Ceftolozan – Tazobactam


Neue Option bei multiresistenten gramnegativen Erregern

Christian Eckmann, Peine, Kora Huber, Ober-Ramstadt, und Béatrice Grabein, München

Der steigende Anteil resistenter Bakterien als ursächliche Erreger nosokomialer Infektionen stellt die Infektionstherapie vor immer größere Herausforderungen. Etwa 3 bis 12% der hospitalisierten Patienten entwickeln während ihres Krankenhausaufenthalts eine nosokomiale Infektion (hospital acquired infection, HAI), wie aus aktuellen Veröffentlichungen der WHO (world health organization) hervorgeht. Das Risiko ist bei Intensivpatienten besonders groß und geht mit einer erhöhten Letalität einher (25% vs. 11%; p<0,001). Auch die Klinikletalität insgesamt liegt bei Patienten, die an nosokomialen Infektionen erkranken, doppelt so hoch (33% vs. 15%; p<0,001) [28]. Besondere Probleme bereitet der steigende Anteil multiresistenter gramnegativer Bakterien, insbesondere ESBL-bildender Enterobacteriaceae und multiresistenter Pseudomonas aeruginosa. Mit Ceftolozan-Tazobactam steht ein neues Cephalosporin-Antibiotikum in fixer Kombination mit dem seit Jahren bewährten Beta-Lactamase-Inhibitor Tazobactam zur Verfügung, das auch bei Infektionen mit den oben genannten multiresistenten Erregern hohe klinische Therapieerfolgsraten erzielte.
Arzneimitteltherapie 2016;34:203–12.

Hintergrund

Während bei multiresistenten grampositiven Erregern (MRSA) in einigen europäischen Ländern ein rückläufiger Trend in der Prävalenz zu beobachten ist, nimmt die Resistenzrate bei gramnegativen Erreger weltweit immer weiter zu, sodass Infektionen durch diese Erreger die größten Herausforderungen bei der Antibiotikatherapie darstellen. Nach aktuellen Auswertungen des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS) liegt der Anteil nosokomialer Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern (MRGN) in Deutschland mittlerweile dreifach höher als der Anteil nosokomialer MRSA-Infektionen [15, 17, 18]. Besondere Therapieprobleme bereiten mit steigender Tendenz multiresistente Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii sowie multiresistente Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli, deren Resistenz gegen Beta-Lactame in erster Linie durch Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL) bedingt ist. ESBL-bildende Enterobacteriaceae gehören heute in vielen europäischen Ländern zum klinischen Alltag, wie die in Abbildung 1 dargestellten EARS-Net-Daten des European Centers of Disease Control (ECDC) zeigen [13, 31]. Die Zahl der zuverlässig wirksamen Therapieoptionen wird reduziert und das Risiko für eine nicht adäquate empirische Initialtherapie steigt. Neue Antibiotika mit guter Wirksamkeit gegen multiresistente gramnegative Erreger werden als „Medical Need“ bewertet, um in Verbindung mit weiteren notwendigen Maßnahmen, die im Rahmen der Antibiotic-Stewardship-Programme definiert werden, auch in Zukunft eine effiziente Antibiotikatherapie zu gewährleisten [18].

Abb. 1. Anteil und Trends ESBL-bildender Enterobacteriaceae in Europa. Ergebnisse der European-Antimicrobial-Resistance-Surveillance (EARS*-Net) 2013 [13]

Multiresistente gramnegative Erreger: 3MRGN und 4MRGN

Nach Definition der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention werden multiresistente gramnegative Erreger in Deutschland nach 3MRGN und 4MRGN differenziert, basierend auf unterschiedlichen Resistenztypen, die in Tabelle 1 näher erläutert werden [18].

Tab 1. Klassifizierung multiresistenter gramnegativer Erreger (MRGN) in Deutschland: 3MRGN (Resistenz gegenüber 3 Antibiotikaklassen) und 4MRGN (Resistenz gegenüber 4 Antibiotikaklassen) [18]

Antibiotikaklasse

Antibiotikum

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

3MR

4MR

3MR

3MR

4MR

3MR

Ureidopenicilline

Piperacillin

RI

RI

Nur eine
Klasse S

RI

RI

RI

Drittgenerations-Cephalosporine

Cefotaxim und/oder Ceftazidim

RI

RI

RI

RI

RI

Carbapeneme

Imipenem und/oder Meropenem

S

RI

RI

S

RI

Fluorchinolone

Ciprofloxacin

RI

RI

RI

RI

RI

3MR: 3-fache Resistenz, 4MR: 4-fache Resistenz, RI: resistent oder intermediär, S: sensibel

Die Ausbreitung ESBL-bildender Enterobacteriaceae (3MRGN) hat zu einem vermehrten Einsatz an Carbapenemen geführt. Die Folge ist eine Zunahme Carbapenem-resistenter Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii sowie Carbapenemase-bildender Enterobacteriaceae, die auch Carbapenem-Antibiotika inaktivieren können („4MRGN“, s. Tab. 1) [18]. Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae (CRE) gelten als besonders gefährliche Erreger, da nur noch sehr wenige Antibiotika wirksam sind. In Italien und Griechenland werden CRE vermehrt nachgewiesen, unter anderem auch deshalb, weil in diesen Ländern Carbapeneme in den vergangenen Jahren aufgrund der hohen ESBL-Raten sehr häufig eingesetzt wurden [1].

In Deutschland ist die Prävalenz an Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae bisher sehr niedrig und beschränkt sich auf Fälle, bei denen die Infektion im Ausland stattfand, und einzelne Ausbrüche in wenigen Kliniken. Die häufigsten Carbapenem-Resistenzen findet man in Deutschland bei Pseudomonas aeruginosa [15, 16].

Umsetzung von Antibiotic-Stewardship-Maßnahmen

Seit mehreren Jahren werden Programme im Rahmen des „Antibiotic-Stewardships“ (ABS) festgeschrieben und in Kliniken in unterschiedlichem Umfang umgesetzt. Ziel ist es, durch die Etablierung von ABS im Krankenhaus die Qualität der Verordnung von Antiinfektiva bezüglich Auswahl der Substanzen, Dosierung, Applikation und Anwendungsdauer kontinuierlich zu verbessern, um beste klinische Behandlungsergebnisse unter Beachtung einer Minimierung von Toxizität für den Patienten sowie von Resistenzentwicklung und Kosten zu erreichen [5].

Eine im Antibiotic-Stewardship-Programm geforderte Maßnahme besteht in der ausgewogenen Anwendung unterschiedlicher Antibiotikaklassen. Ein zu häufiger, einseitiger Einsatz einer bestimmen Antibiotikaklasse fördert die Selektion und Verbreitung multiresistenter gramnegativer Bakterien:

  • Zu häufiger Fluorchinolon-Einsatz: Resistenzanstieg bei Escherichia coli, Anstieg ESBL-bildender Enterobacteriaceae, multiresistente Pseudomonas aeruginosa.
  • Zu häufiger Cephalosporin-Einsatz (ohne geeigneten Beta-Lactamase-Inhibitor) fördert die Ausbreitung von ESBL.
  • Zu häufiger Carbapenem-Einsatz: Anstieg Carbapenem-resistenter Acinetobacter und Pseudomonaden sowie Selektion und Verbreitung Carbapenemase-bildender Enterobacteriaceae. Durch Anwendung sogenannter „Carbapenem-sparender Regime“ soll der Carbapenem-Verbrauch reduziert werden, um diese wichtigen Antibiotika auch in Zukunft als wirksame Therapieoptionen bei schweren Infektionen zur Verfügung zu haben [1, 14, 19, 22, 30, 31].

Ceftolozan-Tazobactam: eine neue Cephalosporin-Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombination

Ceftolozan-Tazobactam kombiniert ein neues Cephalosporin-Antibiotikum mit dem seit vielen Jahren bewährten Beta-Lactamase-Inhibitor Tazobactam. Es ist in Europa und den USA für die Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen und komplizierter Harnwegsinfektionen zugelassen (Kasten 1). Eine Phase-III-Zulassungsstudie bei nosokomialen Pneumonien, einschließlich Beatmungspneumonien, befindet sich in der Durchführung. Wie alle Beta-Lactam-Antibiotika wirkt Ceftolozan-Tazobactam durch Hemmung wichtiger bakterieller Penicillin-Bindeproteine (PBP) bakterizid, wodurch die bakterielle Zellwandsynthese beeinträchtigt wird, da eine Quervernetzung der Peptidoglycan-Seitenketten unterbleibt, die Bakterienzelle dadurch ihre Festigkeit verliert, und es zur Zell-Lyse kommt [34]. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigen eine lineare Pharmakokinetik, eine gute Penetration in die Lunge sowie eine rasche Verteilung im Gewebe. Ceftolozan-Tazobactam wird hauptsächlich in unveränderter Form durch renale Elimination ausgeschieden und verfügt über eine geringe Proteinbindung sowie ein nur minimales Potenzial für CYP450-Arzneimittelinteraktion [33, 34].

Kasten 1: Intraabdominelle und Harnwegsinfektionen

Die Substanz hat eine hohe Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa, welche auch Stämme umfasst, die gegenüber anderen Pseudomonas-wirksamen Substanzen resistent geworden sind. Hinsichtlich der Wirksamkeit bei Infektionen mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae war Ceftolozan-Tazobactam dem Vergleichsantibiotikums aus der Carbapenem-Gruppe (Meropenem) nicht unterlegen [1, 25].

Neue chemische Cephalosporin-Struktur

Aufgrund der chemischen Cephalosporin-Struktur (Abb. 2, Kasten 2) verfügt die Kombination aus Ceftolozan und Tazobactam über die folgenden Eigenschaften:

  • Stabilität gegenüber häufigen Pseudomonas-aeruginosa-Resistenzmechanismen, einschließlich Verlust der äußeren Membranproteine (OprD), chromosomalen AmpC-Beta-Lactamasen und Überregulation von Effluxpumpen (MexXY, MexAB) (Tab. 2) [3, 34].
  • Ceftolozan gelangt unabhängig vom OprD-Tunnel-Protein der äußeren Membran in die Bakterienzelle und wirkt daher auch bei Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen mit Porin-Verlust oder -Mutation.
  • Die Affinität für Pseudomonas-AmpC-Beta-Lactamasen ist gering.
  • Die meisten Klasse-A-Beta-Lactamasen und einige Klasse-C-Beta-Lactamasen werden durch Tazobactam inhibiert.
  • Durch die Kombination wird das Ceftolozan-Wirkspektrum verbreitert und umfasst auch ESBL-produzierende Enterobacteriaceae (Tab. 2 und Abb. 3) [34].

Kasten 2

Chemische Struktur und antibakterielles Wirkspektrum [nach 32, 34]

  • Neues Pseudomonas-wirksames Cephalosporin plus Beta-Lactamase-Inhibitor (Abb. 2)
  • Fixe Kombination 2:1

In-vitro-Wirksamkeit

  • Pseudomonas aeruginosa, einschließlich multiresistenter Stämme
  • Escherichia coli, einschließlich ESBL-positiver Stämme
  • Klebsiella pneumoniae, einschließlich ESBL-positiver Stämme
  • Geringe Aktivität gegenüber Enterokokken und Staphylokokken, aber gute Aktivität gegenüber (einigen) Streptokokken
  • In vitro wirksam gegenüber einigen Anaerobiern
  • Nicht wirksam bei KPC- oder MBL-Produzenten

ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; FDA: Food and Drug Administration; KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase; MBL: metallo-beta-lactamase

Abb. 2. Ceftolozan – Tazobactam

  • Stabilität gegenüber häufigen P. aeruginosa-Resistenzmechanismen, einschließlich Verlust der äußeren Membranproteine (OprD), chromosomalen AmpCBeta-Lactamasen, und Überregulation von Effluxpumpen (MexXY, MexAB)
  • Gegenüber anderen Cephalosporinen resistente Stämme können sensibel sein, es kann aber auch Kreuzresistenzen geben

Resistenzmechanismus

Porinverlust

Beta-Lactamase

Efflux-Pumpe

Efflux-Pumpe

OprD

AmpC

MexXY

MexAB

Ceftolozan

X

X

X

X

Ceftazidim

X0

0

X

0

Cefepim

X

0

0

0

Piperacillin/Tazobactam

X

0

X

0

Imipenem

0

X

X

X

Meropenem

X0

X

0

X0

X: Aktivität bleibt erhalten; 0: Aktivität maßgeblich vermindert

Abb. 3. Ceftolozan/Tazobactam: In-vitro-Wirksamkeit (Anteil sensibler Stämme [%]) bei 168 ESBL-bildenden Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae und E. coli) im Vergleich zu Piperacillin-Tazobactam [27]. Vorläufiger Breakpoint; überwiegend CTX-M-14 oder CTX-M15 ESBL; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase

In-vitro-Wirksamkeit: Ergebnisse aktueller Surveillance-Studien

Kürzlich publizierte Daten bestätigen für Ceftolozan-Tazobactam eine gute In-vitro-Wirksamkeit bei Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Citrobacter spp. und Proteus mirabilis) sowie bei Pseudomonas aeruginosa (Abb. 4) [10, 23].

Abb. 4. In-vitro-Wirksamkeit verschiedener Antibiotika bei multiresistenten gramnegativen Erregern im Vergleich. Ergebnisse für Klinikisolate in Europa [mod. nach 23]. E. coli: Escherichia coli; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; MDR: multi drug resistent; P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa

In einer Untersuchung von Sader et al. lag die Rate gegenüber Ceftolozan-Tazobactam sensibler Pseudomonas-aeruginosa-Stämme mit 86% um 20 bis 30% höher als bei den Pseudomonas-wirksamen Vergleichsantibiotika. Bei hoch-resistenten Pseudomonas-Stämmen erhöhte sich die Differenz auf fast 40% (Abb. 4). Der Anteil sensibler Erreger war in dieser Untersuchung bei ESBL-bildenden Escherichia-coli- und Klebsiella-pneumoniae-Stämmen gegenüber Ceftolozan-Tazobactam ähnlich wie bei Meropenem und höher als bei Ceftazidim, Piperacillin-Tazobactam und Levofloxacin (Abb. 4) [23].

Titleman et al. untersuchten die In-vitro-Wirksamkeit von Ceftolozan und Piperacillin allein sowie in Kombination mit dem Beta-Lactamase-Inhibitor Tazobactam bei 168 ESBL-bildenden Enterobacteriaceae (Escherichia-coli- und Klebsiella-pneumoniae-Stämme). Gegenüber den beiden Antibiotika allein erwiesen sich nur 8% bzw. 1% der Stämme als sensibel. Mit der Kombination aus Piperacillin plus Tazobactam konnte die Rate sensibler Erreger auf 58% erhöht werden. Gegenüber der Kombination aus Ceftolozan plus Tazobactam erwiesen sich 93% der Stämme als sensibel (Abb. 3) [27].

Die Arbeitsgruppe Farrell et al. [10] bestätigt die hohen Raten sensibler Erreger gegenüber Ceftolozan-Tazobactam bei Enterobacteriaceae- und Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen, isoliert von Patienten in europäischen Kliniken. Die Daten der Surveillance-Studie wurden kürzlich publiziert (Abb. 5). Unter allen getesteten Antibiotika verfügte die neue Cephalosporin-Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombination über die beste In-vitro-Wirksamkeit bei Pseudomonas aeruginosa; Enterobacteriaceae erwiesen sich zu über 90% als sensibel.

Abb. 5. In-vitro-Wirksamkeit im Vergleich bei Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa isoliert in europäischen Kliniken im Jahr 2014 [mod. nach 10]. NA: Keine Pseudomonas-Wirksamkeit, nicht getestet

Klinische Wirksamkeit bei komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI)

Intraabdominelle Infektionen (IAI) stellen ein bedeutendes klinisches Problem dar und zählen neben Pneumonie und Sepsis zu den wichtigsten Ursachen der infektionsbedingten Morbidität und Letalität in der Klinik. Ergebnisse der in Deutschland durchgeführten SepNet-Studie weisen – in Übereinstimmung mit internationalen Daten – intraabdominelle Infektionen als zweithäufigsten Infektionsfokus bei Patienten mit schwerer Sepsis aus [2, 6, 7].

Komplizierte intraabdominelle Infektionen gehören zu den häufigsten Infektionen in der Chirurgie und erfordern eine frühzeitige chirurgische Intervention und die Gabe von Breitspektrum-Antibiotika [2, 7, 9, 25]. Da die Letalitätsrate bis zu 60% betragen kann, spielt der Zeitfaktor eine entscheidende Rolle, sodass die Wahl des Antibiotikums in der Regel empirisch erfolgen muss, bevor detaillierte Ergebnisse über das Erregerspektrum aus Bakterienkulturen vorliegen [2, 25]. In der Abdominalchirurgie dominieren polymikrobielle Infektionen, wobei sehr unterschiedliche Erreger als Infektionsauslöser infrage kommen. Fast immer handelt es sich um Mischinfektionen durch Mikroorganismen, die den Darm besiedeln, wobei das Erregerspektrum aus aeroben und anaeroben Bakterien besteht. Die empirische Antibiotikatherapie muss aufgrund des umfangreichen infrage kommenden Erregerspektrums über ein breites Wirkungsspektrum verfügen und bei Risikopatienten auch multiresistente Erreger erfassen. Tabelle 3 zeigt die Bedeutung und Häufigkeit multiresistenter (MDR) Bakterien bei unterschiedlichen intraabdominellen Infektionen, wobei ESBL-bildenden Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa die höchste Bedeutung zukommt [8].

Tab. 3. Multiresistente Erreger und deren Bedeutung bei der Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen (cIAI) [nach 8]

MRSA

VRE

ESBL

KPC, MBL

(MDR) Pseudomonas

Acinetobacter spp.1

Primäre Peritonitis

+

+

+

Sekundäre Peritonitis – ambulant erworben

++

Sekundäre Peritonitis – postoperativ

+

++

+++

+

+

Tertiäre Peritonitis

++

+++

+++

+

++

Ambulant erworbene cIAI ohne Risikofaktoren

Ambulant erworbene cIAI mit Risikofaktoren

+

++

Healthcare-assoziierte cIAI

+

++

++

+

cIAI: complicated intra-abdominal infection; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenamase; MBL: metallo-beta-lactamase; MDR: multidrug resistant; MRSA: Methicillin-resistente Staphylococcus aureus; VRE: Vancomycin-resistente Enterokokken

Aufgrund seiner guten In-vitro-Wirksamkeit bei gramnegativen Erregern, einschließlich ESBL-Bildnern und Pseudomonas aeruginosa, wurde Ceftolozan-Tazobactam in Kombination mit Metronidazol in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei cIAI-Patienten im Vergleich zu Meropenem klinisch geprüft. Im Rahmen dieser ASPECT-cIAI-Zulassungsstudie wurden insgesamt 993 Patienten rekrutiert, davon 764 Patienten in europäischen Kliniken. Die Patienten wurden beiden Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt und entweder mit Ceftolozan-Tazobactam (1,5 g) plus Metronidazol (500 mg) alle acht Stunden oder Meropenem (1 g alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Tage i.v. behandelt [25].

Die demographischen Patientendaten waren in beide Gruppen ähnlich.

Häufigster Infektionsort war der Appendix, gefolgt von Galle, Kolon und Magen/Duodenum. Diagnosen bei den in die Studie einbezogenen Patienten waren

  • Appendix-Perforation oder -Abszess
  • Cholecystitis mit Ruptur, Perforation oder Progression der Infektion
  • Peritonitis als Folge von Perforation oder vorangegangener Operation
  • Akute Magen- oder Duodenum-Perforation
  • Divertikulitis mit Perforation oder Abszess
  • Andere IAI-Abszesse einschließlich Leber und Milz
  • Traumatische intestinale Perforation

Bei einem Großteil der Patienten wurde ein Abszess diagnostiziert; bei über 80% der Patienten eine Peritonitis, die in etwa 40% der Fälle als diffus bewertet wurde [9, 25].

Ceftolozan-Tazobactam erwies sich hinsichtlich des primären Endpunkts (klinische Heilungsrate in der MITT-Gruppe [modified intent-to-treat]) und des sekundären Endpunkts (klinische Heilungsrate in der ME-Gruppe [mikrobiologisch auswertbar]) als nicht unterlegen im Vergleich zu Meropenem. Für beide Therapieregime konnten hohe Heilungsraten erzielt werden (Abb. 6) [25].

Als ursächliche Infektionserreger vor Therapiebeginn wurden neben Anaerobiern und einigen grampositiven Erregern vor allem gramnegative Bakterien identifiziert. Dies waren Enterobacteriaceae (Escherichia coli einschließlich ESBL-Bildner, Klebsiella pneumoniae einschließlich ESBL-Bildner), Pseudomonas aeruginosa (einschließlich AmpC-Überproduzenten), Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis und Citrobacter freundii.

Abb. 6. Klinische Heilungsraten in der ASPECT-cIAI-Studie. Ergebnisse beim Test of Cure (TOC-Visit) in der ME- und MITT-Patientenpopulation [nach 25]. ME-Population: mikrobiologisch auswertbar; nur Per-Protocol-Patienten; MEM: Meropenem; MITT: intent-to-treat, beinhaltet auch Patienten mit fehlenden Daten oder unklarem Ergebnis; diese Patienten werden als Versager bewertet; TOC: test of cure (24–32 Tage nach Beginn der Therapie)

Eine Auswertung in Abhängigkeit zum ursächlichen Erreger unter besonderer Differenzierung ESBL-bildender Enterobacteriaceae zeigte sowohl bei Escherichia coli als auch bei Klebsiella pneumoniae hohe klinische Heilungsraten mit Ceftolozan-Tazobactam. Diese waren gleichwertig mit den Raten unter Meropenem (Abb. 7).

Abb. 7. Klinische Heilungsraten in der ASPECT-cIAI-Studie beim Test of Cure (TOC). Auswertung nach infektionsauslösendem Erreger (ME-Population: „mikrobiologisch auswertbare“ Patienten) [nach 25]. E. coli: Escherichia coli; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; K. pneumoniae: Klebsiella pneumoniae

Die Art und Anzahl der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren ähnlich in beiden Gruppen.

Klinische Wirksamkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen

Die Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen stellt aufgrund der veränderten Resistenzsituation (wieder) eine Herausforderung dar. Nosokomiale Harnwegsinfektionen (UTI) gelten als ein Reservoir für Antibiotika-Resistenzen. Viele Erreger sind heute unempfindlich gegenüber den über viele Jahre eingesetzten Standardantibiotika, einschließlich der am häufigsten bei UTI verwendeten Fluorchinolone (Abb. 8) [26].

Abb. 8. Antibiotika-Resistenzen bei nosokomialen komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) [mod. nach 26]

Die Kolonisation mit resistenten Erregern gilt als Risikofaktor für eine nachfolgende Infektion. So können ESBL-bildende Enterobacteriaceae aus dem Darm Harnwegsinfektionen verursachen (vor allem Escherichia coli), bei denen verschiedene Antibiotikaklassen einschließlich Fluorchinolonen, Cephalosporinen und Sulfamethoxazol nicht mehr wirksam sind.

Eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Fall-Kontroll-Studie bei Patienten mit Harnwegsinfektionen bei Klinikaufnahme ergab, dass 65% der Patienten mit Infektionen durch ESBL-bildenden Escherichia-coli- oder Klebsiella-Spezies (n=40) eine inadäquate empirische Initialtherapie erhalten hatten, im Vergleich zu nur 7,5% inadäquater empirischer Initialtherapien bei den Patienten in der Kontrollgruppe, die keine ESBL-Bildner-Infektionen hatten (Abb. 9) [24].

Abb. 9. Inadäquate Initialtherapie bei Harnwegsinfektionen mit ESBL-bildenden E. coli und Klebsiella spp. [nach 24]. ESBL: extended-spectrum beta-lactamase

Ergebnisse mit Ceftolozan-Tazobactam

In einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurde die klinische und bakteriologische Wirksamkeit des neuen Antibiotikums Ceftolozan-Tazobactam im Vergleich zu Levofloxacin bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI/cHWI) einschließlich Pyelonephritis untersucht. Insgesamt 1083 Patienten mit komplizierten unteren Harnwegsinfektionen oder Pyelonephritis wurden randomisiert zwei Behandlungsgruppen zugeteilt und erhielten entweder Ceftolozan-Tazobactam 1,5 g i.v. alle acht Stunden oder i.v. Levofloxacin 750 mg/Tag, jeweils über einen Zeitraum von sieben Tagen [29].

Das primäre Zielkriterium war der Beweis einer Nichtunterlegenheit basierend auf der Differenz in den mikrobiologischen Eradikationsraten in der ME (mikrobiologisch auswertbaren) Population bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC, Prüfung des Therapieergebnisses 7–10 Tage nach Beendigung der Antibiotikatherapie). Die „Noninferiority“-Marge war 10%, bei einem 99%-Konfidenzintervall (KI).

Sekundäre Zielkriterien waren das klinische und mikrobiologische Ansprechen auf Ceftolozan-Tazobactam im Vergleich zu Levofloxacin bei Therapieende (EOT), Test-of-Cure und einer späteren Follow-up-Untersuchung (mITT- und ME-Populationen) sowie die Bewertung der Ceftolozan-Tazobactam-Verträglichkeit bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI). Die Einschlusskriterien für eine Aufnahme in die ASPECT-cUTI-Zulassungsstudie waren:

  • Hospitalisierte Patienten 18 Jahre oder älter
  • Fieber
  • Klinische Zeichen und/oder Symptome einer Pyelonephritis oder komplizierten Harnwegsinfektion

Der mit Abstand am häufigsten vor Therapiebeginn isolierte Erreger war Escherichia coli, gefolgt von Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa und Proteus mirabilis. Bei den in Europa behandelten Studienpatienten waren 10% der zu Studienbeginn isolierten Escherichia coli und 41% der Klebsiella pneumoniae ESBL-Produzenten [29].

  • Ceftolozan-Tazobactam war in Bezug auf den primären Endpunkt (=primäres Zielkriterium) der ASPECT-cUTI dem Vergleichspräparat Levofloxacin nicht unterlegen.
  • Weiterhin ergab die ASPECT-cUTI-Studie einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ceftolozan-Tazobactam im Vergleich zu Levofloxacin bezüglich der mikrobiologischen Eradikation 5 bis 9 Tage nach Therapieende (Test of Cure) (Abb. 10) [29].

Abb. 10. Ceftolozan/Tazobactam war Levofloxacin bezüglich der mikrobiologischen Eradikation 5 bis 9 Tage nach Therapieende (Test of Cure) statistisch überlegen; KI: Konfidenzintervall; ME: mikrobiologisch auswertbar [nach 29]

Der primäre Wirksamkeitsparameter (von der europäischen Zulassungsbehörde EMA vorgegeben) war die mikrobiologische Eradikation, definiert als Urin-Kultur mit <103 KbE/ml bezüglich des bei Studienbeginn nachgewiesenen Erregers beim Test-of-Cure. Berücksichtigt wurden die mikrobiologisch auswertbaren Patienten (ME-Population).

Abbildung 11 zeigt die erregerspezifischen mikrobiologischen Eradikationsraten beim Test-of-Cure für die mikrobiologisch auswertbaren Patienten (ME-Population). Ceftolozan-Tazobactam erzielte bei diesen häufigsten Harnwegsinfektionserregern konsistent höhere mikrobiologische Eradikationsraten als Levofloxacin (hohe Erfolgsraten bei den häufigsten Enterobacteriaceae, einschließlich ESBL-produzierender Stämme und Levofloxacin-resistenter Isolate). Die Anzahl der unerwünschten Ereignisse war niedrig und in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die meisten unerwünschten Ereignisse in der Ceftolozan-Tazobactam Behandlungsgruppe wurden als mild bis moderat bewertet. Am häufigsten in beiden Behandlungsgruppen waren Kopfschmerzen (5,8% vs. 4,9%), Verstopfung (3,9% vs. 3,2%), Übelkeit (2,8% vs. 1,7%) und Diarrhö (1,9% vs. 4,3%). Ein Studienabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse war in beiden Behandlungsgruppen selten [29].

Abb. 11. Therapieerfolg bei komplizierten Harnwegsinfektionen/Pyelonephritis ASPECT-cUTI. Mikrobiologischer Erfolg nach Erreger (Test of Cure) [nach 29]. KI: Konfidenzintervall

Klinische Wirksamkeit von Ceftolozan-Tazobactam bei Infektionen mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae

Popejoy et al. [21] werteten die gepoolten klinischen Heilungsraten und mikrobiologischen Eradikationsraten aus, die mit Ceftolozan-Tazobactam bei Infektionen mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae erzielt wurden. In dieser Auswertung wurden die Daten aus allen Zulassungsstudien der Phase III zusammengefasst (alle cIAI- und cHWI-Patienten mit Infektionen mit ESBL-bildenden Erregern). Die Ergebnisse bestätigen hohe klinische Heilungsraten und mikrobiologische Eradikationsraten für Ceftolozan-Tazobactam (Abb. 12a). Gleiches gilt für die erregerspezifischen Therapieerfolgsraten mit Ceftolozan-Tazobactam bei Infektionen mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae und den Vergleichsantibiotika (gepoolte Ergebnisse Meropenem und Levofloxacin, Abb. 12b) und die erregerspezifischen mikrobiologischen Erfolgsraten (Abb. 12c).

Abb. 12a. Therapieerfolg bei Infektionen durch ESBL-produzierende Enterobacteriaceae (gepoolte Daten aus den cIAI- und cHWI-Zulassungsstudie; ME-Population) [21]. Vergleichspräparate: Levofloxacin für cUTI (komplizierte Harnwegsinfektionen) und Meropenem für cIAI (komplizierte intraabdominelle Infektionen); ME-Population: mikrobiologisch auswertbare Patienten Abb. 12b. Erregerspezifischer Therapieerfolg bei Infektionen durch ESBL-produzierende Enterobacteriaceae (ME-Population) [21] Abb. 12c. Erregerspezifischer mikrobiologischer Erfolg bei ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae (ME-Population; gepoolte Daten aus allen Zulassungsstudien) [21] E. coli: Escherichia coli; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; K. pneumoniae: Klebsiella pneumoniae

Ceftolozan-Tazobactam ist eine Therapieoption, wenn mit ESBL-bildenden Erregern gerechnet werden muss oder diese nachgewiesen werden. Im Bemühen um den Einsatz sogenannter „Carbapenem-Sparing-Therapieregime“ bei Infektionen mit ESBL-Bildnern“ stellt Ceftolozan-Tazobactam eine Ergänzung der Antibiotikatherapie-Optionen dar, da nicht nur in vitro die Wirksamkeit belegt ist, sondern auch klinisch Infektionen mit ESBL-bildenden Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt werden konnten [1, 11, 21].

Im Gegensatz dazu ergab eine Auswertung der vorliegenden klinischen Daten für Piperacillin-Tazobactam keine ausreichende klinische Wirksamkeit bei ESBL-bildenden Klebsiella pneumoniae. Nach Expertenmeinung kann Piperacillin-Tazobactam eine Option sein bei ESBL-bildenden Escherichia coli mit niedriger minimaler Hemmkonzentration (MHK) dieser Substanzkombination. Dann aber sollte Piperacillin-Tazobactam in hoher Dosierung gegeben werden [11, 12].

Fazit und Ausblick

  • Ceftolozan-Tazobactam ist eine neue Therapieoption für die kalkulierte und die gezielte Therapie von Infektionen mit gramnegativen Erregern, insbesondere, wenn mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa gerechnet werden muss.
  • Die gute In-vitro-Wirksamkeit bei ESBL-bildenden Enterobacteriaceae konnte klinisch bei Patienten mit cIAI und cUTI bestätigt werden [3, 4].
  • Die Vorteile bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa liegen in der erhöhten Stabilität gegen häufige Resistenzmechanismen wie Porin-Verlust in der äußeren Membran, chromosomale AmpC und der Mutation von Efflux-Pumpen.
  • Hierdurch kann eine gute Ceftolozan-Tazobactam-In-vitro-Wirksamkeit bei Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen erzielt werden, die gegenüber Piperacllin-Tazobactam, Ceftazidim und Carbapenem-Antibiotika (Imipenem, Meropenem) resistent geworden sind. Carbapenem-resistente (multiresistente) Pseudomonas-aeruginosa-Stämme stellen die größte 4MRGN-Gruppe in Deutschland dar [15, 16].
  • Ceftolozan-Tazobactam erzielte ähnliche klinische und mikrobiologische Therapieerfolge wie Meropenem bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (auch bei ESBL-Infektionen) und eine bakteriologische Überlegenheit im Vergleich zu Levofloxacin bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen.
  • Eine Phase-III-Zulassungsstudie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, einschließlich Beatmungspneumonie, wird gerade durchgeführt.

Interessenkonflikterklärung

CE hat Honorare für Beratung und Teilnahme an Advisory Boards von Bayer, Cubist, Durata, MSD und Pfizer sowie für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Astellas, Bayer, Duarat, MSD und Pfizer erhalten.

KH hat Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Basilea, Bayer, MSD und Pfizer erhalten.

BG hat Honorare für Beratung und Teilnahme an Advisory Boards von Basilea und MSD sowie für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Astellas, Bayer, Infectopharm, MSD und Pfizer erhalten.

Literatur

1. Bassetti M. Targeted use of new agents for acute infections. 25th ECCMID, Kopenhagen, DK, April 25–28, 2015, Integrated symposium IS14; 1058.

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Abkürzungsverzeichnis

ABS

Antibiotic stewardship

cIAI

Komplizierte Intraabdominelle Infektionen

CRE

Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae

cUTI

Komplizierte Harnwegsinfektionen

CYP

Cytochrom P450

E. coli

Escherichia coli

ECDC

EARS-Net-Daten des European Centers of Disease Control

EOT

End of treatment

ESBL

Extended spectrum beta-lactamases

FDA

Food and Drug Administration

HAI

Hospital acquired infection

K. pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

KbE

Konolie-bildende Einheiten

KI

Konfidenzintervall

KISS

Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System

MBL

Metallo beta-lactamase

MDR

Multi drug resistant

ME

Mikrobiologisch auswertbar

MHK

Minimale Hemmkonzentration

MITT

Modified intent-to-treat

MRGN

Multiresistente gramnegative Erreger

MRSA

Multiresistente grampositive Erreger

P. aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

PBP

Penicillin-Bindeproteine

TOC

Test of cure

WHO

World Health Organization

Prof. Dr. med. Christian Eckmann. Facharzt für spezielle Viszeralchirurgie und Thoraxchirurgie. Seit 2008 Chefarzt der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie am Klinikum Peine. Seit über zwei Jahrzehnten ist die chirurgische Infektiologie sein klinisch-wissenschaftlicher Schwerpunkt. Autor mehrerer nationaler und internationaler Leitlinien zur Antibiotikatherapie in der Viszeralchirurgie.

Dr. rer. nat. Kora Huber. Mikrobiologin; Zunächst Grundlagenforschung zum Thema Antibiotikaresistenzen bei Enterobacteriaceae und Wirkungsmechanismus Beta-Lactam-Antibiotika. Mehrere Jahre Leitung der medizinisch wissenschaftlichen Abteilung Infektiologie bei Cascan/Glaxo (heute GSK). Aktuell Consultant Infektiologie.

Dr. med. Béatrice Grabein. Fachärztin für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie. Langjährige ärztliche Leitung der mikrobiologischen Diagnostik am Max von Pettenkofer-Institut der LMU München. Seit 2010 Leitende Ärztin des eigenständigen Bereichs Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am Klinikum der Universität München.



Prof. Dr. med. Christian Eckmann, Chefarzt der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Klinikum Peine, Virchowstraße 8h, 31226 Peine, E-Mail: christian.eckmann@klinikum-peine.de

Dr. Kora Huber, Consultant Infektiologie, St.-André-Straße 5, 64372 Ober-Ramstadt

Dr. med. Béatrice Grabein, Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Marchioninistraße 17, 81377 München

Ceftolozane/Tazobactam – a new option for the treatment of infections due to multiresistant gram-negative organisms

Infection is a major cause of morbidity and mortality in intensive care units (ICUs) worldwide and 3 to 12% of hospitalized patients develop a nosocomial infection (hospital acquired infection, HAI). The ICU mortality rate of infected patients was more than twice that of non-infected patients (25% vs 11%, respectively; p<0.001), as was the hospital mortality rate (33% vs 15%, respectively; p<0.001). Especially infections due to ESBL-producing Enterobacteriaceae and multi drug resistant Pseudomonas aeruginosa can cause treatment failures according to antibiotic resistance. Ceftolozane-tazobactam a new cephalosporin-beta-lactamase-inhibitor combination showed substantial clinical and microbiological activity against ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella strains and has potent in vitro activity against Pseudomonas aeruginosa, including multidrug-resistant strains.

Key words: Ceftolozane-tazobactam, ESBL, nosocomial infections, Pseudomonas aeruginosa,

Arzneimitteltherapie 2016; 34(06)