Wochen. Das primäre Studienziel Gesamtüberleben wurde erreicht, unter Nivolumab zeigte sich ein um 58% reduziertes Risiko zu versterben (Hazard-Ratio [HR] 0,42; 99,79%-Konfidenzintervall [KI] 0,25–0,73; p<0,001) und eine 1-Jahres-Überlebensrate von 73% für Nivolumab (95%-KI 66–79) und 42% für Dacarbazin (95%-KI 33–51). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,1 Monate für Nivolumab und 2,2 Monate für Dacarbazin (HR 0,43; 95%-KI 0,34–0,56; p<0,001). 7,6% der mit Nivolumab behandelten Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen waren Fatigue (20%), Pruritus (17%) und Nausea (16.5%) bei einer Therapieabbruchrate von 7%. Therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf.
In einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie wurde zudem gezeigt, dass auch Patienten, die eine Vortherapie mit Ipilimumab erhalten haben, auf eine PD-1-Blockade mit Nivolumab ansprechen können (CHECKMATE-037, NCT01721746) [54]. In dieser Studie konnten Patienten unabhängig vom BRAF-Status eingeschlossen werden, im Verhältnis 2:1 erhielten sie entweder Nivolumab versus Dacarbazin oder Carboplatin plus Paclitaxel (Wahl des Prüfarztes). Die objektive Ansprechrate lag im Nivolumab-Arm trotz Vorbehandlung immer noch bei 31,7% (95%-KI 23,5–40,8%) und das Ansprechen war im Nivolumab-Arm besser als im Chemotherapie-Arm (unabhängig von einer vorherigen Therapie mit Ipilimumab oder dem BRAF-Status). Trotz der Vortherapie mit Ipilimumab wurden nicht vermehrt Nebenwirkungen beobachtet, und die Rate an therapiebedingten Nebenwirkungen war ähnlich hoch wie in der CHECKMATE-066-Studie.
Pembrolizumab
Pembrolizumab wurde auf Grundlage der Ergebnisse dreier Studien zugelassen [8c]. In einer mehrarmigen, offenen Phase-Ib-Studie (KEYNOTE-001, NCT01295827) erhielten sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten Pembrolizumab in drei unterschiedlichen Dosierungen: 10 mg/kg KG alle zwei Wochen, 10 mg/kg KG alle drei Wochen oder 2 mg/kg KG alle drei Wochen [17]. Die objektive Ansprechrate (ORR) über alle Gruppen (n=135) lag bei 38% mit einer Ansprechdauer von 1,9–10,8 Monaten.
In einer randomisierten Follow-up-Expansionskohorte erhielten 173 Patienten Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle drei Wochen (n=89) oder 10 mg/kg KG alle drei Wochen (n=84) [44]. Eingeschlossen werden konnten Patienten mit einem Tumorprogress nach einer vorherigen Therapie mit Ipilimumab. Auch hier war das primäre Studienziel die ORR, die sich nicht signifikant zwischen den 2- und 10-mg/kg KG-Pembrolizumab-Armen unterschied (Tab. 2). Des Weiteren wurde kein signifikanter Unterschied im medianen PFS und der 1-Jahres-Überlebensrate zwischen den beiden Armen gesehen (Tab. 2). Auch bezüglich der Nebenwirkungen zeigte sich kein signifikanter Unterschied, am häufigsten traten Fatigue (33% vs. 37%), Pruritus (26% vs. 19%) und Hautausschläge (18% vs. 18%) auf. Die therapiebedingte Abbruchrate lag bei 3% (6% vs. 1%), therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf.
Tab. 2. Dosisvergleich Pembrolizumab [nach 44]
2 mg/kg KG |
10 mg/kg KG |
|
Objektive Ansprechrate |
26% (95%-KI 17–37%) |
26% (95%-KI 17–38%) |
p=0,96 |
||
Progressionsfreies Überleben |
22 Wochen |
14 Wochen |
HR 0,84 (95%-KI 0,57–1,23) |
||
1-Jahres-Gesamtüberlebensrate |
58% (95%-KI 47–68%) |
63% (95%-KI 51–72%) |
HR 1,09 (95%-KI 0,68–1,75) |
KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard-Ratio
In der dreiarmigen, randomisierten Phase-II-Studie KEYNOTE-002 (NCT01704287) wurde Pembrolizumab (2 mg/kg KG alle drei Wochen oder 10 mg/kg KG alle drei Wochen) mit einer Chemotherapie (Wahl des Prüfarztes) bei 540 mit Ipilimumab-vortherapierten Patienten verglichen (bei einer BRAF-V600-Mutation war zusätzlich eine vorherige BRAF/MEK-Inhibitortherapie notwendig) [40]. Beide Pembrolizumab-Arme waren im PFS nach sechs und neun Monaten der Chemotherapie überlegen (24% Pembrolizumab 2 mg/kg KG [HR 0,57; 95%-KI 0,45–0,73] und 29% Pembrolizumab 10 mg/kg KG [HR 0,50; 95%-KI 0,39–0,64] im Vergleich zu 8% Chemotherapie nach neun Monaten).
In der KEYNOTE-006-Studie (randomisierte Phase-III-Studie, NCT01866319) wurde Pembrolizumab mit jeweils 10 mg/kg KG, aber unterschiedlichen Intervallen der Applikation (alle zwei Wochen oder alle drei Wochen) untersucht und mit Ipilimumab verglichen [45]. Patienten durften maximal eine Vortherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 834 Patienten eingeschlossen und 1:1:1 randomisiert. Bei der geplanten Zwischenanalyse zeigte Pembrolizumab einen signifikanten Vorteil sowohl für das PFS als auch das OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die geschätzten sechsmonatigen PFS-Raten für Pembrolizumab lagen bei 47% in der 2-Wochen-Gruppe (HR 0,58; 95%-KI 0,46–0,72) und 46% in der 3-Wochen-Gruppe (HR 0,58; 95%-KI 0,47–0,72) im Vergleich zu 27% bei Ipilimumab. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben mit Pembrolizumab lag bei 74% (2-Wochen-Gruppe; HR 0,63; 95%-KI 0,47–0,83) und 68% (3-Wochen-Gruppe; HR 0,69, 95%-KI 0,52–0,90) im Vergleich zu 58% bei Ipilimumab. Das Risiko zu versterben reduzierte sich somit um 31% (3-Wochen-Gruppe, HR 0,69) beziehungsweise 37% (2-Wochen-Gruppe, HR 0,63). In beiden Pembrolizumab-Armen lag die ORR bei 33%. Dass unterschiedliche Dosierungen von Pembrolizumab und differierende Intervalllängen zwischen den Infusionen bei den einzelnen Pembrolizumab-Studien angewendet wurden, erschwert die Vergleichbarkeit der Studien. Letztlich wurde die Zulassung für die Dosierung von 2 mg/kg KG alle drei Wochen beantragt und genehmigt.
Im Gegensatz zu Ipilimumab konnten die Anti-PD-1-Antikörper damit ein deutlich besseres Tumoransprechen (Ansprechraten um 40%) zeigen und können selbst nach vorangegangenen Therapien (einschließlich Ipilimumab) klinisch effektiv sein bei vertretbarer Toxizität.
Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörper in der Kombination
Zwischenzeitlich wurde in einer Phase-III-Studie (CHECKMATE-067, NCT01844505) die synergistische Wirkung von Ipilimumab plus Nivolumab versus Monotherapie Ipilimumab beziehungsweise Nivolumab untersucht [26]. Die Patienten waren therapienaiv, die Randomisierung erfolgte 1:1:1. Die Kombinationstherapie zeigte ein deutlich höheres PFS (11,5 Monate; 95%-KI 8,9–16,7) im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab (2,9 Monate; 95%-KI 2,8–3,4) beziehungsweise Nivolumab (6,9 Monate; 95%-KI 4,3–9,5). Das Risiko zu versterben oder einen Progress zu erleiden war im Kombinationsarm im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab um 58% reduziert (HR 0,42; 99,5%-KI 0,31–0,57). Die ORR lag bei 57,6% (95%-KI 52,0–63,2) für den Kombinationsarm (11,5% Vollremission) vs. 19% (95%-KI 14,9–23,8) im Ipilimumab-Arm (2,2% Vollremission) und 43,7% (95%-KI 38,1–49,3) im Nivolumab-Arm (8,9% Vollremission).
Es ist anzumerken, dass die CHECKMATE-067-Studie nicht dahingehend ausgerichtet war, um die Kombinationstherapie mit der Nivolumab-Monotherapie zu vergleichen. Der BRAF-Status hatte keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Von besonderer Bedeutung war außerdem die Beobachtung, dass beim immunohistochemischen Nachweis von PD-L1 als Marker auf den Tumorzellen das progressionsfreie Überleben von Patienten unter Nivolumab und Nivolumab plus Ipilimumab kaum differierte, während bei fehlender PD-L1-Expression die Kombination zu einem längeren PFS führte als unter Nivolumab allein [49]. Letztlich muss aber abgewartet werden, ob sich diese Beobachtungen auch in den Gesamtüberlebensdaten zeigen [49] und der Nachweis von PD-L1 die Auswahl der Therapie in Zukunft beeinflussen wird. Zu beachten ist weiterhin, dass die Kombinationstherapie mit deutlich mehr und schwereren Nebenwirkungen einherging. Mehr als 50% der Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten hatten, entwickelten eine Grad-3/4-Toxizität, die in der Regel zur Hospitalisation führte [49]. Das Nebenwirkungsspektrum unterschied sich nicht wesentlich von den Monotherapien, die häufigsten Nebenwirkungen im Kombinationsarm waren Diarrhö (44,1%), Fatigue (35,1%) und Pruritus (33,2%).
Zwischenfazit
Die erfolgversprechenden Ergebnisse dieser Studien werden ohne Zweifel dazu führen, dass sich tumorimmunologische Ansätze – insbesondere die Checkpoint-Blockade mit PD-1-Antikörpern – beim fortgeschrittenen Melanom in den nächsten Jahren als wesentliche Therapiesäule etablieren werden.
Wichtig bei dem Einsatz von Checkpoint-Blockern ist jedoch die Kenntnis und die genaue Aufklärung des Patienten und seiner mitbehandelnden Ärzte über mögliche Nebenwirkungen, vor allem die Autoimmunkolitis, -hepatitis, -thyreoiditis und -hypophysitis [49]. Diese besondere Art der Nebenwirkungen muss rechtzeitig erkannt und entsprechend behandelt werden, um schwerste Komplikationen bis hin zu Todesfällen zu verhindern [49].
Blockade der Signalkaskade
Das BRAF-Protein nimmt eine zentrale Rolle im MAPK-Signalweg ein (Abb. 3), der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist [49]. Durch aktivierende Mutationen des BRAF-Gens kommt es zu einer Überaktivierung dieses Signalwegs, was zu exzessivem Zellwachstum und Krebs führen kann [49]. Die routinemäßige Bestimmung von BRAF-Mutationen in Tumorgewebe wird zunehmend genutzt, um Patienten für geeignete zielgerichtete Therapien auszuwählen [49].
Parallel zur Entschlüsselung der Bedeutung des MAPK-Signalwegs für Tumoren wurden selektive BRAF-Inhibitoren entwickelt, von denen zwei Substanzen, Vemurafenib (Zelboraf®) und Dabrafenib (Tafinlar®), aufgrund des Nachweises ihrer Überlegenheit (Ansprechrate, Tumorkontrolle, Gesamtüberleben) [5, 19] gegenüber der traditionellen Chemotherapie mit Dacarbazin seit 2012 beziehungsweise 2013 in Deutschland zugelassen sind [49]. Für Dabrafenib konnte eine Wirksamkeit auch bei Patienten mit Hirnmetastasen nachgewiesen werden [29]. In der BREAK-MB-Studie (NCT01266967) zeigten 39,2% (95%-KI 28,0–51,2) der Patienten mit BRAF-V600E-Mutation ohne lokale Vortherapie der Hirnmetastasen ein intrakranielles Ansprechen, während es 30,8% (95%-KI 19,9–43,4) der Patienten mit lokal vortherapierten Hirnmetastasen waren.
Das große Problem der BRAF-Inhibitoren ist jedoch die bereits erwähnte Resistenzentwicklung, die zu Überlegungen führte, den MAPK-Signalweg zusätzlich an weiteren Stellen zu inhibieren. Als weiterer Angriffspunkt wird beispielsweise das nachgelagerte MEK-Protein (Abb. 3) gesehen. Unterschiedliche MEK-Inhibitoren wurden und werden in klinischen Studien untersucht (u.a. Binimetinib, Cobimetinib und Trametinib).
Trametinib
In einer Phase-III-Studie (NCT01245062) erhielten Melanompatienten mit Metastasen und einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation eine Monotherapie mit dem MEK-Inhibitor Trametinib oder eine Chemotherapie mit entweder Dacarbazin oder Paclitaxel (Randomisierung 2:1) [13]. Das PFS lag bei 4,8 Monaten im Trametinib-Arm und bei 1,5 Monaten im Chemotherapie-Arm (HR für Tumorprogression oder Tod im Trametinib-Arm 0,45; 95%-KI 0,33–0,63). Zum Zeitpunkt von sechs Monaten lebten 81% der Patienten im Trametinib-Arm und 67% im Chemotherapie-Arm, obwohl ein Cross-over in den Trametinib-Arm nach Progress im Chemotherapie-Arm erlaubt war (HR für das Versterben 0,54; 95%-KI 0,32–0,92). Hautausschläge, Diarrhö und periphere Ödeme waren die häufigsten Nebenwirkungen im Trametinib-Arm, asymptomatische und reversible Erniedrigungen in der kardialen Ejektionsfraktion und Augennebenwirkungen traten selten auf. Somit konnte zwar ein klinischer Effekt der MEK-Inhibition gezeigt werden, dieser war aber deutlich geringer als bei den BRAF-Inhibitoren.
MEK-Inhibitoren werden aktuell auch für Melanompatienten mit NRAS-Mutationen im Tumorgewebe in klinischen Studien getestet [49].
BRAF- und MEK-Inhibitoren in der Kombination
Der Erfolg der BRAF- und MEK-Inhibitoren in der Monotherapie wurde in der Kombination noch deutlich übertroffen. Durch die duale Inhibition wurde erhofft, dass einerseits eine Resistenzentwicklung umgangen oder verzögert, andererseits eine Reduktion von BRAF-spezifischen Nebenwirkungen wie den hyperproliferativen kutanen Neoplasien erreicht würde. In drei unabhängigen Phase-III-Studien (Kombination von entweder Dabrafenib mit Trametinib oder Vemurafenib mit Cobimetinib) wurde eine weitere Verbesserung des klinischen Ansprechens, eine verbesserte Tumorkontrolle sowie eine Überlebensverbesserung gesehen [25, 28, 42]. Das Gesamtüberleben liegt mit diesen Kombinationstherapien im Median deutlich über zwei Jahren.
Die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien mit Dabrafenib plus Trametinib haben inzwischen zur Zulassung (September 2015) von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib geführt [8a]. In der COMBI-D-Studie (NCT01584648) wurden 423 therapienaive Patienten mit V600E/K-Mutation randomisiert auf die Studienarme Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus Trametinib (2 mg 1-mal täglich) oder Dabrafenib plus Placebo aufgeteilt [28]. Das mediane PFS betrug 11,0 Monate im Kombinationsarm und 8,8 Monate im Monotherapie-Arm (HR 0,67; 95%-KI 0,53–0,84). Die ORR lag mit 69% im Kombinationsarm deutlich höher als im Monotherapiearm mit 53% (p=0,0014). Auch das Gesamtüberleben war im Kombinationsarm signifikant länger, das mediane OS lag im Kombinationsarm bei 25,1 Monaten (95%-KI 19,2–nicht erreicht), während es im Monotherapiearm 18,7 Monate (95%-KI 15,2–23,7) erreichte (HR 0,67; 95%-KI 0,53–0,84). Die Nebenwirkungsrate beider Arme war ähnlich hoch, obwohl mehr Dosismodifikationen im Dabrafenib-Monotherapie-Arm notwendig waren. Die Anzahl kutaner Plattenepithelkarzinome war – wie vorab aufgrund der dualen Inhibition von sowohl BRAF als auch MEK erhofft – im Kombinationsarm niedriger (3% vs. 9%), während Pyrexie im Kombinations-Arm häufiger (52% vs. 25%) und in stärkerer Ausprägung (Grad 3: 7% vs. 2%) auftrat.
In der COMBI-V-Studie (n=704, NCT01597908) wurde ebenfalls die Kombination aus Dabrafenib plus Trametinib, in der Monotherapie jedoch Vemurafenib (960 mg 2-mal täglich) statt Dabrafenib getestet [42]. In der Interims-Analyse zeigte sich, dass die OS-Rate zum Zeitpunkt von zwölf Monaten im Kombinationsarm 72% (95%-KI 67–77%) betrug, im Vemurafenib-Arm 65% (95%-KI 59–70%). Das Risiko zu versterben war im Kombinationsarm um 31% niedriger (HR 0,69; 95%-KI 0,53–0,89; p=0,005). Auch das mediane PFS war im Kombinationsarm signifikant verlängert (11,4 Monate vs. 7,3 Monate; HR 0,56; 95%-KI 0,46–0,69). Die ORR lag bei 64% im Kombinationsarm und 51% im Vemurafenib-Arm (p<0,001).
Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der MEK1/2-Kinase. Die empfohlene Dosis von Trametinib liegt bei 2 mg einmal täglich oral zusammen mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich, die Behandlung sollte kontinuierlich bis zum Tumorprogress oder bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen erfolgen. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer Einzelgabe [Fachinformation Trametinib]. Trametinib wird primär über den Stuhl ausgeschieden, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich [Fachinformation Trametinib]. Vor einer Therapie mit Trametinib muss eine BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein. Der Einsatz von Trametinib sollte bei eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und anderen kardialen Erkrankungen sowie bei Netzhautvenenverschluss in der Anamnese kritisch geprüft werden.
Seit November 2015 ist Cobimetinib (Cotellic®) in Kombination mit Vemurafenib sowohl in den USA als auch in Europa gelassen.
Zusammenfassende Beurteilung
Durch die Zulassung von Checkpoint- und MAPK-Inhibitoren besitzt die Dermatoonkologie erstmals nachweislich wirksame Substanzen zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Die Euphorie bezüglich beider Substanzklassen wird jedoch dadurch getrübt, dass Patienten a priori resistent sind oder erworbene Resistenzen entwickeln. Interessanterweise scheint es aber für jede Therapieoption eine mehr oder weniger große Subpopulation von Patienten zu geben, die auch über Jahre hinweg ein Ansprechen zeigt. Wir wissen heute noch nicht, ob es sich hierbei um eine dauerhafte Elimination aller Tumorzellen handelt oder ob es auch Spätresistenzen gibt. Daher ist heute auch noch nicht klar, wie lange diese neuen Arzneimittel gegeben werden müssen oder ob eine Kombination beispielsweise aus Checkpoint und MAPK-Inhibitoren sinnvoll und seitens der Nebenwirkungen verträglich ist. Diese Fragen sowie die Suche nach geeigneten prädiktiven Biomarkern, die gerade diejenigen Patienten im Vorfeld einer Therapie identifizieren, die am wahrscheinlichsten profitieren, sind Gegenstand aktueller klinischer und translationaler Studienkonzepte. Die Entwicklungen insbesondere in der systemischen Therapie des Melanoms werden momentan in die deutsche S3-Melanomleitlinie [35] aufgenommen. Die überarbeitete Fassung soll Anfang 2016 erscheinen und wird damit weiterhin als Entscheidungshilfe für die Auswahl der geeigneten Therapie zur Verfügung stehen.
Interessenskonflikterklärung
EL hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Merck Sharp & Dohme und Merck Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit erhalten und von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Boehringer-Ingelheim Reisekostenunterstützung.
AR hat von Roche und Merck Sharp & Dohme Honorare für Vortragstätigkeiten, von Novartis Forschungsförderung und von Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis und TEVA Reisekostenunterstützung erhalten.
BS hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit erhalten, von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Roche Reisekostenunterstützung und von Bristol-Myers Squibb und Merck Sharp & Dohme Forschungsförderung.
LZ hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline Honorare für Berater-und Vortragstätigkeit erhalten und von Bristol-Myers Squibb, Novartis und Merck Sharp & Dohme Reisekostenunterstützung.
DS hat von Amgen, Array, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Grünenthal, LeoPharma, Merck Sharp & Dohme, Merck-Serrono, Novartis, Pfizer, Roche und Sysmex Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit und Reisekostenunterstützung und von Bristol-Myers Squibb, MSD und Plexxikon Forschungsförderung erhalten.
Literatur
1. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500:415–21.
2. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199–206.
3. Bastian BC. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu Rev Pathol 2014;9:239–71.
4. Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature 2012;485:502–6.
5. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507–16.
6. Chin L, Garraway LA, Fisher DE. Malignant melanoma: genetics and therapeutics in the genomic era. Genes Dev 2006;20:2149–82.
7. Dankort D, Curley DP, Cartlidge RA, Nelson B, et al. Braf(V600E) cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma. Nat Genet 2009;41:544–52.
8. Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet 2014;383:816–27.
8a. EMA (European Medicines Agency). Dabrafenib assessment report. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002604/human_med_001683.jsp.
8b. EMA (European Medicines Agency). Nivolumab assessment report. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003985/human_med_001876.jsp.
8c. EMA (European Medicines Agency). Pembrolizumab assessment report. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003820/human_med_001886.jsp.
9. Feng Y, Masson E, Dai D, Parker SM, et al. Model-based clinical pharmacology profiling of ipilimumab in patients with advanced melanoma. Br J Clin Pharmacol 2014;78:106–17.
10. FitzGerald MG, Harkin DP, Silva-Arrieta S, MacDonald DJ, et al. Prevalence of germ-line mutations in p16, p19ARF, and CDK4 in familial melanoma: analysis of a clinic-based population. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:8541–5.
11. Flaherty KT, Hodi FS, Fisher DE. From genes to drugs: targeted strategies for melanoma. Nat Rev Cancer 2012;12:349–61.
12. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367:1694–703.
13. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107–14.
14. Gangadhar TC, Mehnert J, Patnaik A, Hamid O, et al. Population pharmacokinetic (popPK) model of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in patients (pts) treated in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-002. J Clin Oncol 2015;33 suppl; abstr 3058.
15. Goldstein AM, Chan M, Harland M, Gillanders EM, et al. High-risk melanoma susceptibility genes and pancreatic cancer, neural system tumors, and uveal melanoma across GenoMEL. Cancer Res 2006;66:9818–28.
16. Griewank KG, Scolyer RA, Thompson JF, Flaherty KT, et al. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma: progress and future prospects. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt435.
17. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134–44.
18. Hartsough E, Shao Y, Aplin AE. Resistance to RAF inhibitors revisited. J Invest Dermatol 2014;134:319–25.
19. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358–65.
20. Hawryluk EB, Tsao H. Melanoma: Clinical features and genomic insights. Cold Spring Harb Perspect Med 2014;4.
21. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711–23.
22. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 2012;150:251–63.
23. Jakob JA, Bassett RL, Jr., Ng CS, Curry JL, et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2012;118:4014–23.
24. Krauthammer M, Kong Y, Ha BH, Evans P, et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat Genet 2012;44:1006–14.
25. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867–76.
26. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34.
27. Lito P, Rosen N, Solit DB. Tumor adaptation and resistance to RAF inhibitors. Nat Med 2013;19:1401–9.
28. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015;386:444–51.
29. Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:1087–95.
30. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014;15:323–32.
31. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, Denoyelle C, et al. BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 2005;436:720–4.
32. Miller AJ, Mihm MC, Jr. Melanoma. N Engl J Med 2006;355:51–65.
33. Noonan FP, Zaidi MR, Wolnicka-Glubisz A, Anver MR, et al. Melanoma induction by ultraviolet A but not ultraviolet B radiation requires melanin pigment. Nat Commun 2012;3:884.
34. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64.
35. Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M, et al. Malignant melanoma S3-guideline „Diagnosis, therapy and follow-up of melanoma“ J Dtsch Dermatol Ges 2013;11(Suppl 6):1–116.
36. Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, et al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet 2003;33:19–20.
37. Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med 2013;19:1423–37.
38. Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med 2012;366:2517–9.
39. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 2014;15:954–65.
40. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908–18.
41. Robert-Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Auflage. Berlin: Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2012.
42. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30–9.
43. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320–30.
44. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;384:1109–17.
45. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521–32.
46. Roesch A. Tumor heterogeneity and plasticity as elusive drivers for resistance to MAPK pathway inhibition in melanoma. Oncogene 2014;Epub ahead of print.
47. Schadendorf D, Fisher DE, Garbe C, Gershenwald JE, et al. Melanoma. Nature Reviews Disease Primers 2015:1–20.
48. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889–94.
49. Schadendorf D, Livingstone E, Schilling B, Roesch A, Zimmer L. Therapie des malignen Melanoms. Onkologe 2015;21:965–76.
50. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21–34.
51. Tsao H, Goel V, Wu H, Yang G, Haluska FG. Genetic interaction between NRAS and BRAF mutations and PTEN/MMAC1 inactivation in melanoma. J Invest Dermatol 2004;122:337–41.
52. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, Garrido MC, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010;363:2191–9.
53. Ward KA, Lazovich D, Hordinsky MK. Germline melanoma susceptibility and prognostic genes: a review of the literature. J Am Acad Dermatol 2012;67:1055–67.
54. Weber JS, D‘Angelo SP, Minor D, Hodi FS, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375–84.
Dr. Elisabeth Livingstone, Priv.-Doz. Dr. Bastian Schilling, Dr. Lisa Zimmer, Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Prof. Alexander Roesch, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: alexander.roesch@uk-essen.de
Systemic therapy of metastatic melanoma
For years, the treatment of patients with metastatic melanoma proved to be an almost impossible challenge. New advances in the molecular pathology as well as immunobiology of melanoma showed potential starting-points for systemic therapies offside the conventional chemotherapy. These findings led to the development of MAPK inhibitors, which selectively block kinases within an upregulated signalling pathway, as well as of checkpoint inhibitors, which increase the body‘s own tumour immune response. Large phase III trials impressively demonstrated the efficacy of these substances with regard to tumour response and improved overall survival. Until October 2015 alone, three new substances, nivolumab, pembrolizumab and trametinib have been approved in Germany, which sensibly expand the armamentarium of melanoma treatment. Further studies are required to determine the best sequence of drugs as well as the required duration of treatment.
Key words: melanoma, BRAF mutation, PD-1, systemic therapy, checkpoint inhibitor, BRAF inhibitor, MEK inhibitor
Arzneimitteltherapie 2016; 34(01)