Opioide in der Anästhesie


Angelo Ippolito, Florian Raimann, Joanna Warszawska, Kai Zacharowski und Andreas Pape, Frankfurt a. M.

Opioide sind die ältesten und bis heute potentesten Mittel zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen. Ihr Einsatz in der Anästhesie führte zu einer deutlichen Zunahme der Patientensicherheit während der Allgemeinanästhesie. Vor allem kardiovaskulär nachteilige Wirkungen, wie sie aus Narkoseverfahren mit hoch dosiertem Einsatz von Barbituraten und volatilen Anästhetika bekannt sind, lassen sich durch ihre Anwendung reduzieren. Opioide binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren (μ-, δ- und κ-Rezeptoren) im zentralen und peripheren Nervengewebe und induzieren einen analgetischen Effekt. Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil und Morphin sind in der Anästhesie die am häufigsten verwendeten Opioide. In der vorliegenden Arbeit werden die pharmakologischen Eigenschaften der Opioide beschrieben und ihre potenziellen Einsatzbereiche in der Anästhesie diskutiert.

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Arzneimitteltherapie 2016;34:235–42.

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Geschichte der Opioide

Opiate sind die natürlich vorkommenden Alkaloide, die aus dem Schlafmohn gewonnen werden. In Abgrenzung dazu umfasst die Bezeichnung Opioide eine heterogene Gruppe von synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Substanzen, die an den bekannten Opioidrezeptoren wirksam sind.

Im Jahre 1804 gelang es dem deutschen Apothekergehilfen Friedrich Sertürner, das Alkaloid Morphin aus dem getrockneten Saft zu isolieren [27]. Der erste kontrollierte Versuch, Opioide in der Anästhesie einzusetzen, geht auf Schneiderlein im Jahre 1900 zurück [54]. Die Identifizierung der endogenen Opioide Met-Enkephalin, Leu-Enkephalin, β-Endorphin und Dynorphin erfolgte in den Jahren 1975 bis 1981. Sie binden an dieselben Opioidrezeptoren und dienen der körpereigenen Schmerzabwehr. Ein weiterer Meilenstein in der Erforschung der Opioide wurde 1970 mit der Entdeckung der unterschiedlichen Opioidrezeptoren erreicht, wodurch die verschiedenartige Wirkung der Substanzen aufgeklärt werden konnte [44].

Rezeptoren und Wirkungsmechanismus

Die bekannten Opioidrezeptoren werden nach ihrer Spezifität gegenüber den verschiedenen Agonisten bzw. Antagonisten in δ-, κ- und μ-Rezeptoren eingeteilt und gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Strukturell bestehen sie aus sieben hydrophoben transmembranen Domänen mit einem extrazellulären N-terminalen Ende und einem intrazellulären C-terminalen Ende [64]. Ein weiterer Rezeptor mit ähnlichen Eigenschaften wird aufgrund seiner niedrigen Affinität zu den üblichen Opioidagonisten als opioid receptor like (ORL1) klassifiziert. Opioidrezeptoren befinden sich im zentralen Nervensystem bevorzugt im Kortex, Thalamus und Hypothalamus sowie in Strukturen des limbischen Systems und des Hirnstamms. Im Rückenmark sind Opioidrezeptoren bevorzugt im Bereich des Hinterhorns zu finden, wo die synaptische Umschaltung zwischen sensorischen und zentralen Neuronen erfolgt [1]. Die analgetische Wirkung von Opioiden bei lokaler Applikation erfolgt durch Opioidrezeptoren an peripheren Nervenendigungen. Diese werden in den Spinalganglien synthetisiert und entlang des Axons zum peripheren Nervenende transportiert. Liegen pathologische Bedingungen vor, wie etwa eine lokale Entzündung, erhöht sich der axonale, peripher gerichtete Transport der Rezeptoren, was eine mögliche Erklärung für die bessere Wirksamkeit von Opioiden unter pathologischen Bedingungen ist [39].

Pharmakodynamik

Analgesie

Die Modulation der Schmerzimpulse durch Opioide kann in Abhängigkeit zur Darreichungsform auf allen Ebenen der Neuraxis (peripher, spinal, supraspinal) erfolgen. An peripheren sensorischen Nervenendigungen bewirkt die Aktivierung der Opioidrezeptoren eine Hemmung der Erregungsbildung und -weiterleitung sowie eine verminderte Freisetzung exzitatorischer, proinflammatorischer Neuropeptide [50]. Im Hinterhorn des Rückenmarks wird nach Aktivierung der präsynaptischen Opioidrezeptoren die Impulsweiterleitung gehemmt. Eine durch Agonisten hervorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren in bestimmten Regionen des Hirnstamms induziert zudem die Stimulierung von deszendierenden, inhibitorischen Nervenbahnen, wodurch die Weiterleitung der im Hinterhorn des Rückenmarks eintreffenden Schmerzsignale gehemmt wird [41]. Opioidrezeptoren in subkortikalen Regionen des limbischen Systems führen zu einer Dämpfung der emotional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung [50].

Sedierung

Die für eine Analgesie gebräuchlichen Dosierungen von Opioiden haben nur einen geringen sedierenden Effekt (subanästhetische Potenz). In Abhängigkeit von der Substanz, Darreichungsform, Dosis und Medikationsdauer kann die Opioid-induzierte Dämpfung des zentralen Nervensystems jedoch bis zu einem tiefen Koma führen. Eine verlängerte Medikationsdauer hat einen Toleranzeffekt und damit einhergehend eine Abnahme der sedierenden Wirkung zur Folge [50].

Atemdepression

Die durch μ-Agonisten induzierte Atemdepression erfolgt über Opioidrezeptoren im Atemzentrum. Die Ansprechbarkeit des Atemzentrums auf CO2 und die Stimulation bei Hypoxie sind dabei dosisabhängig reduziert. Opioide bewirken eine Abnahme der Atemfrequenz, eine verzögerte Exspiration, eine Zunahme respiratorischer Pausen und einen irregulären Atemrhythmus. Hohe Dosen eines Opioids können zu einem Atemstillstand ohne Bewusstseinsverlust führen [50]. Durch intravenöse Gabe von Naloxon in kleinen Fraktionen kann die atemdepressorische Wirkung antagonisiert werden, ohne gleichzeitig die analgetische Wirkung aufzuheben.

Antitussive Wirkung

Der Hustenreflex ist von der Regulation der Atmung unabhängig [50]. Opioide unterdrücken den Hustenreflex vermutlich durch direkte Effekte auf die Hustenzentren der Medulla oblongata [13, 53]. Eine weitere Erklärungsmöglichkeit der antitussiven Wirkung könnten die am Nervus vagus exprimierten μ-Opioidrezeptoren liefern [2]. Therapeutisch wird dieser Effekt häufig bei der Anwendung von Codein, Dextromethorphan und Noscapin ausgenutzt.

Psychomimetische Effekte

Die partiellen Opioidantagonisten Nalorphin, Pentazozin und Buprenorphin können in hohen Dosierungen psychomimetische Nebenwirkungen (Schwindel, Dysphorie, Albträume, Halluzinationen) auslösen. Verursacht werden die unerwünschten Wirkungen über eine Aktivierung von κ-Rezeptoren oder von dopaminergen Neuronen, die in den Nucleus accumbens projizieren [22, 40, 50]. Psychomimetische Effekte sind potenziell von allen κ-Agonisten in hohen Dosierungen zu erwarten, werden aber in erhöhtem Maße bei Substanzen beobachtet, die gleichzeitig eine antagonistische Wirkung an μ-Rezeptoren aufweisen [45].

Nausea und Emesis

Opioide verursachen Übelkeit und Erbrechen durch direkte Interaktion mit der Triggerzone der Area postrema im Hirnstamm [6, 61]. Dieser Effekt kann durch vestibuläre Faktoren verstärkt werden, sodass mobilisierte Patienten häufiger an Erbrechen leiden als immobilisierte [64]. Durch höhere Dosierungen oder Anwendung von Fentanyl kann der Brechreiz jedoch verhindert werden. Eine mögliche Erklärung dafür ist die Aktivierung von Opioidrezeptoren im Nucleus tractus solitarii [50]. Opioid-induzierte Übelkeit kann mit Serotoninantagonisten, Dexamethason und Droperidol behandelt werden [6].

Herz-Kreislauf-System

Hohe Dosen von Morphin, Fentanyl, Sufentanil, Remifentanil und Alfentanil können Bradykardie und Hypotension hervorrufen, die in seltenen Fällen auch zur Asystolie führen können [10]. Dieser Effekt wird besonders bei schneller Gabe eines Opioids als i.v. Bolus beobachtet [50]. Dabei werden ein reduzierter Sympathikotonus und ein erhöhter Parasympathikotonus festgestellt, weshalb als möglicher Mechanismus die zentrale Stimulation des Nervus vagus im Nucleus ambiguus diskutiert wird [50]. Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass auch Opioidrezeptoren im Bereich des lokalen Nervengeflechts des Herzens bei diesem Mechanismus eine Rolle spielen [37, 38].

Opioidrezeptoren auf den Endothelzellen des Herzens bewirken zusätzlich über eine vermehrte NO-Freisetzung eine Vasodilatation [50]. Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil bewirken eine Hypotension hauptsächlich über die Verlangsamung der Herzfrequenz. Bei Remifentanil tritt zusätzlich eine Abnahme des systemischen Widerstands (SVR) auf. Morphin führt schon in geringen Dosierungen zu einer Hypotension, die auf einer Histamin-Freisetzung beruht [50].

Obstipation

Die Wirkungen der Opioide auf den Magen-Darm-Trakt erfolgen sowohl über zentrale (Nervus vagus) als auch über periphere Opioidrezeptoren. Die Reduktion der Magensaftsekretion, Propulsion und Motilität sowie die vermehrte Kontraktion der intestinalen Ringmuskeln resultieren in einer Obstipation, was bei einer Diarrhö therapeutisch genutzt werden kann (Loperamid). Die Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation erfolgt mit Laxanzien, kann aber auch mit Naloxon durchgeführt werden [64].

Muskelrigidität

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Muskelrigidität der quergestreiften Muskulatur ist bei der Anwendung von N2O in der Allgemeinanästhesie erhöht. Der genaue Mechanismus dafür ist nicht bekannt, allerdings besteht ein klarer Zusammenhang zur Dosis und zur Schnelligkeit der Injektion. Die Muskelrigidität betrifft bevorzugt die Thorax-, Abdominal- und Kehlkopfmuskulatur und resultiert in einer erschwerten Ventilation [50]. Die Rigidität kann zu einer Reduktion der Lungencompliance, der funktionellen Residualkapazität und im Endeffekt zu Hyperkapnie und Hypoxie führen [63]. Als ursächliche Mechanismen werden α2- bzw. NMDA-Rezeptor-vermittelte Effekte im Locus coeruleus oder eine Stimulation von GABA-ergen Interneuronen im Striatum diskutiert [63]. Eine Opioid-Applikation führt vermutlich über eine Hemmung der Tyrosinhydroxylase zu einem verstärkten Abbau von Dopamin im Striatum, wodurch cholinerge Wirkungen in diesem Bereich die Überhand gewinnen und einen erhöhten Muskeltonus bis hin zur Rigidität verursachen können [17, 18].

Pruritus

Die Entstehung eines Opioid-induzierten Juckreizes ist abhängig von der Applikationsart. Nach intrathekaler Anwendung kommt es in bis zu 50% der Fälle zu Pruritus, während nach parenteraler Gabe die Inzidenz bei lediglich 1% liegt [52]. Als Mechanismus werden zentrale Interaktionen vermutet. Histamin-Freisetzung scheint kein entscheidender Faktor zu sein. Therapeutisch kann die Opioid-Wirkung mit einem Antagonisten (Naloxon) aufgehoben werden, aber auch die Gabe subanästhetischer Dosen von Propofol kann den Juckreiz reduzieren [51].

Hyperalgesie

Die paradoxe Beobachtung einer Hyperalgesie durch Opioide kann sich klinisch durch einen gesteigerten Schmerzmittelbedarf oder eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit äußern [65]. Der genaue Mechanismus ist derzeit unbekannt und auch die klinische Relevanz wird unterschiedlich bewertet [16, 28]. Mögliche Erklärungsansätze beinhalten kompensatorische Mechanismen beim Opioid-Entzug oder eine Abnahme der Wirksamkeit durch Toleranz. Auch die neuroexzitatorische Wirkung von Morphin-3-Glucuronid und genetische Ursachen werden diskutiert [4. 50, 65]. Trotz zahlreicher Studien ist die klinische Bedeutung der Opioid-induzierten Hyperalgesie bis heute nicht abschließend geklärt [50]. Eine besondere Stellung nimmt dabei Remifentanil in der Anästhesie ein, da bereits bei einmaligem intraoperativen Einsatz von Remifentanil eine Zunahme postoperativer Schmerzen auftreten kann [30].

Klinisch gebräuchliche Opioide

Durch den intraoperativen Einsatz von Opioiden lassen sich kardiovaskulär nachteilige Wirkungen reduzieren, wie sie aus Narkoseverfahren mit hoch dosiertem Einsatz von Barbituraten und volatilen Anästhetika bekannt sind. Für den intraoperativen Einsatz von Opioiden werden Substanzen verwendet, die sich durch eine hohe analgetische Wirkstärke, eine geringe Organtoxizität, eine große therapeutische Breite und gute Steuerbarkeit auszeichnen [63].

Die Dissoziationskonstante (Kd) ist ein Parameter für die Affinität des Liganden zum Rezeptor und gleichzeitig ein Ausdruck der Selektivität zum Opioidrezeptor [48]. Intraoperativ werden Substanzen eingesetzt, die eine hohe Affinität und damit Selektivität am μ-Opioidrezeptor aufweisen und aus diesem Grund bereits bei niedrigen Dosierungen eine Wirkung erzielen. Entsprechend der maximal erzielbaren Wirkung werden volle Agonisten von partiellen Agonisten (mit niedrigerer maximaler Wirksamkeit) unterschieden (Tab. 1).

Tab. 1. Relative analgetische Potenz der klinisch relevanten Opioide im Vergleich zu Morphin

Analgetikum

Relative analgetische Potenz

Literatur

Fentanyl

100

[40]

Sufentanil

500–1000

[50]

Remifentanil

500–750

[20]

Alfentanil

25

[35]

Morphin

1

Piritramid

0,75

[26]

Morphin

Morphin ist die Leitsubstanz der Opioide. Es hat eine große Präferenz für den μ-Opioidrezeptor, bindet aber in hoher Dosierung auch an δ- und κ-Rezeptoren [50]. Morphin weist eine geringe Fettlöslichkeit auf und wird deshalb nach intravenöser Applikation nicht in fetthaltigem Gewebe akkumuliert [63]. Der metabolische Abbau erfolgt in der Leber zu den aktiven Metaboliten Morphin-3-Glucuronid und Morphin-6-Glucuronid, der eine hohe Aktivität und intrinsisch analgetische Wirkung für den μ-Opioidrezeptor aufweist [32]. Morphin-3-Glucuronid hat hingegen neuroexzitatorische Eigenschaften (Allodynie, Myoklonie, Krampfanfälle) [33]. Die Morphingabe kann zu einer Mastzelldegranulation mit Histamin-Freisetzung, Urtikaria, Pruritus, Hypotension und Tachykardie führen [8]. Es handelt sich dabei um eine nichtimmunologische Reaktion, die sich häufig als lokal begrenzte, juckende und geschwollene Rötung an der Einstichstelle manifestiert [64]. Die intraoperative Gabe von Morphin beschränkt sich auf Patienten, bei denen postoperativ mit erheblichen Schmerzen zu rechnen ist [63].

Fentanyl

Fentanyl ist ein Agonist am μ-Opioidrezeptor mit einer 100-fach stärkeren Wirkung als Morphin. Fentanyl führt im Gegensatz zu Morphin nicht zu einer Histamin-Freisetzung und ist das am meisten angewandte Opioid im intraoperativen Bereich [63]. Es hat eine sehr hohe Lipidlöslichkeit, wodurch die Blut-Hirn-Schranke sehr rasch überwunden wird und schon fünf Minuten nach intravenöser Gabe maximale zentrale Fentanyl-Wirkungen festzustellen sind [40]. Aufgrund seiner Eigenschaften verteilt sich Fentanyl gut im fetthaltigen Gewebe [42]. Sind die Gewebe mit Fentanyl gesättigt, erreicht seine Wirkdauer ungefähr die Werte der Eliminationshalbwerstzeit (Tab. 2) [40]. Bei sehr kurzen Infusionszeiten von Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil unterscheiden sich die kontextsensitive Halbwertszeit (Glossar) nur unwesentlich. Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaft liegt jedoch die kontextsensitive Halbwertszeit von Fentanyl bereits nach 120 Minuten Infusionszeit bei fast 100 Minuten. Bei Alfentanil sind es zu diesem Zeitpunkt lediglich 40 Minuten und bei Sufentanil sogar nur 20 Minuten (Abb. 1). Fentanyl zeigt deshalb nach langen Infusionszeiten postoperativ noch lange hohe Plasmaspiegel, die eine postoperative Erholung verzögern können [23]. Durch intermittierende Bolusgaben anstatt kontinuierlicher Infusionen bei Operationsdauern über zwei Stunden lässt sich dieser Effekt minimieren.

Tab. 2. Pharmakokinetische Daten zu den wichtigsten Opioiden in der Anästhesie

Fentanyl

Sufentanil

Remifentanil

Alfentanil

Maximaler Wirkeffekt

4–5 min [9]

3 min [9]

1 min [9]

1 min [9]

Wirkdauer

20–30 min [9]

30 min [9]

2–3 min [9]

15–20 min [9]

Clearance

13 ml/kg/min [50]

13 ml/kg/min [46]

30–40 ml/kg/min [59]

4–9 ml/kg/min [46]

Fettlöslichkeit

816 [50]

1750 [50]

18 [50]

129 [50]

Proteinbindung

84,4% [50]

92% [50]

70% [50]

92,1% [50]

Eliminationshalbwertszeit

220 min [9]

64 min [50]

6–14 min [50]

70–100 min [9]

Initialdosierung

1–5 μg/kg KG i.v. [9]

0,3–1 μg/kg KG i.v. [9]

0,5–1 μg/kg KG/min i.v. über mind. 30 s [9]

10–30 μg/kg KG i.v. [9]

Dosierung zur Aufrechterhaltung

0,5–2,5 μg/kg KG i.v. [9]

0,1–0,5 μg/kg KG i.v. [9]

0,2–0,5 μg/kg KG/min i.v. [9]

5–10 μg/kg KG i.v. [9]

Die Angabe der Fettlöslichkeit erfolgt als Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient

Glossar

Kontextsensitive Halbwertszeit: Halbwertszeit eines Medikaments in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer [25]

Abb. 1. Kontextsensitive Halbwertszeit von Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil und Remifentanil [50]

Sufentanil

Sufentanil ist eine modifizierte Variante des Fentanyls in Form eines Thiamylderivats. Es ist 5- bis 10-mal wirksamer als Fentanyl und hat eine höhere therapeutische Breite [63]. Aufgrund der günstigeren kontextsensitiven Halbwertszeit kommt es postoperativ zu einer schnelleren Erholung als nach dem Einsatz von Fentanyl [50].

Remifentanil

Remifentanil birgt bei hohen Dosierungen das Risiko von Bradykardie, Hypotonie, Übelkeit und Muskelrigidität. Als kurz wirksames Derivat von Fentanyl zeigt Remifentanil unabhängig von der Anwendungsdauer eine rasche postoperative Erholung [50]. Die ultrakurze kontextsensitive Halbwertszeit bleibt auch nach mehrstündiger Applikation linearstabil [63]. Es wird keine Histamin-Freisetzung durch i.v. Gabe verursacht [62]. Remifentanil eignet sich für diagnostische Kurzeingriffe, bei denen nur geringe postoperative Schmerzen zu erwarten sind [63].

Alfentanil

Alfentanil ist ein reiner Agonist am μ-Opioidrezeptor. Es hat eine geringere analgetische Potenz als Fentanyl, zeigt aber einen rascheren Wirkungseintritt und eine höhere Metabolisierung als Fentanyl und Sufentanil. Die relativ kurze Wirkdauer von 30 bis 60 Minuten kann durch das geringe Verteilungsvolumen von 0,06 l/kg erklärt werden [63]. Die kontextsensitive Halbwertszeit ist nach zwei bis drei Stunden linearstabil [63].

Piritramid

Piritiramid ist ein Agonist am μ-Opioidrezeptor mit geringem Nebenwirkungspotenzial und längerer Wirkungsdauer (4–8 Stunden), jedoch geringerer Wirkung als Morphin [40]. Es zeigt bei deutlich höheren Kosten keine Vorteile gegenüber Morphin bezüglich der PCA [63].

Pethidin

Pethidin ist im Vergleich zu Morphin kürzer wirksam und lipophiler. Es führt zwar zu einer stärkeren Histamin-Freisetzung, wirkt jedoch nicht spasmogen auf die glatte Muskulatur, was es für den Einsatz bei Koliken qualifiziert [63]. Repetitive Applikationen bergen die Gefahr der Akkumulation von Norpethidin, welches die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die sympathischen Nervenendigungen blockieren und damit die Wirkung von MAO-Hemmern verstärken kann [50]. Dieser Effekt kann zu einer gesteigerten ZNS-Erregbarkeit, Delirium und Hyperpyrexie sowie zu kardiovaskulärer Dekompensation führen [63]. Pethidin ist bei der Therapie postoperativen Shiverings deutlich wirksamer als Morphin und Piritiramid, weshalb es häufig bei der postoperativen Schmerztherapie zum Einsatz kommt [60].

Pharmakokinetik

Verteilung

Die Verteilung der Wirkstoffe im Blutkreislauf erfolgt nach systemischer Bolusinjektion für lipophile Substanzen ähnlich schnell wie für hydrophile. Die Unterschiede im Onset und der Wirkungsdauer ergeben sich aus der Äquilibrierungsrate zwischen den Konzentrationen im Plasma und im ZNS, sofern die Wirkung der Opioide im ZNS erreicht werden soll [64].

Lipophile Substanzen penetrieren die Blut-Hirn-Schranke schneller als hydrophile Opioide. Da für Fentanyl und Sufentanil ein größeres Verteilungsvolumen als für Alfentanil vorliegt, werden diese zunächst in den peripheren Kompartimenten des Körpers (Fettgewebe, Muskulatur) sequestriert und sie entziehen sich dadurch der Biotransformation durch die Leber [50]. Ihre Eliminationshalbwertszeit ist dadurch verlängert. Remifentanil ist nur kurz wirksam, da es durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen sofort metabolisiert wird, ein nur geringes Verteilungsvolumen hat und die größte Clearance aufweist [34].

Metabolismus

Fast alle klinisch relevanten Opioide werden durch die Leber metabolisiert [33]. Eine Ausnahme bildet in diesem Fall Remifentanil, das sehr rasch durch unspezifische Esterasen im Plasma und im peripheren Gewebe hydrolysiert wird [55].

Im Allgemeinen erfährt Morphin, wie seine engen Verwandten, eine Glucuronidierung, während Fentanylderivate durch Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme oxidativ metabolisiert werden [64]. Funktionsstörungen der Leber mit fehlender Glucuronidierung resultieren deshalb in einer verlängerten Halbwertszeit [43]. Die Ausscheidung erfolgt nach metabolischem Umbau durch die Leber über die Nieren.

Morphin wird, wie erwähnt, in Morphin-3-Glucuronid und den analgetisch wirksamen Metaboliten Morphin-6-Glucuronid umgewandelt [32]. Obwohl diese Komponente aufgrund ihrer polaren Eigenschaften wahrscheinlich nicht die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann eine analgetische Wirkung durch periphere Opioidrezeptoren erwartet werden [21, 47, 58]. Morphin-3-Glucuronid besitzt keine analgetischen, sondern eher neuroexzitatorische Eigenschaften (s.o.; Allodynie, Myoklonie, Krampfanfälle) [3].

Codein weist eine nur sehr geringe Affinität zu den Opioidrezeptoren auf, wird allerdings, katalysiert durch CYP2D6, zu etwa 10% zu Morphin metabolisiert, das die opioiden Wirkungen vermittelt [40]. Der aktive Metabolit von Pethidin ist das N-demethylierte Norpethidin. Dieser toxische Metabolit hat eine deutlich verlängerte Halbwertszeit (15–20 Stunden) und führt bei Akkumulation zu einer gesteigerten ZNS-Erregbarkeit, Tremor, Hyperreflexie und Krampfanfällen, die durch Naloxon nicht antagonisiert werden können [63]. Die kombinierte Anwendung von Pethidin mit MAO-Hemmern kann aufgrund der Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin in sympathischen Neuronen für den Patienten bedrohlich werden [50].

Exkretion

Die Exkretion der meisten Opioide bzw. ihrer Metabolite erfolgt überwiegend über die Niere. Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt deshalb zu einer verlängerten Wirkdauer der Substanzen. Buprenorphin und Nalbuphin werden dagegen überwiegend biliär ausgeschieden [50].

Applikationsformen

Intravenös

Die intravenöse Injektion ist in der perioperativen Phase die zuverlässigste Methode der Opioid-Verabreichung, um eine rasche und kontinuierliche Plasmakonzentration zu erreichen. Sie erfolgt mittels repetitiver Boli oder einer kontinuierlichen, perfusorgestützten Applikation. Bei der intravenösen Opioid-Injektion ist allerdings die Gefahr einer akuten Überdosierung mit Sedation, Atemdepression und Hypotension zu beachten. Lipophilie, Ionisierungsgrad und freie Plasmafraktion bestimmen die ZNS-Gängigkeit des jeweiligen Opioids [50]. Nur die nicht ionisierte, nicht eiweißgebundene Form überwindet die Blut-Hirn-Schranke, weshalb nur etwa 1% der initial applizierten Menge die spezifischen Opioidrezeptoren im ZNS erreicht [63]. Ein substanzieller Anteil an der analgetischen Wirkung ist bei der systemischen Opioid-Verabreichung allerdings auf periphere Opioidrezeptoren zurückzuführen [21, 29, 58].

Epidural

Im Vergleich zur epiduralen Injektion von Lokalanästhetika werden die motorischen und vegetativen Funktionen bei der epiduralen Verabreichung von Opioiden nur geringfügig beeinträchtigt. Nach der Injektion passieren die Opioide in Abhängigkeit vom Octanol-Wasser-Koeffizienten (relatives Potenzial eines Opioids, bei einem pH-Wert von 7,4 ins ZNS aufgenommen zu werden) das epidurale Fettgewebe, die Hirnhäute und den Liquor. Die Passage der Opioide durch die spinalen Hirnhäute verkürzt sich dabei mit zunehmender Lipophilie. Nur bei sehr lipophilen Substanzen verlängert sie sich wieder [63]. Zielorgan sind die sensorischen Hinterwurzelganglien, wo die Wirkung durch die präsynaptische Hemmung der eintreffenden schmerzleitenden Nervenfasern vermittelt wird. Sekundär erreichen Opioide bei dieser Applikationsform im Bereich der thorakalen Segmente auch die Opioidrezeptoren im Hinterhorn des Rückenmarks [63]. Da die Opioide im ZNS kaum metabolisiert werden, hängt die Wirkungsdauer von der systemischen Aufnahme des Wirkstoffs durch das epidurale Fettgewebe und den Venenplexus ab [64]. Vor allem lipophile Opioide erreichen hierbei nach epiduraler Applikation Plasmaspiegel, die denen bei der systemischen Injektion vergleichbar sind [50]. Bei hydrophilen Opioiden ist die Transferrate hingegen reduziert und die Diffusion in das Rückenmark erfolgt durch die geringe Fraktion nicht ionisierten Wirkstoffs nur langsam [63]. Hohe Konzentrationen der ionisierten Fraktion können zum rostralen Aufstieg führen und damit Wirkungen auf supraspinale Zentren wie Atemdepression, Übelkeit und Erbrechen zur Folge haben [19, 63].

Intrathekal

In der unmittelbar perioperativen Phase werden intrathekale Opioide im Rahmen einer Spinalanästhesie überwiegend als Einzeldosis verabreicht [63]. Bei chronischen Schmerzpatienten birgt die kontinuierliche intrathekale Injektion die Vorteile eines regionalen Analgesieniveaus mit geringen systemischen Wirkungen, geringer Opioid-Dosis und einem verbesserten Nebenwirkungsprofil [50]. Das einzige in Deutschland für die intrathekale Applikation zugelassene Opioid ist Morphin. Allerdings sind auch Fentanyl und Sufentanil gängige Opioide zur intrathekalen Anwendung [5, 12, 31]. Die Anwendungsweise stellt jedoch streng betrachtet einen Off-Label-Use dar. Ihre Wirkung erfolgt primär an den prä- und postsynaptischen Rezeptoren im Bereich des Hinterhorns. Wie bei der epiduralen Injektion erfolgt die systemische Aufnahme lipophiler Substanzen über das epidurale Fettgewebe und Gefäße. Hydrophilere Opioide (z.B. Morphin) weisen niedrigere Transferraten auf und bergen die Gefahr eines rostralen Aufstiegs und damit des Auftretens von Nebenwirkungen wie Atemdepression [50]. Die größere spinale Ausdehnung und die längere Wirkungsdauer machen Morphin trotz des Risikos von Nebenwirkungen zum Mittel der ersten Wahl [50].

Die analgetische Potenz der Opioide erhöht sich bei intrathekaler Anwendung mit sinkender Hydrophilie [24]. In Abhängigkeit vom Einsatzgebiet und gewünschter pharmakologischer Eigenschaften werden neben Morphin auch andere Opioide eingesetzt. Bei ambulanten Operationen wird Fentanyl in Einzeldosen von 10 bis 30 μg verwendet, da die Wirkung rascher einsetzt als bei Morphin (Fentanyl: 10 bis 20 Minuten; Morphin: 30 bis 60 Minuten) und die anästhetische Wirkung weniger lange anhält (Fentanyl: 4 bis 6 Stunden; Morphin: 13 bis 33 Stunden) [24]. Pethidin kann alternativ in einer Dosis zwischen 0,5 und 1 mg/kg KG eingesetzt werden (Wirkungsdauer: 4 bis 6 Stunden) [24]. In der Geburtshilfe werden 0,4 mg Diamorphin für die intrathekale Analgesie empfohlen [49]. Für das Management postoperativer Schmerzen werden hingegen Opioide genutzt, die eine lange Wirkungsdauer aufweisen. Mittel der Wahl ist Morphin in einer Dosis zwischen 0,1 und 0,5 mg, je nach Eingriff [11, 14, 15].

Es existiert in Deutschland keine Zulassung für Diamorphin in diesem Bereich. Wie am Anfang des Abschnitts erwähnt, ist das einzige für die intrathekale Applikation zugelassene Opioid Morphin. In der Geburtshilfe werden in Deutschland sowohl zur Peridural- als auch zur Spinalanästhesie zusätzlich Sufentanil als gängiges Opioid verwendet (je nach Verfahren und je nach Klinikstandard mit Bupivacain/Ropivacain und mit Morphin). Dies stellt aber wie erwähnt und streng betrachtet ein Off-Label-Use dar.
Diamorphin ist eine weitere Empfehlung, die jedoch nicht in Deutschland Anwendung findet. In einigen Ländern findet es in der Geburtshilfe sowohl zur Spinalanästhesie als auch zur postoperativen Schmerztherapie nach einer sectio caesare Anwendung.

Peripher

Die lokale Applikation von Opioiden bewirkt eine signifikante Reduktion der Schmerzintensität und des postoperativen Verbrauchs an Schmerzmitteln [57]. Die analgetische Wirkung lokal applizierter Opioide ist praktisch frei von Nebenwirkungen und hält bis zu 24 Stunden an. Durch die Hemmung zentralwärts gerichteter Schmerzimpulse wird der zentralen Sensitivierung, der Ausbildung eines Schmerzgedächtnisses und der Schmerzchronifizierung vorgebeugt [63]. Zentrale Nebenwirkungen (Sedierung, Atemdepression, Euphorie, Abhängigkeit) treten bei der peripheren Applikation nicht auf.

Klinische Anwendung

Die potenziellen Einsatzgebiete der Opioide in der Anästhesie betreffen die Prämedikation und die Narkoseeinleitung sowie die Aufrechterhaltung der Narkose und das Aufwachverhalten. Im Rahmen der Prämedikation werden Opioide nur bei starken präoperativen Schmerzen eingesetzt, was aufgrund der Gefahr einer Atemdepression eine adäquate Überwachung des Patienten voraussetzt. Die Ziele der Prämedikation (Anxiolyse, Sedierung, Amnesie) lassen sich durch Benzodiazepine erreichen, während Opioide zwar eine Sedierung, aber keine Anxiolyse induzieren. Darüber hinaus sind Opioide mit einer hohen Inzidenz prä- und postoperativer Übelkeit und Erbrechen assoziiert [50].

Die Unterdrückung autonomer und endokriner Reflexantworten ist vor allem in Bezug auf alte und komorbide Patienten ein wichtiges Kriterium der Narkoseeinleitung. Der Einsatz von Opioiden mindert das Risiko in dieser Hinsicht, vor allem bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen. Die intravenöse Gabe von Fentanyl (1–3 μg/kg), Sufentanil (0,4–0,6 μg/kg), Alfentanil (5–25 μg/kg) oder Remifentanil (0,2–0,5 μg/kg) einige Minuten vor Intubation kann einen Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks sowie der endokrinen Stressantwort verhindern [63]. Zur Aufrechterhaltung der Narkose werden unterschiedliche Substanzen (Benzodiazepine, Anästhetika, Muskelrelaxanzien, Opioide) miteinander kombiniert. Durch die synergistischen Effekte in der Wirkung lassen sich die Dosis und damit die Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen reduzieren („Balancierte Anästhesie“) [56].

Das Aufwachverhalten hängt im Wesentlichen von der Kombination der verabreichten Substanzen ab. Gut steuerbare Substanzen führen in der Regel zu einer schnellen Erholung und einer frühzeitigen Entlassung aus dem Aufwachraum [63]. Remifentanil und Alfentanil stellen hier die am besten steuerbaren Opioide dar. Dies kann bei neurochirurgischen Patienten, bei denen ein schnelles Aufwachen zur neurologischen Beurteilung wünschenswert ist, essenziell sein [7].

Aufgrund der guten Steuerbarkeit kann die sympathoadrenerge Reaktion bei der Extubation jedoch gesteigert sein und insbesondere beim koronarkranken Patienten zu einer relevanten myokardialen Ischämie führen [63]. Durch das rasche Wirkungsende von Remifentanil muss postoperativ mit Schmerzen gerechnet werden, die durch intraoperativ zusätzlich verabreichte Analgetika kompensiert werden müssen [50]. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Remifentanil eignet sich dieses Opioid zur Analgosedierung bei schmerzhaften interventionellen Eingriffen von kurzer Dauer. Eine Remifentanil-Infusion in der Dosis von 0,12 bis 0,30 µg/kg KG/min, abgestimmt nach physischem Zustand, individuellem Schmerzverhalten und klinischem Behandlungsmuster, verschafft eine ausreichende Sedierung und Analgesie für spontan atmende Patienten [36].

Zusammenfassung für die Praxis

Opioide stellen bis heute die potentesten Analgetika zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen dar. Für den intraoperativen Gebrauch kommen hauptsächlich die Opioide Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Morphin und Remifentanil zum Einsatz. Diese unterscheiden sich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften wie Wirkpotenz, Pharmakokinetik und potenziellen Nebenwirkungen. Sie müssen daher den unterschiedlichen klinischen Erfordernissen und dem Patienten angepasst werden. An relevanten Nebenwirkungen sind zu berücksichtigen: Respiratorische- und hämodynamische Nebenwirkungen, Sedierung, Übelkeit/Erbrechen sowie Muskelrigidität. Aufgrund der günstigeren kontextsensitiven Halbwertszeit sollten Remifentanil und Sufentanil für längere operative Eingriffe bevorzugt werden.

Abkürzungsverzeichnis

GABA

Gamma-aminobutyric acid

GPCR

G protein-coupled receptor

i.v.

Intravenös

Leu

Leucin

MAO

Monoaminooxidase

Met

Methionin

NMDA

N-Methyl-D-Aspartat

ORL1

Opioid receptor like 1

PCA

Patient controlled analgesia

SVR

Systemic vascular resistance

Angelo Ippolito. Assistenzarzt für Anästhesiologie. Seit 2012 Assistenzarzt an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Frankfurt. Er verfügt über die Zusatzbezeichnung Notfallmedizin und ist regelmäßig als Notarzt tätig.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

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Angelo Ippolito, Florian Raimann, Dr. Joanna Warszawska, PhD, Univ.-Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski, FRCA, Priv.-Doz. Dr. Andreas Pape, Universitätsklinikum Frankfurt, Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt a. M., E-Mail: Angelo.Ippolito@kgu.de


Opioids in anesthesia

Opioids are the oldest and most effective drugs in the treatment of acute and chronic pain. Since they are used in anesthesia, the risk of cardiovascular effects known from the application of high doses of barbiturates and inhaled anesthetics has significantly decreased. Opioids act through G protein-coupled receptors (μ-, δ- and κ-receptors), expressed in the central and peripheral nervous tissue and induce a potent analgesic effect. The most used opioids in anesthesia are fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil and morphine. This work reviews the pharmacological properties of opioids and analyzes their clinical use for anesthetic purposes.

Key words: Opiods, opioid receptors, opioid analgesia, opioid pharmacology

Arzneimitteltherapie 2016; 34(07)