Medikamentöse Therapie des metastasierten malignen Melanoms

Der schwarze Hautkrebs (malignes Melanom) ist ein von den Melanozyten abgeleiteter maligner Tumor. Da Melanozyten neuroektodermaler Herkunft sind, können primäre Melanome nicht nur in der Haut (Abb. 1 und Hautmetastasen Abb. 2), sondern auch in Schleimhäuten, der Iris, der Aderhaut, dem Innenohr oder der Substantia nigra entstehen. Trotz aller Anstrengungen zur Aufklärung und Prävention steigt die Zahl der Melanompatienten insbesondere in den westlichen Ländern stetig. In Deutschland wird die Inzidenz aktuell auf etwa 20 Neuerkrankungen pro 100000 Einwohner geschätzt; die Inzidenztrends zeigten einen dreifachen Anstieg über die letzten 30 Jahre [41]. Die meisten Melanome entstehen an der Haut, was grundsätzlich eine Früherkennung ohne großen apparativen Aufwand möglich macht. Dermatologische Screening-Untersuchungen gehören daher seit 2008 für alle Versicherten ab dem 35. Lebensjahr zum Krebsvorsorgeprogramm der gesetzlichen Krankenkassen. Auch wenn ein Großteil der Melanome in einem sehr frühen Stadium mit geringem Metastasierungsrisiko entdeckt wird, ist das Melanom aufgrund seiner Aggressivität im metastasierten Stadium für 80% der Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich [32].

Das Dogma, dass das metastasierte Melanom besonders therapieresistent und ein Therapieansprechen von kurzer Dauer ist, konnte in den letzten Jahren aufgrund der Fortschritte sowohl in der zielgerichteten als auch in der Immuntherapie zumindest aufgeweicht werden. Seit 2011 sind mehrere Therapeutika in Deutschland zugelassen worden, die sowohl ein verbessertes Tumoransprechen als auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (OS) zeigen konnten. Im Folgenden werden neben der Pathophysiologie, der Stadieneinteilung und Diagnostik des Melanoms insbesondere die 2015 in Europa für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassenen Arzneimittel Nivolumab, Pembrolizumab und Trametinib differenziert dargestellt.

Die maligne Transformation eines Melanozyten in eine Melanomzelle ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenwirkens endogener und exogener Faktoren [3, 47]. Etwa 8% aller Melanome haben einen familiären Hintergrund. Von diesen tragen rund 40% Hoch-Risiko-Keimbahnmutationen mit hoher Penetranz im CDKN2A-Locus, welcher für die beiden Tumorsuppressoren p16INK4A und p14ARF kodiert [10, 15]. In sporadischen Melanomen, die etwa 90% aller Fälle ausmachen, finden sich dagegen meist Niedrig-Risiko-Mutationen mit geringer Penetranz, was eine zusätzliche Beteiligung exogener (Umwelt-)Faktoren in der Melanomentstehung wahrscheinlich macht [8, 20, 53]. Dank des erheblichen technologischen Fortschritts auf dem Gebiet der molekularen DNA-Analyse („massive parallel sequencing“ oder „next generation sequencing“) geht man heute davon aus, dass unter allen menschlichen Krebsarten gerade das kutane Melanom die Entität mit der höchsten genomischen Mutationslast (>10Mutationen/Megabase) ist, wobei viele dieser Mutationen typische UV-Signaturen tragen, wie die Transitionen C>T (durch UVB) oder G>T (durch UVA) [1, 4, 22]. Entgegen früherer Einschätzungen sind diese UV-bedingten Mutationen aber nicht als reines „genetisches Hintergrundrauschen“ zu verstehen („passenger mutations“), sondern als kausal treibende Kraft in der Tumorentstehung: UV-Signaturen wurden in bis zu 46% aller „driver“ Genmutationen des Melanoms beobachtet, unter anderem in RAC1, STK19, FBXW7 und IDH1 [4, 22, 24]. Die höchste Zahl vermuteter UV-Mutationen wurde sogar in einem der bekanntesten menschlichen Krebsgene, TP53, gefunden, was dem früheren Dogma des Wildtyp-Status von TP53 im Melanom klar widerspricht [6, 11, 22].

Allerdings gibt es auch mehrere Beobachtungen, die UV-Licht als einzige Ursache für die Melanomentstehung infrage stellen. Es ist schon lange bekannt, dass Melanome auch an nicht sonnenexponierten Hautpartien oder gar in inneren Organen entstehen können [3]. Außerdem sind diejenigen Mutationen, die am häufigsten für nichtfamiliäre Melanome beschrieben sind, zum Beispiel Gene des MAPK-Signalwegs wie BRAF-V600E (rund 50% aller Fälle) oder NRASQ61L/R (rund 15–20%), gerade nicht mit typischen UV-Signaturen versehen [16, 22, 23, 52]. Eine jegliche Beteiligung von UV-Strahlen bei der Mutationsentstehung in MAPK-Genen lässt sich dadurch jedoch auch nicht ausschließen, da freie Radikale aus der biochemischen Reaktion von UVA mit Melanin indirekt genetische Aberrationen auslösen können [3, 33].

Die klassische Vorstellung des MAPK-Signalwegs ist die einer kanonischen Signalkaskade bestehend aus der GTPase H/K/NRAS und den nachgelagert aktivierten Kinasen A/B/CRAF, MEK1/2 und ERK1/2 [47] (Abb. 3). Hauptfunktion dieser Kaskade ist die Transduktion mitogener Signale von extrazellulären Wachstumsfaktoren wie HGF, FGF oder PDGF über transmembranöse Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) nach intrazellulär in Richtung Zellkern zu transkriptionellen Zielgenen wie Cyclin D1. MAPK-Mutationen wie BRAF-V600E führen zu einer konstitutiven Überstimulation der Zellteilung bei verlängertem Zellüberleben [27] und stellen daher wichtige therapeutische Ziele dar [47]. Die Anwendung von mutationsselektiven BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib) oder die Kombination mit MEK-Inhibitoren (Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib) kann bei Melanompatienten zur dramatischen Absenkung des Tumorzellwachstums oder zu erhöhtem Zelltod führen [12, 19, 30, 39]. Die starke Abhängigkeit vom (Über-)Aktivierungszustand der MAPK-Kaskade wird aber vor allem dann sichtbar, wenn Melanomzellen alle Register der biologischen Plastizität ziehen, um die medikamentöse Blockade auf Höhe von BRAF unwirksam zu machen (z.B. durch Expression von resistenten BRAF-Spleißvarianten, sekundärer MEKC121S Mutation, Aufregulation von RTKs) oder durch alternative mitogene Signalwege zu umgehen (z.B. via PI3K/AKT-Signaltransduktion) [47]. Zahlreiche solcher Resistenzmechanismen wurden bereits beschrieben und werden kategorisiert in genetische und phänotypische Mechanismen beziehungsweise – wenn man auch die zeitlich-räumliche Evolution der Therapieresistenz betrachtet – in intrinsische, adaptive und erworbene Mechanismen [18, 46].

Aufgrund der Tatsache, dass Mutationen in BRAF und NRAS auch in benignen melanozytären Nävi gefunden werden, geht man heute von einer mehrstufigen Genese des Melanoms aus. Demnach würden zusätzlich zu den frühen (zunächst Seneszenz-induzierenden) Mutationen in MAPK-Genen sekundäre und tertiäre genetische Aberrationen erforderlich sein, um einen Melanozyten komplett in eine Melanomzelle zu transformieren [3, 31, 36]. Hierbei scheint es aber nur sehr selten zu Kombinationen aus zwei oder mehreren Mutationen innerhalb eines Signalwegs zu kommen, vermutlich aufgrund einer sonst für die Zelle tödlichen Überstimulation. In Primärtumoren (nicht in therapieresistenten Metastasen) schließen sich beispielsweise gleichzeitige Mutationen in BRAF und NRAS gegenseitig aus, wohingegen die Kombination mit Mutationen von Zellzyklusgenen (CDKN2A, CDK4, Cyclin D1) oder Genen des PI3K/AKT/PTEN/mTOR-Signalwegs häufig ist und den betroffenen Zellklonen Wachstums- und Überlebensvorteile verschafft [16, 22, 47]. Die Kombination von mutiertem BRAF und fokaler Deletion oder Mutation des Tumorsuppressors PTEN wird zum Beispiel in den meisten Melanomzelllinien und in bis zu 40% humaner Melanomproben gefunden [7, 22, 51].

Zur erfolgreichen Entwicklung eines Tumors modulieren Melanomzellen auch das umgebende Mikromilieu inklusive des Immunsystems. Sie kooptieren beispielsweise Immuncheckpoint-Mechanismen, die normalerweise die Selbsttoleranz von Geweben regulieren [47]. Durch Expression von PD-L1 und PD-L2, zwei Oberflächenliganden des Programmed-Cell-Death-1-Proteins (PD-1), drosseln Melanomzellen die Aktivität von Effektor-T-Lymphozyten im Tumorgewebe. Da B-Lymphozyten und NK-Zellen ebenfalls PD-1 exprimieren, können auch sie durch diesen Mechanismus in ihrer Funktion gestört sein. Im Gegenzug ist das „cytotoxic T lymphocyte-associated Antigen 4“ (CTLA4) ausschließlich auf T-Zellen exprimiert, wodurch es die Amplitude der initialen T-Zell-Aktivierung nach Antigenpräsentation durch dendritische Zellen im Lymphknoten inhibiert [34]. Des Weiteren werden Fibroblasten und Makrophagen von Melanomzellen instrumentalisiert, um tumorigene Funktionen einzunehmen, zum Beispiel durch Sekretion von Wachstumsfaktoren oder angiogenen Faktoren. Zusätzlich können Melanomzellen immunsuppressorische Zelltypen, wie MDSC und T_reg-Zellen, durch Sezernierung chemotaktisch aktiver Substanzen wie TGF-β oder CXCL5 in das Tumorbett rekrutieren, um dort die Immunabwehr zu unterbinden [37].

Die Stadieneinteilung des Melanoms erfolgt nach dem AJCC-System (American Joint Committee on Cancer) [2]. Hiernach wurden die Tumoreindringtiefe (TD) (in mm), die Mitoserate und die Ulzeration des Primärtumors als wichtigste Faktoren zur Prognoseeinschätzung beim primären Melanom festgelegt. Erfreulicherweise werden in Deutschland mehr als 70% der Melanome mit einer dünnen vertikalen Tumordicke (Breslow-Index <1 mm) und ohne weitere Risikofaktoren diagnostiziert [49]. Die Prognose für den betroffenen Patienten ist hervorragend und die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt im Stadium IA im 5-Jahresvergleich nur gering unter der Normalbevölkerung [49].

• Melanozytäre Tumoren sollten, von wenigen Ausnahmen abgesehen, primär mit einem kleinen Sicherheitsabstand von 1–2 mm vollständig entfernt werden [2]. In der deutschen Melanomleitlinie sind die Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik in Abhängigkeit von der Tumoreindringtiefe, der Ulzeration und der Mitoserate sowie orientiert an der klinischen Symptomatik des Patienten klar formuliert [35]. Während bei Melanomen <1 mm Tumordicke ohne weitere Risikofaktoren keine weitere Diagnostik erforderlich ist, ist bei höheren Tumordicken oder begleitenden Risikofaktoren die Lymphknotensonographie und bei fehlendem Hinweis auf eine Lymphknotenmetastasierung die Schildwächterlymphknotenbiopsie indiziert [49]. Schnittbildbildgebende Verfahren sollten ab Stadium IIC (Tumordicke >4 mm und Ulzeration) oder bei Nachweis oder klinischem Verdacht auf eine Metastasierung leitliniengerecht angewandt werden [35, 49].
• Eine lokoregionäre Metastasierung (Satelliten-, In-Transit- und lokoregionäre Lymphknotenmetastasen) wird als Stadium III (nach AJCC) klassifiziert [2]. Die Lymphknotenmetastasierung tritt in etwa 20% der Melanompatienten in Deutschland auf und reduziert die 5-Jahresüberlebensrate auf 30 bis 60% in Abhängigkeit von der Anzahl der tumorbefallenen Lymphknoten sowie des nachgewiesenen Tumorvolumens [49].
• Bei einer fortgeschrittenen Metastasierung (Stadium IV) war die Prognose bis vor kurzem sehr schlecht mit einer mittleren Überlebenszeit von 6 bis 12 Monaten ab Zeitpunkt der Diagnose der Fernmetastasierung [47]. Eine differenzierte operative, strahlentherapeutische und vor allem systemtherapeutische Therapie unter Ausschöpfung der aktuell zur Verfügung stehenden Arzneimittel – aber auch von Studientherapien – kann jedoch das Überleben deutlich verbessern.

Bis 2010 war für das metastasierte Melanom als systemische Therapie nur das Zytostatikum Dacarbazin in Deutschland zugelassen. Eine Überlebenszeitverlängerung war jedoch nie in einer randomisierten Studie gezeigt worden [47] und die Ansprechraten liegen bei nur etwa 15% [50]. Die oben dargestellten zwischenzeitlich gewonnenen Erkenntnisse auf molekularpathologischer und tumorimmunologischer Ebene haben zu der Entwicklung neuer Substanzen geführt, von denen einzelne aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit in Bezug auf Ansprechrate und verlängertem Gesamtüberleben seit 2011 zugelassen wurden (Tab. 1). Der gezielte Einsatz dieser Arzneimittel abhängig vom Metastasierungsstatus des Patienten, der Dynamik der Metastasierung und vom Mutationsstatus des Patienten wird die Melanomtherapie individualisieren und hoffentlich zu einer besseren Versorgungssituation aller Melanompatienten führen. Auch wenn die 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten der entsprechend therapierten Melanompatienten steigen, ist die augenblickliche Entwicklung dennoch sehr früh [49]. Erst Langzeitdaten werden die Nachhaltigkeit der Therapieerfolge zeigen und darstellen, ob beziehungsweise welche Patienten längerfristig von den neuen Therapieansätzen profitieren [Übersicht in 47, 49].

Mit der therapeutischen Intervention der immunologischen Checkpoint-Kontrolle, das heißt der Interaktion zwischen Antigenpräsentation beziehungsweise Tumorzellen und T-Lymphozyten (Abb. 4), ist ein Durchbruch in der onkologischen Therapie des Melanoms (sowie bei anderen Tumorerkrankungen) gelungen [49].

Ipilimumab (Yervoy^®), ein IgG1-Antikörper, der gegen CTLA-4 gerichtet ist, ist seit 2011 in Deutschland auf dem Markt. 2013 wurde die Zulassung um die Anwendung als Erstlinientherapie erweitert. Obwohl die Ansprechraten mit unter 20% (komplettes oder partielles Ansprechen) nicht deutlich besser als bei Dacarbazin sind, war Ipilimumab die erste Substanz beim metastasierten Melanom, für die ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden konnte [21]. Des Weiteren zeigte sich in der Nachbeobachtung, dass etwa knapp 25% der Patienten von einer langfristigen Tumorkontrolle bis zu zehn Jahre profitieren [48], was den eigentlichen Vorteil dieser Therapie ausmacht. Ipilimumab führt durch die Bindung an den CTLA-4-Rezeptor zu einer erhöhten Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten und damit zu einer gesteigerten Immunantwort, die sich gegen Tumorzellen, aber auch gegen körpereigene Zellen richtet.

Nach Ipilimumab hat nun eine weitere Generation von Checkpoint-inhibitorischen Antikörpern, die Anti-PD-1-Antikörper, für Aufsehen und Euphorie in der Onkologie gesorgt. Im Juni und Juli 2015 wurden sowohl Nivolumab (Opdivo^®) als auch Pembrolizumab (Keytruda^®) für das nicht-resezierbare oder metastasierte Melanom in Deutschland zugelassen. Die Zulassung von Nivolumab erstreckt sich inzwischen auch auf das nichtkleinzellige Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie. Mit Zulassungen bei anderen sowohl hämatologischen als auch onkologischen Tumoren ist kurzfristig zu rechnen [49].

Nivolumab und Pembrolizumab sind humane beziehungsweise humanisierte monoklonale IgG4-Antikörper (HuMAb), die durch Bindung an den PD-1-Rezeptor die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockieren [Fachinformationen des jeweiligen Produkts]. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von Antigen-präsentierenden Zellen, aber auch von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert. Durch Bindung der Liganden an den PD-1-Rezeptor, der ein negativer Regulator der T-Zellaktivität ist, kommt es zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Bindet jedoch ein PD-1-Inhibitor an den PD-1-Rezeptor, so wird die negative Regulation aufgehoben. Stattdessen kommt es zu einer Potenzierung der T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion (Abb. 4). Während Ipilimumab insbesondere in der Priming-Phase der T-Zellen bedeutsam ist, ist die Wirkung der PD-1-Inhibitoren auf die T-Zellen vor allem in der Effektorphase in der direkten Tumorumgebung zu sehen [38].

Sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab und Pembrolizumab werden intravenös (i.v.) appliziert. Während Ipilimumab nur viermalig im Abstand von drei Wochen in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (KG) verabreicht wird, werden Nivolumab und Pembrolizumab als fortlaufende Therapie bis zum Tumorprogress oder dem Auftreten nichttolerabler Nebenwirkungen gegeben. Die Dosis von Nivolumab beträgt 3 mg/kg KG alle zwei Wochen i.v., für Pembrolizumab wurde eine Dosis von 2 mg/kg KG alle drei Wochen i.v. zugelassen. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigen eine verlängerte Zirkulationszeit mit Halbwertszeiten von 15 Tagen für Ipilimumab, 27 Tagen für Nivolumab und 26 Tagen für Pembrolizumab [Fachinformation des jeweiligen Produkts]. Die Clearance-Rate aller drei Arzneimittel ist weder durch das Alter, das Geschlecht oder eine mäßige renale oder leichte hepatische Einschränkung beeinflusst, sodass keine entsprechenden Dosisanpassungen bei diesen Patienten erforderlich sind [Fachinformation Nivolumab, 9, 14]. Bisher sind jedoch noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer renaler oder hepatischer Einschränkung durchgeführt worden, sodass zur Sicherheit der Anwendung bei diesen Patienten keine Aussagen gemacht werden können. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind für alle drei Substanzen bisher nicht bekannt. Es ist jedoch grundsätzlich anzunehmen, dass es zu Wechselwirkungen mit allen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen, kommen kann. Patienten mit dauerhafter und höhergradiger Immunsuppression wurden in die Zulassungsstudien nicht eingeschlossen [17, 40, 43–45, 54].

Die Zulassung von Nivolumab erfolgte basierend auf den Ergebnissen von zwei Studien [8b]. In der CHECKMATE-066-Studie (NCT01721772), einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, wurden 418 therapienaive Patienten mit BRAF-Wildtyp und nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom eingeschlossen [43]. Die Randomisierung erfolgte 1:1, die Patienten erhielten entweder Nivolumab in der inzwischen zugelassenen Dosierung von 3 mg/kg KG alle zwei Wochen oder Dacarbazin 1000 mg/m² alle drei Wochen. Das primäre Studienziel Gesamtüberleben wurde erreicht, unter Nivolumab zeigte sich ein um 58% reduziertes Risiko zu versterben (Hazard-Ratio [HR] 0,42; 99,79%-Konfidenzintervall [KI] 0,25–0,73; p<0,001) und eine 1-Jahres-Überlebensrate von 73% für Nivolumab (95%-KI 66–79) und 42% für Dacarbazin (95%-KI 33–51). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,1 Monate für Nivolumab und 2,2 Monate für Dacarbazin (HR 0,43; 95%-KI 0,34–0,56; p<0,001). 7,6% der mit Nivolumab behandelten Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen waren Fatigue (20%), Pruritus (17%) und Nausea (16.5%) bei einer Therapieabbruchrate von 7%. Therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf.

In einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie wurde zudem gezeigt, dass auch Patienten, die eine Vortherapie mit Ipilimumab erhalten haben, auf eine PD-1-Blockade mit Nivolumab ansprechen können (CHECKMATE-037, NCT01721746) [54]. In dieser Studie konnten Patienten unabhängig vom BRAF-Status eingeschlossen werden, im Verhältnis 2:1 erhielten sie entweder Nivolumab versus Dacarbazin oder Carboplatin plus Paclitaxel (Wahl des Prüfarztes). Die objektive Ansprechrate lag im Nivolumab-Arm trotz Vorbehandlung immer noch bei 31,7% (95%-KI 23,5–40,8%) und das Ansprechen war im Nivolumab-Arm besser als im Chemotherapie-Arm (unabhängig von einer vorherigen Therapie mit Ipilimumab oder dem BRAF-Status). Trotz der Vortherapie mit Ipilimumab wurden nicht vermehrt Nebenwirkungen beobachtet, und die Rate an therapiebedingten Nebenwirkungen war ähnlich hoch wie in der CHECKMATE-066-Studie.

Pembrolizumab wurde auf Grundlage der Ergebnisse dreier Studien zugelassen [8c]. In einer mehrarmigen, offenen Phase-Ib-Studie (KEYNOTE-001, NCT01295827) erhielten sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten Pembrolizumab in drei unterschiedlichen Dosierungen: 10 mg/kg KG alle zwei Wochen, 10 mg/kg KG alle drei Wochen oder 2 mg/kg KG alle drei Wochen [17]. Die objektive Ansprechrate (ORR) über alle Gruppen (n=135) lag bei 38% mit einer Ansprechdauer von 1,9–10,8 Monaten.

In einer randomisierten Follow-up-Expansionskohorte erhielten 173 Patienten Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle drei Wochen (n=89) oder 10 mg/kg KG alle drei Wochen (n=84) [44]. Eingeschlossen werden konnten Patienten mit einem Tumorprogress nach einer vorherigen Therapie mit Ipilimumab. Auch hier war das primäre Studienziel die ORR, die sich nicht signifikant zwischen den 2- und 10-mg/kg KG-Pembrolizumab-Armen unterschied (Tab. 2). Des Weiteren wurde kein signifikanter Unterschied im medianen PFS und der 1-Jahres-Überlebensrate zwischen den beiden Armen gesehen (Tab. 2). Auch bezüglich der Nebenwirkungen zeigte sich kein signifikanter Unterschied, am häufigsten traten Fatigue (33% vs. 37%), Pruritus (26% vs. 19%) und Hautausschläge (18% vs. 18%) auf. Die therapiebedingte Abbruchrate lag bei 3% (6% vs. 1%), therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf.

In der dreiarmigen, randomisierten Phase-II-Studie KEYNOTE-002 (NCT01704287) wurde Pembrolizumab (2 mg/kg KG alle drei Wochen oder 10 mg/kg KG alle drei Wochen) mit einer Chemotherapie (Wahl des Prüfarztes) bei 540 mit Ipilimumab-vortherapierten Patienten verglichen (bei einer BRAF-V600-Mutation war zusätzlich eine vorherige BRAF/MEK-Inhibitortherapie notwendig) [40]. Beide Pembrolizumab-Arme waren im PFS nach sechs und neun Monaten der Chemotherapie überlegen (24% Pembrolizumab 2 mg/kg KG [HR 0,57; 95%-KI 0,45–0,73] und 29% Pembrolizumab 10 mg/kg KG [HR 0,50; 95%-KI 0,39–0,64] im Vergleich zu 8% Chemotherapie nach neun Monaten).

In der KEYNOTE-006-Studie (randomisierte Phase-III-Studie, NCT01866319) wurde Pembrolizumab mit jeweils 10 mg/kg KG, aber unterschiedlichen Intervallen der Applikation (alle zwei Wochen oder alle drei Wochen) untersucht und mit Ipilimumab verglichen [45]. Patienten durften maximal eine Vortherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 834 Patienten eingeschlossen und 1:1:1 randomisiert. Bei der geplanten Zwischenanalyse zeigte Pembrolizumab einen signifikanten Vorteil sowohl für das PFS als auch das OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die geschätzten sechsmonatigen PFS-Raten für Pembrolizumab lagen bei 47% in der 2-Wochen-Gruppe (HR 0,58; 95%-KI 0,46–0,72) und 46% in der 3-Wochen-Gruppe (HR 0,58; 95%-KI 0,47–0,72) im Vergleich zu 27% bei Ipilimumab. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben mit Pembrolizumab lag bei 74% (2-Wochen-Gruppe; HR 0,63; 95%-KI 0,47–0,83) und 68% (3-Wochen-Gruppe; HR 0,69, 95%-KI 0,52–0,90) im Vergleich zu 58% bei Ipilimumab. Das Risiko zu versterben reduzierte sich somit um 31% (3-Wochen-Gruppe, HR 0,69) beziehungsweise 37% (2-Wochen-Gruppe, HR 0,63). In beiden Pembrolizumab-Armen lag die ORR bei 33%. Dass unterschiedliche Dosierungen von Pembrolizumab und differierende Intervalllängen zwischen den Infusionen bei den einzelnen Pembrolizumab-Studien angewendet wurden, erschwert die Vergleichbarkeit der Studien. Letztlich wurde die Zulassung für die Dosierung von 2 mg/kg KG alle drei Wochen beantragt und genehmigt.

Im Gegensatz zu Ipilimumab konnten die Anti-PD-1-Antikörper damit ein deutlich besseres Tumoransprechen (Ansprechraten um 40%) zeigen und können selbst nach vorangegangenen Therapien (einschließlich Ipilimumab) klinisch effektiv sein bei vertretbarer Toxizität.

Zwischenzeitlich wurde in einer Phase-III-Studie (CHECKMATE-067, NCT01844505) die synergistische Wirkung von Ipilimumab plus Nivolumab versus Monotherapie Ipilimumab beziehungsweise Nivolumab untersucht [26]. Die Patienten waren therapienaiv, die Randomisierung erfolgte 1:1:1. Die Kombinationstherapie zeigte ein deutlich höheres PFS (11,5 Monate; 95%-KI 8,9–16,7) im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab (2,9 Monate; 95%-KI 2,8–3,4) beziehungsweise Nivolumab (6,9 Monate; 95%-KI 4,3–9,5). Das Risiko zu versterben oder einen Progress zu erleiden war im Kombinationsarm im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab um 58% reduziert (HR 0,42; 99,5%-KI 0,31–0,57). Die ORR lag bei 57,6% (95%-KI 52,0–63,2) für den Kombinationsarm (11,5% Vollremission) vs. 19% (95%-KI 14,9–23,8) im Ipilimumab-Arm (2,2% Vollremission) und 43,7% (95%-KI 38,1–49,3) im Nivolumab-Arm (8,9% Vollremission).

Es ist anzumerken, dass die CHECKMATE-067-Studie nicht dahingehend ausgerichtet war, um die Kombinationstherapie mit der Nivolumab-Monotherapie zu vergleichen. Der BRAF-Status hatte keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Von besonderer Bedeutung war außerdem die Beobachtung, dass beim immunohistochemischen Nachweis von PD-L1 als Marker auf den Tumorzellen das progressionsfreie Überleben von Patienten unter Nivolumab und Nivolumab plus Ipilimumab kaum differierte, während bei fehlender PD-L1-Expression die Kombination zu einem längeren PFS führte als unter Nivolumab allein [49]. Letztlich muss aber abgewartet werden, ob sich diese Beobachtungen auch in den Gesamtüberlebensdaten zeigen [49] und der Nachweis von PD-L1 die Auswahl der Therapie in Zukunft beeinflussen wird. Zu beachten ist weiterhin, dass die Kombinationstherapie mit deutlich mehr und schwereren Nebenwirkungen einherging. Mehr als 50% der Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten hatten, entwickelten eine Grad-3/4-Toxizität, die in der Regel zur Hospitalisation führte [49]. Das Nebenwirkungsspektrum unterschied sich nicht wesentlich von den Monotherapien, die häufigsten Nebenwirkungen im Kombinationsarm waren Diarrhö (44,1%), Fatigue (35,1%) und Pruritus (33,2%).

Die erfolgversprechenden Ergebnisse dieser Studien werden ohne Zweifel dazu führen, dass sich tumorimmunologische Ansätze – insbesondere die Checkpoint-Blockade mit PD-1-Antikörpern – beim fortgeschrittenen Melanom in den nächsten Jahren als wesentliche Therapiesäule etablieren werden.

Wichtig bei dem Einsatz von Checkpoint-Blockern ist jedoch die Kenntnis und die genaue Aufklärung des Patienten und seiner mitbehandelnden Ärzte über mögliche Nebenwirkungen, vor allem die Autoimmunkolitis, -hepatitis, -thyreoiditis und -hypophysitis [49]. Diese besondere Art der Nebenwirkungen muss rechtzeitig erkannt und entsprechend behandelt werden, um schwerste Komplikationen bis hin zu Todesfällen zu verhindern [49].

Das BRAF-Protein nimmt eine zentrale Rolle im MAPK-Signalweg ein (Abb. 3), der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist [49]. Durch aktivierende Mutationen des BRAF-Gens kommt es zu einer Überaktivierung dieses Signalwegs, was zu exzessivem Zellwachstum und Krebs führen kann [49]. Die routinemäßige Bestimmung von BRAF-Mutationen in Tumorgewebe wird zunehmend genutzt, um Patienten für geeignete zielgerichtete Therapien auszuwählen [49].

Parallel zur Entschlüsselung der Bedeutung des MAPK-Signalwegs für Tumoren wurden selektive BRAF-Inhibitoren entwickelt, von denen zwei Substanzen, Vemurafenib (Zelboraf^®) und Dabrafenib (Tafinlar^®), aufgrund des Nachweises ihrer Überlegenheit (Ansprechrate, Tumorkontrolle, Gesamtüberleben) [5, 19] gegenüber der traditionellen Chemotherapie mit Dacarbazin seit 2012 beziehungsweise 2013 in Deutschland zugelassen sind [49]. Für Dabrafenib konnte eine Wirksamkeit auch bei Patienten mit Hirnmetastasen nachgewiesen werden [29]. In der BREAK-MB-Studie (NCT01266967) zeigten 39,2% (95%-KI 28,0–51,2) der Patienten mit BRAF-V600E-Mutation ohne lokale Vortherapie der Hirnmetastasen ein intrakranielles Ansprechen, während es 30,8% (95%-KI 19,9–43,4) der Patienten mit lokal vortherapierten Hirnmetastasen waren.

Das große Problem der BRAF-Inhibitoren ist jedoch die bereits erwähnte Resistenzentwicklung, die zu Überlegungen führte, den MAPK-Signalweg zusätzlich an weiteren Stellen zu inhibieren. Als weiterer Angriffspunkt wird beispielsweise das nachgelagerte MEK-Protein (Abb. 3) gesehen. Unterschiedliche MEK-Inhibitoren wurden und werden in klinischen Studien untersucht (u.a. Binimetinib, Cobimetinib und Trametinib).

In einer Phase-III-Studie (NCT01245062) erhielten Melanompatienten mit Metastasen und einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation eine Monotherapie mit dem MEK-Inhibitor Trametinib oder eine Chemotherapie mit entweder Dacarbazin oder Paclitaxel (Randomisierung 2:1) [13]. Das PFS lag bei 4,8 Monaten im Trametinib-Arm und bei 1,5 Monaten im Chemotherapie-Arm (HR für Tumorprogression oder Tod im Trametinib-Arm 0,45; 95%-KI 0,33–0,63). Zum Zeitpunkt von sechs Monaten lebten 81% der Patienten im Trametinib-Arm und 67% im Chemotherapie-Arm, obwohl ein Cross-over in den Trametinib-Arm nach Progress im Chemotherapie-Arm erlaubt war (HR für das Versterben 0,54; 95%-KI 0,32–0,92). Hautausschläge, Diarrhö und periphere Ödeme waren die häufigsten Nebenwirkungen im Trametinib-Arm, asymptomatische und reversible Erniedrigungen in der kardialen Ejektionsfraktion und Augennebenwirkungen traten selten auf. Somit konnte zwar ein klinischer Effekt der MEK-Inhibition gezeigt werden, dieser war aber deutlich geringer als bei den BRAF-Inhibitoren.

MEK-Inhibitoren werden aktuell auch für Melanompatienten mit NRAS-Mutationen im Tumorgewebe in klinischen Studien getestet [49].

Der Erfolg der BRAF- und MEK-Inhibitoren in der Monotherapie wurde in der Kombination noch deutlich übertroffen. Durch die duale Inhibition wurde erhofft, dass einerseits eine Resistenzentwicklung umgangen oder verzögert, andererseits eine Reduktion von BRAF-spezifischen Nebenwirkungen wie den hyperproliferativen kutanen Neoplasien erreicht würde. In drei unabhängigen Phase-III-Studien (Kombination von entweder Dabrafenib mit Trametinib oder Vemurafenib mit Cobimetinib) wurde eine weitere Verbesserung des klinischen Ansprechens, eine verbesserte Tumorkontrolle sowie eine Überlebensverbesserung gesehen [25, 28, 42]. Das Gesamtüberleben liegt mit diesen Kombinationstherapien im Median deutlich über zwei Jahren.

Die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien mit Dabrafenib plus Trametinib haben inzwischen zur Zulassung (September 2015) von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib geführt [8a]. In der COMBI-D-Studie (NCT01584648) wurden 423 therapienaive Patienten mit V600E/K-Mutation randomisiert auf die Studienarme Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus Trametinib (2 mg 1-mal täglich) oder Dabrafenib plus Placebo aufgeteilt [28]. Das mediane PFS betrug 11,0 Monate im Kombinationsarm und 8,8 Monate im Monotherapie-Arm (HR 0,67; 95%-KI 0,53–0,84). Die ORR lag mit 69% im Kombinationsarm deutlich höher als im Monotherapiearm mit 53% (p=0,0014). Auch das Gesamtüberleben war im Kombinationsarm signifikant länger, das mediane OS lag im Kombinationsarm bei 25,1 Monaten (95%-KI 19,2–nicht erreicht), während es im Monotherapiearm 18,7 Monate (95%-KI 15,2–23,7) erreichte (HR 0,67; 95%-KI 0,53–0,84). Die Nebenwirkungsrate beider Arme war ähnlich hoch, obwohl mehr Dosismodifikationen im Dabrafenib-Monotherapie-Arm notwendig waren. Die Anzahl kutaner Plattenepithelkarzinome war – wie vorab aufgrund der dualen Inhibition von sowohl BRAF als auch MEK erhofft – im Kombinationsarm niedriger (3% vs. 9%), während Pyrexie im Kombinations-Arm häufiger (52% vs. 25%) und in stärkerer Ausprägung (Grad 3: 7% vs. 2%) auftrat.

In der COMBI-V-Studie (n=704, NCT01597908) wurde ebenfalls die Kombination aus Dabrafenib plus Trametinib, in der Monotherapie jedoch Vemurafenib (960 mg 2-mal täglich) statt Dabrafenib getestet [42]. In der Interims-Analyse zeigte sich, dass die OS-Rate zum Zeitpunkt von zwölf Monaten im Kombinationsarm 72% (95%-KI 67–77%) betrug, im Vemurafenib-Arm 65% (95%-KI 59–70%). Das Risiko zu versterben war im Kombinationsarm um 31% niedriger (HR 0,69; 95%-KI 0,53–0,89; p=0,005). Auch das mediane PFS war im Kombinationsarm signifikant verlängert (11,4 Monate vs. 7,3 Monate; HR 0,56; 95%-KI 0,46–0,69). Die ORR lag bei 64% im Kombinationsarm und 51% im Vemurafenib-Arm (p<0,001).

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der MEK1/2-Kinase. Die empfohlene Dosis von Trametinib liegt bei 2 mg einmal täglich oral zusammen mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich, die Behandlung sollte kontinuierlich bis zum Tumorprogress oder bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen erfolgen. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer Einzelgabe [Fachinformation Trametinib]. Trametinib wird primär über den Stuhl ausgeschieden, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich [Fachinformation Trametinib]. Vor einer Therapie mit Trametinib muss eine BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein. Der Einsatz von Trametinib sollte bei eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und anderen kardialen Erkrankungen sowie bei Netzhautvenenverschluss in der Anamnese kritisch geprüft werden.

Seit November 2015 ist Cobimetinib (Cotellic^®) in Kombination mit Vemurafenib sowohl in den USA als auch in Europa gelassen.

Durch die Zulassung von Checkpoint- und MAPK-Inhibitoren besitzt die Dermatoonkologie erstmals nachweislich wirksame Substanzen zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Die Euphorie bezüglich beider Substanzklassen wird jedoch dadurch getrübt, dass Patienten a priori resistent sind oder erworbene Resistenzen entwickeln. Interessanterweise scheint es aber für jede Therapieoption eine mehr oder weniger große Subpopulation von Patienten zu geben, die auch über Jahre hinweg ein Ansprechen zeigt. Wir wissen heute noch nicht, ob es sich hierbei um eine dauerhafte Elimination aller Tumorzellen handelt oder ob es auch Spätresistenzen gibt. Daher ist heute auch noch nicht klar, wie lange diese neuen Arzneimittel gegeben werden müssen oder ob eine Kombination beispielsweise aus Checkpoint und MAPK-Inhibitoren sinnvoll und seitens der Nebenwirkungen verträglich ist. Diese Fragen sowie die Suche nach geeigneten prädiktiven Biomarkern, die gerade diejenigen Patienten im Vorfeld einer Therapie identifizieren, die am wahrscheinlichsten profitieren, sind Gegenstand aktueller klinischer und translationaler Studienkonzepte. Die Entwicklungen insbesondere in der systemischen Therapie des Melanoms werden momentan in die deutsche S3-Melanomleitlinie [35] aufgenommen. Die überarbeitete Fassung soll Anfang 2016 erscheinen und wird damit weiterhin als Entscheidungshilfe für die Auswahl der geeigneten Therapie zur Verfügung stehen.

EL hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Merck Sharp & Dohme und Merck Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit erhalten und von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Boehringer-Ingelheim Reisekostenunterstützung.

AR hat von Roche und Merck Sharp & Dohme Honorare für Vortragstätigkeiten, von Novartis Forschungsförderung und von Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis und TEVA Reisekostenunterstützung erhalten.

BS hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit erhalten, von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Roche Reisekostenunterstützung und von Bristol-Myers Squibb und Merck Sharp & Dohme Forschungsförderung.

LZ hat von Roche, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline Honorare für Berater-und Vortragstätigkeit erhalten und von Bristol-Myers Squibb, Novartis und Merck Sharp & Dohme Reisekostenunterstützung.

DS hat von Amgen, Array, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Grünenthal, LeoPharma, Merck Sharp & Dohme, Merck-Serrono, Novartis, Pfizer, Roche und Sysmex Honorare für Berater- und Vortragstätigkeit und Reisekostenunterstützung und von Bristol-Myers Squibb, MSD und Plexxikon Forschungsförderung erhalten.

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Dr. Elisabeth Livingstone, Priv.-Doz. Dr. Bastian Schilling, Dr. Lisa Zimmer, Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Prof. Alexander Roesch, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: alexander.roesch@uk-essen.de