Reizdarmsyndrom

Eluxadolin zeigt gute Ergebnisse unter praxisrelevanten Studienbedingungen


Prof. Dr. Martin Storr, Starnberg

Das Reizdarmsyndrom hat auf der ganzen Welt eine hohe Prävalenz. Viele Patienten wünschen sich eine intermittierende oder dauerhafte Behandlung. In der Behandlung des Reizdarmsyndroms haben sich in den letzten Jahren einige neue Therapieoptionen etabliert, aber nicht alle dieser Optionen sind in Deutschland erhältlich. Der My/Kappa-Opioid-Rezeptoragonist und Delta-Opioid-Rezeptorantagonist Eluxadolin ist eine dieser Optionen. Eluxadolin wurde im Mai 2015 auf dem amerikanischen Markt zur Behandlung des Diarrhö-betonten Reizdarmsyndroms zugelassen. Die Beantragung zur Zulassung in Europa wird für 2016 erwartet. Im New England Journal of Medicine berichten A. Lembo et al. über zwei klinische Phase-III-Studien, in denen Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie bei Patientinnen und Patienten mit einem Diarrhö-betonten Reizdarmsyndrom untersucht wurden.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Martin Storr, Starnberg

Das Reizdarmsyndrom ist fraglos eine Volkskrankheit, von der in etwa 10 bis 20% der Bevölkerung betroffen sind, je nachdem in welchem Land die Daten erhoben wurden. Zahlreiche Patienten haben einen ausgeprägten Behandlungswunsch und möchten eine intermittierende Bedarfsmedikation oder eine dauerhafte Therapie. In der modernen Therapie des Reizdarmsyndroms hat sich eine symptomorientierende Herangehensweise etabliert, die sich an den geschilderten Leitsymptomen orientiert. Die Behandlungsleitlinie zum Reizdarmsyndrom der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten von 2011 schlägt die Erfassung eines der Leitsymptome Obstipation, Diarrhö, abdominelle Schmerzen oder Blähungen vor und gibt dann zielgerichtete Therapieempfehlungen sowie zusätzliche Empfehlungen zu Maßnahmen, die bei den entsprechenden Symptomen eher ungeeignet oder sogar schädlich sind [1]. Arzneimittel, die in klinischen Studien mehr als ein Leitsymptom adressieren, sind in Deutschland im Moment nur durch Import erhältlich.

Bei Eluxadolin handelt es sich um ein Arzneimittel mit einem neuartigen Wirkansatz, das an den Opioid-Rezeptoren angreift. Opioid-Rezeptoren sind ein wichtiger Wirkort im Nervensystem und in den letzten Jahrzehnten wurden verschiedenste Opioid-Rezeptoren charakterisiert. Die Vielzahl der Opioid-Rezeptoren (my, delta, kappa, epsilon, ORL) und die Menge an inzwischen identifizierten Subtypen (z.B. My1-my10-Rezeptor) lassen das Feld der Opioid-Rezeptoren inzwischen als unüberschaubar erscheinen, aber gerade in dieser Vielzahl liegt eine Chance. Detaillierte Grundlagenuntersuchungen haben über Jahre auf das große Potenzial der gastrointestinalen Behandlungsmöglichkeiten durch gezielten Angriff an Opioid-Rezeptoren hingewiesen. In Eluxadolin vereinen sich die Wirkungsmechanismen des My- und Kappa-Opioid-Rezeptoragonismus mit den Wirkungsmechanismen des Delta-Opioid-Rezeptorantagonismus, was in Summe zu einer Verlangsamung des gastrointestinalen Transits führt und eine Reduktion der gastrointestinalen Sekretion sowie eine Reduktion von gastrointestinalen Schmerzen bewirkt. Die hier referierte Originalpublikation zu zwei klinischen Phase-III-Studien hatte zum Ziel, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Eluxadolin bei Patienten mit einem Diarrhö-betonten Reizdarmsyndrom zu untersuchen.

Studiendesign

Eluxadolin wurde bei Patienten mit einem Diarrhö-betonten Reizdarmsyndrom zunächst in Phase-II-Studien in den zweimal täglichen Dosierungen 100 mg und 200 mg getestet. Da die Gabe von 200 mg keine höhere Wirksamkeit, aber eine erhöhte Anzahl von Nebenwirkungen aufweist, wurde für das Phase-III-Programm die Dosierung von 75 mg und 100 mg zweimal täglich gewählt.

Die beiden multizentrischen, randomisierten, doppelt-blinden Phase-III-Studien schlossen 2427 Patienten ein, die jeweils im Verhältnis 1:1:1 in die beiden Verum- oder die Placebo-Gruppe randomisiert wurden. Der Behandlungszeitraum war bei einer der ansonsten identischen Phase-III-Studien 52 Wochen (1282 Patienten) und in der anderen Phase-III-Studie 26 Wochen (1146 Patienten). Die Studienzentren befanden sich in den USA, Kanada und Großbritannien.

Das Krankheitsbild wurde mit den Rom-III-Kriterien gesichert und Patienten von 18 bis 80 Jahren wurden randomisiert, sofern sie in der Woche vor der Randomisierung einen Bauchschmerzscore 3 (Skala: 0–10), eine Stuhlkonsistenz von 5,5 (Bristol-Stuhl-Skala: 1–7) und einen globalen RDS-Symptom-Score von 2 (Skala: 0–4) aufwiesen. Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, einer Schilddrüsenfunktionsstörung, einer Zöliakie, einem Alkoholabusus, mit biliären oder pankreatischen Erkrankungen oder einem aktuellen Gebrauch von Anti-Diarrhoika, Spasmolytika oder Narkotika wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Während der gesamten Studiendauer wurden die Symptome Bauchschmerzen, Blähungen, Stuhlkonsistenz, Anzahl der Stuhlgänge, Stuhldrang und der globale RDS-Symptom-Score täglich erfasst. Die von den Patienten berichtete verbesserte Symptomatik wurde wöchentlich erfasst. Als Rescue-Medikation war Loperamid 2 mg (max. 8 mg in 24 Stunden) während der gesamten Studiendauer zulässig.

Als primärer Studienendpunkt wurde ein kombinierter Endpunkt bestehend aus einer Verbesserung der Bauchschmerzen und einer zeitgleichen Verbesserung der Stuhltextur an mindestens 50% der Studientage gewählt.

Ergebnisse

Der kombinierte primäre Endpunkt wurde in den ersten 12 Wochen der 52-wöchigen Studie von 23,9% der Patienten mit 75 mg Eluxadolin, 25,1% der Patienten mit 100 mg Eluxadolin und in 17,1% der Patienten unter Placebo erreicht (Tab. 1).

Tab. 1. Auswertung des primären Endpunkts [nach Lembo et al.]

IBS 3001 (n=1282)

52 Wochen

IBS 3002 (n=1146)

26 Wochen

Placebo

[%]

75 mg

[%]

100 mg

[%]

Placebo

[%]

75 mg

[%]

100 mg

[%]

Primärer Endpunkt in den ersten 12 Wochen

17,1

23,9

25,1

16,2

28,9

29,6

Primärer Endpunkt in den ersten 26 Wochen

19,0

23,4

29,3

20,2

30,4

32,7

In den ersten 12 Wochen der 26-wöchigen Studie wurde der kombinierte primäre Endpunkt von 28,9% der Patienten mit 75 mg Eluxadolin, 29,6% der Patienten mit 100 mg Eluxadolin und in 16,2% der Patienten unter Placebo erreicht.

Die Erfassung des primären Endpunkts über 26 Wochen erbrachte in beiden Studien im Wesentlichen ähnliche Werte wie nach Auswertung des 12-wöchigen Zeitraums.

In der 52-wöchigen Studie wurden während der weiteren Studienwochen im Wesentlichen die langfristigen Nebenwirkungen ausgewertet. Die weiteren Auswertungen zeigen, dass die berichteten positiven Wirkungen schon in der ersten Behandlungswoche erreicht werden und über den gesamten Untersuchungszeitraum nachweisbar bleiben. Die Auswertung der sekundären Endpunkte berichtet zusätzlich von signifikanten Vorteilen durch eine Behandlung mit Eluxadolin auf Stuhlgangsfrequenz, Stuhlkonsistenz, Stuhldrang und Bauchschmerzen; Inkontinenzepisoden hingegen wurden nicht signifikant verbessert.

Die Analyse der unerwünschten Ereignisse erbrachte gegenüber Placebo ein gehäuftes Auftreten von Obstipation (bis zu 8,6% vs. 2,5%), Übelkeit (bis zu 8,1% vs. 5,1%) und Bauchschmerzen (bis zu 7,2% vs. 4,1%). Weitere berichtete Nebenwirkungen traten nicht signifikant unterschiedlich auf. In der gesamten Studienpopulation wurden fünf Pankreatitiden erfasst (zwei in der 75-mg-Gruppe und drei in der 100-mg-Gruppe). Erwähnenswert ist auch das Auftreten einer ischämischen Kolitis bei einer Patientin, die mit Eluxadolin 100 mg behandelt wurde.

Kommentar

Es ist erfreulich, dass für das Reizdarmsyndrom die Forschungsaktivität der Grundlagenforscher zunehmend in neue Wirkstoffe und Arzneimittel mündet. Mit Eluxadolin erweckt eine Substanz einer neuen Arzneimittelgruppe unser Interesse und die Daten aus den klinischen Studien erscheinen vielversprechend. Ein Multi-Target-Ansatz, wie er durch Eluxadolin verwirklicht wurde, erscheint dem Krankheitsbild des Reizdarmsyndroms angemessen, da die Patienten meistens über mehr als ein Symptom berichten und eine symptomatische Therapie idealerweise darauf eingehen sollte. Dieser Multi-Target-Ansatz wird bei Eluxadolin nicht nur im Wirkungsmechanismus aufgegriffen, sondern setzt sich auch in der Auswahl des primären Endpunkts fort: Er setzt sich aus zwei gelinderten Symptomen zusammen. Die Auswahl eines kombinierten Endpunkts kommt dem zukünftigen Einsatz des Arzneimittels entgegen und bildet die Behandlungsrealität besser ab als nicht kombinierte Endpunkte. Auch die Strenge des gewählten Endpunkts (er ist nur erreicht, wenn die Wirkungen an mehr als 50% der Behandlungstage erreicht werden) spricht für den Realitätssinn, der schon bei der Planung der Studie den klinischen Alltag und die hohe Erwartungshaltung berücksichtigt. Vor dem Hintergrund der beachtenswerten Strenge des Studiendesigns ist die auf den ersten Blick niedrige Differenz zwischen Verum- und Placebo-Effekt zu werten. Ein Vergleich mit früheren klinischen Studien bei Patienten mit einem Reizdarmsyndrom, in denen diese Kriterien nicht so streng gewählt wurden, sollte allenfalls mit Vorsicht gezogen werden. Der klinische Alltag – zunächst in Nordamerika und bei einer zukünftigen Zulassung möglicherweise auch bei uns in Europa – wird zeigen, ob die berichteten positiven Effekte dann auch außerhalb von klinischen Studien erkennbar werden. In den USA ist Eluxadolin aktuell nur innerhalb eines kontrollierten Programms verschreibbar. Das erscheint für die Anfangszeit sinnvoll, denn trotz der großen Anzahl der in die Phase-II- und -III-Studien eingeschlossenen Patienten sind seltene Nebenwirkungen denkbar, und bei einem Präparat aus der Gruppe der Opioide ist Vorsicht ein guter Ratgeber. Auch die in den Studien dokumentierten Pankreatitiden und die ischämische Kolitis erfordern eine erhöhte Aufmerksamkeit, um Risiken rechtzeitig zu erfassen und gegebenenfalls mit entsprechenden Kontraindikationen zu reagieren.

Fazit

In der Indikation Reizdarmsyndrom besteht eine zunehmende Forschungsaktivität. Noch ist Eluxadolin in Deutschland allerdings nicht zur Behandlung von Reizdarmbeschwerden zugelassen.

Quelle

Lembo AJ, et al. Eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. N Engl J Med 2016;347:242–53.

Literatur

1. Layer P, A et al. [Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management]. Z Gastroenterol 2011;49:237–93.

2. Pimentel M, et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011;364:22–32.

3. Pimentel M. Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:349–58.

4. Schoenfeld P, et al. Safety and tolerability of rifaximin for the treatment of irritable bowel syndrome without constipation: a pooled analysis of randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:1161–8.

Tab. 2. IBS 3001 und IBS 3002 – Studiendesign [www.clinicaltrials.gov]

IBS 3001

52 Wochen

IBS 3002

26 Wochen

Erkrankung

Reizdarmsyndrom

Studientyp/-phase

Interventionsstudie/Phase III

Studiendesign

Randomisiert, parallel, doppelblind

Eingeschlossene
Patienten

1282

1146

Intervention

  • Eluxadolin 75 mg 2-mal/Tag
  • Eluxadolin 100 mg 2-mal/Tag
  • Placebo

Primärer Endpunkt

Kombination aus Abnahme von Bauchschmerzen und Verbesserung der Stuhlbeschaffenheit

Sponsor

Furiex Pharmaceuticals, Inc

Studienregisternummer

(ClinicalTrials.gov)

NCT01553591

NCT01553747

Arzneimitteltherapie 2016; 34(05)