Ein Gegenmittel von Dabigatran

Therapiestandard für die Prävention und Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien sowie für die Schlaganfallprävention bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern waren bis vor einigen Jahren die Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Sie werden nach und nach durch die vier Non-Vitamin-K oralen Antikoagulanzien (NOAK) Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban ersetzt. Dabigatran ist ein direkter Thrombinhemmer [21]. Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban hemmen selektiv den Gerinnungsfaktor Xa [4]. Als Gruppe sind die NOAK in der Prävention und Behandlung von venösen Thrombosen mindestens genauso wirksam wie VKA und haben ein besseres Sicherheitsprofil [12]. In der Schlaganfallprävention bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern sind sie im Ergebnis einer Metaanalyse mindestens genauso wirksam wie VKA (Warfarin) und haben ein besseres Sicherheitsprofil, insbesondere eine signifikante Reduktion des Risikos intrakranieller Blutungen, im Vergleich zu VKA [18]. Dessen ungeachtet kann es auch bei der Behandlung mit NOAK zu schwerwiegenden Blutungskomplikationen kommen [13]. Im Rahmen der Behandlung dieser Blutungskomplikationen gab es bis vor kurzem keine spezifischen Gegenmittel, um die antikoagulatorische Wirkung der NOAK aufzuheben. Ein weiteres schwieriges Therapieproblem waren Patienten mit Polytraumen oder Patienten, bei denen unter effektiver Antikoagulation eine dringende operative Intervention oder eine invasive diagnostische oder therapeutische Prozedur durchgeführt werden musste.

Idarucizumab ist ein humanisiertes Fab-Fragment (Antigen bindendes Fragment) eines humanisierten monoklonalen Maus-Antikörpers (Abb. 1), der mit hoher Affinität an Dabigatran bindet (Abb. 2). Die Affinität ist etwa um das 350-Fache höher als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin [19]. Damit wird die biologische Wirkung von Dabigatran neutralisiert. Der Komplex aus Idarucizumab und Dabigatran ist durch eine rasche Bildung und eine langsame Auflösung gekennzeichnet, was eine sehr stabile, fast irreversible Bindung zur Folge hat. Diese hohe Affinität für Dabigatran hat zur Folge, dass ungebundenes Dabigatran in erster Linie an Idarucizumab bindet. Das an Thrombin (oder ein anderes Plasmaprotein) gebundene beziehungsweise im extravasalen Kompartiment befindliche Dabigatran bildet mit ungebundenem Dabigatran ein dynamisches Gleichgewicht und wird nach Absättigung des ungebundenen Dabigatran ebenfalls rasch an freies Idarucizumab gebunden. Idarucizumab wirkt sofort und zeigt eine vollständige, anhaltende und vorhersagbare Wirkung. Das humanisierte Fab-Fragment hat eine kurze Halbwertszeit, keine eigenen Effekte auf das Gerinnungssystem und eine geringe Potenz, immunologische Reaktionen hervorzurufen [20].

Idarucizumab ist ein humanisiertes Fab-Fragment, das 350-fach stärker an Dabigatran bindet als Dabigatran an Thrombin [19]. Damit wird die biologische Wirkung des NOAK neutralisiert.

Die empfohlene Dosierung von Idarucizumab beträgt 5 g, abgepackt als zwei Fertiglösungen à 50 ml, die jeweils 2,5 g Idarucizumab enthalten. Idarucizumab ist lichtempfindlich, muss bei einer Temperatur zwischen 2 und 8°C im Kühlschrank im Dunkeln aufbewahrt werden und hat eine Haltbarkeit von 24 Monaten. Die Anwendung kann entweder als Kurzinfusion oder über eine 50-ml-Spritze erfolgen. Die 5-g-Dosis von Idarucizumab neutralisiert 99% der Gesamtkonzentration von Dabigatran der in der RE-LY^®-Studie behandelten Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz. Die Dosis von Idarucizumab muss nicht an Alter, Nierenfunktion oder Körpergewicht angepasst werden [3].

Die Spitzenkonzentration von Idarucizumab wird am Ende der Infusion erreicht (Tab. 1). Bei der Gabe von Idarucizumab wird zunächst das im Plasma verfügbare Dabigatran gebunden. Anschließend wird auch das aus den extravaskulären Kompartimenten ins Plasma wandernde Dabigatran inaktiviert. Die mittlere Halbwertszeit von 4 bis 5 Stunden umfasst die Ausscheidung von 90% des Idarucizumab.

Idarucizumab ist ein Fab-Fragment mit einem Molekulargewicht von 47,8 kDa und wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert [5]. Die Elimination ist unabhängig davon, ob Dabigatran an Idarucizumab gebunden ist oder nicht. Idarucizumab wird in die Nieren filtriert und in den Nierentubuli abgebaut. Dabigatran wird dann über den Urin ausgeschieden. Idarucizumab ist bei einer 5-g-Dosis auch im Urin zu finden, da die Nierentubuli gesättigt sind. Dies führt zu einer passageren Proteinurie.

Bei Patienten mit ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen ist die Konzentration von Idarucizumab vorübergehend erhöht. Die „Area under the curve“ ist bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz um 40% und bei ausgeprägter Niereninsuffizienz um 50% erhöht [7]. Da unter der Einnahme von Dabigatran Kumulationen und schwere Blutungskomplikationen besonders häufig bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten, ist dies ein erwünschter Effekt. In Situationen, in denen eine sofortige Antikoagulation nach Beherrschung der Blutung oder Durchführung der Operation oder Intervention notwendig ist, können aufgrund des hochselektiven Wirkprinzips von Idarucizumab andere Antikoagulanzien ohne Wirkungseinschränkung unmittelbar verwendet werden. Die kurze Halbwertszeit von Idarucizumab erlaubt, bereits nach 24 Stunden Dabigatran erneut antikoagulatorisch einzusetzen [8]. Dies ist beispielsweise bei Patienten mit frischen Lungenembolien und Dabigatran-induzierter Blutung ein wichtiger Faktor. Allerdings wird man bei den meisten Patienten, die eine kritische klinische Situation (Blutung oder Intervention) unter der Behandlung mit Dabigatran erlebt haben, erst erneut mit Dabigatran behandeln, wenn die Blutungsquelle ausgeschaltet ist. Alternativ kann im Krankenhaus zunächst für mehrere Tage mit Heparinen behandelt werden, bis der Patient stabilisiert und die zugrunde liegende Situation unter Kontrolle ist und eine orale Therapie fortgeführt werden kann.

Bei Patienten unter Dabigatran und bedrohlichen Blutungsereignissen ist die Idarucizumab-Gabe nicht von der Verfügbarkeit bestimmter Laborwerte abhängig zu machen. Die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran und ihre Antagonisierung durch Idarucizumab kann über funktionelle Gerinnungstests kontrolliert werden. Dafür stehen als Gruppenteste in den meisten Krankenhäusern die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), weniger zuverlässig der Quickwert und sensitiv die Thrombinzeit (TT) zur Verfügung [22] (Tab. 1). Die TT reagiert sehr empfindlich auch auf geringe, klinisch eher nicht relevante Konzentrationen von Dabigatran. Die aPTT hingegen kann bei niedrigen Dabigatran-Konzentrationen normal ausfallen. Bei der Beurteilung von Gerinnungstests unter NOAK muss stets der Blutabnahmezeitpunkt in Relation zur Medikamenteneinnahme berücksichtigt werden. Der mit dem Plasmaspiegel parallel gehende Antikoagulationseffekt lässt Maxima ein bis vier Stunden nach und Talwerte vor erneuter Einnahme erwarten. Eine aPTT im Referenzbereich jenseits von vier Stunden nach Einnahme schließt einen höhergradig blutungsgefährdenden Dabigatran-Spiegel weitgehend aus. Die Normalisierung einer initial verlängerten aPTT oder weitgehende Normalisierung der TT nach Idarucizumab zeigt die effektive Neutralisierung von Dabigatran. Beim initialen Vorliegen extrem hoher Dabigatran-Spiegel, wie sie beispielsweise bei Fehleinnahme oder Kumulation aufgrund schwerer Niereninsuffizienz denkbar sind, kann eine Zweitgabe von Idarucizumab bei laboranalytisch nachgewiesener, durch Dabigatran verursachter fortbestehender Antikoagulationswirkung – mit deutlich verlängerter TT und verlängerter aPTT und weitgehendem Ausschluss andere Ursachen, beispielsweise Sepsis oder DIC – in Betracht kommen.

Quantitativ lassen sich Plasmaspiegel von Dabigatran mithilfe des Hemoclot-Tests (verdünnte Thrombin-Zeit, dTT) und der Ecarin Clotting Time (ECT) bestimmen. Beide Tests stehen allerdings in Notaufnahmen in der Regel nicht zur Verfügung.

Die Gabe von 5 g eines Antikörperfragments wirft die Frage nach Nebenwirkungen auf. Durch die Entfernung des Fc-Teils des Antikörpers treten keine Fc-Rezeptor-vermittelten Reaktionen auf. Allerdings haben etwa 10 bis 20% der Bevölkerung präformierte Antikörper gegen Fab-Fragmente. Deren klinische Relevanz scheint jedoch auch auf der Basis der Erfahrung mit anderen therapeutischen Fab-Fragmenten gering zu sein. Wie bei jedem anderen proteinbasierten Medikament können prinzipiell anaphylaktische Reaktionen ausgelöst werden. Bislang wurde jedoch noch keine solche Reaktion in den klinischen Studien beobachtet. Antikörper, die sich gegen die Dabigatran-Bindungsstelle von Idarucizumab richten, können die Neutralisation von Dabigatran hemmen. Bislang wurden noch keine hemmenden Antikörper in den klinischen Studien beobachtet. Allerdings sind die Fallzahlen noch zu gering, um hierzu eine endgültige Aussage treffen zu können.

Idarucizumab wird in die Nieren filtriert und in den Nierentubuli abgebaut. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Erhöhung der AUC kommen.

Aussagen zu Antikörpern, die die Wirkung von Idarucizumab hemmen, können noch nicht getroffen werden.

Insgesamt sind über 200 Probanden mit Idarucizumab behandelt worden. Siebenundvierzig Personen im Alter unter 45 Jahren erhielten 2-mal 220 mg Dabigatran über drei Tage [6]. Dies führt in der Regel zu Peak-Plasmakonzentrationen von etwa 160 ng/ml. Am 4. Tag erhielten die Probanden Placebo oder Einzeldosen von 1, 2 oder 4 g Idarucizumab oder aber zweimalig 2,5 g im Abstand von einer Stunde über jeweils fünf Minuten. Für alle gemessenen Gerinnungsparameter (verdünnte Thrombinzeit [dTT], aPTT, ECT, TT) ergab sich eine Normalisierung unmittelbar nach Verabreichung [5]. Ab einer Dosis von 2 g Idarucizumab hielt dieser Effekt bis zu 72 Stunden an. Die Aktivität von Thrombin (endogene Thrombinbildungskapazität) war nicht beeinträchtigt. Bei 3 von 35 gesunden Personen wurden nach der Gabe von Idarucizumab niedrigtitrige Antikörper identifiziert, die nach 30 und 90 Tagen nicht mehr nachweisbar waren.

Die zweite Studie untersuchte die Wirkung von Idarucizumab bei 46 Freiwilligen im Alter zwischen 45 und 80 Jahren [7]. Einige dieser Versuchspersonen hatten auch eine eingeschränkte Nierenfunktion. Auch hier wurde Idarucizumab in Dosierungen von 1 g, 2,5 g oder 5 g oder zwei Dosierungen von 2,5 g im Abstand von einer Stunde gegeben. Wurde 24 Stunden später erneut Dabigatran gegeben, war dieses wieder wirksam [8]. Alle Dosierungen von Idarucizumab wurden gut vertragen und es gab keine Hinweise auf allergische Reaktionen [3].

Die RE-VERSE-AD-Studie (Re-versal effects of idarucizumab on active dabigatran. EudraCT: 2013-004813-41) ist eine kurz vor dem Abschluss stehende Phase-III-Studie, die Idarucizumab in zwei Gruppen von ungefähr 500 mit Dabigatran behandelten Patienten untersucht (Abb. 3) [16].

Die Gruppe A umfasst Patienten mit schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Blutung, die mit anderen Mitteln nicht gestoppt werden kann. Die Gruppe B umfasst Patienten, die innerhalb von acht Stunden notfallmäßig operiert werden müssen oder sich einer invasiven Prozedur unterziehen müssen, die sofort durchgeführt werden muss. Die Studie ist offen. Eine Placebo-Gruppe war ethisch nicht vertretbar. Im Moment sind fast alle der geplanten 500 Patienten in den 400 Zentren weltweit eingeschlossen. Alle Patienten erhalten 5 g Idarucizumab, in Form von zwei aufeinanderfolgenden intravenösen Gaben von je 2,5 g innerhalb von 15 Minuten. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Normalisierung der Koagulationsparameter dTT und ECT. Wo möglich, wird auch der Zeitraum bis zum Stillstand der Blutung gemessen. Bei Patienten, die operiert werden müssen, werden die Chirurgen nach der intraoperativen Blutstillung befragt.

Die Daten der ersten 90 Patienten sind in der Zwischenzeit publiziert [17]. Mehr als 90% der Patienten wurden wegen Vorhofflimmern mit Dabigatran behandelt. Die publizierte Gruppe A umfasste 51 Patienten. Von denen hatten 20 eine gastrointestinale Blutung, 18 eine intrakranielle Blutung und 9 ein Polytrauma. Die Gruppe B umfasste 39 Patienten, davon acht mit Knochenfrakturen und fünf mit einer akuten Cholezystitis. Die Patienten waren im Schnitt 76 Jahre alt. Der mediane Zeitraum zwischen dem akuten Ereignis und der letzten Einnahme von Dabigatran lag zwischen 15 und 16 Stunden. Die später analysierten medianen Plasma-Konzentrationen von Dabigatran betrugen 132 ng/ml in der Gruppe A und 114 ng/ml in der Gruppe B.

Vor der Gabe von Idarucizumab hatten 68 der publizierten 90 Patienten (76%) eine verlängerte dTT und 81 (90%) einen verlängerten ECT-Wert als Zeichen einer effektiven Antikoagulation. Die Gerinnungsparameter für den präspezifizierten primären Endpunkt wurden allerdings erst zu einem späteren Zeitpunkt in einem Zentrallabor gemessen. Idarucizumab war hoch wirksam und normalisierte die Gerinnungswerte bei allen Patienten (mit einer Ausnahme) (Abb. 4 und 5). Unmittelbar nach der Anwendung von Idarucizumab wurden die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran um mehr als 99% gesenkt, was zu Konzentrationen ohne antikoagulatorische Aktivität führte. Vier Stunden nach der Behandlung lag bei 97% der Patienten (83/86) die Konzentration von ungebundenem Dabigatran nahe an der Untergrenze der Quantifizierbarkeit. In der Gruppe B wurden 36 Patienten operiert, bei 33 Patienten berichtete der Chirurg, dass es keine Besonderheiten mit der intraoperativen oder postoperativen Blutstillung gab. Es gab insgesamt fünf thrombotische Ereignisse, von denen eines nach 48 Stunden auftrat und vier jenseits von 72 Stunden nach der Gabe von Idarucizumab vorkamen. Bei keinem dieser Hochrisiko-Patienten war allerdings zum Zeitpunkt der thrombotischen Komplikation die Antikoagulation wieder aufgenommen worden. Insgesamt verstarben 18 der 90 Patienten. Hier muss berücksichtigt werden, dass es sich um schwerstkranke Patienten mit erheblichen Komplikationen handelte. Die Todesursachen waren alle in der ursprünglichen Erkrankung oder dem Ausmaß der ursprünglichen Blutung bedingt.

In den Vereinigten Staaten erfolgte die Zulassung von Idarucizumab im Oktober und in Europa im November 2015. In Deutschland steht Idarucizumab derzeit flächendeckend in Notaufnahmen von Krankenhäusern zur Verfügung. Für den klinischen Alltag ist es extrem wichtig, eine standardisierte Verfahrensanweisung (Standard Operating Procedure, SOP) für jedes Krankenhaus zu erstellen und alle Ärzte und das Personal von Notaufnahmen, die mit Polytraumen, Blutungen oder Notfalloperationen konfrontiert werden, über die Tatsache zu informieren, dass für Dabigatran ein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung steht, wo es sich gekühlt befindet und wie es angewendet wird. Ein Beispiel für eine SOP findet sich in Tabelle 2.

Der indikationsgerechte Einsatz von Idarucizumab bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen sowie Notfalloperationen oder dringenden Eingriffen unter Dabigatran setzt keine vorangehende Verfügbarkeit von Gerinnungswerten voraus. Allerdings ist die Veranlassung einer sachgerechten Gerinnungsanalytik im Rahmen der initialen Notfalldiagnostik und zur Überprüfung des Antagonisierungserfolgs zu empfehlen.

In der Inneren Medizin sind neben der Anwendung von Idarucizumab zur sofortigen Antagonisierung der Dabigatran-Wirkungen bei akuten gastrointestinalen Blutungen – insbesondere bei Ulcus ventriculi et duodeni, Divertikulitis oder Neoplasmen im Magen oder Kolon – vor allem Anwendungen in der kardiovaskulären Medizin vorstellbar. Dies betrifft zum einen die dringende Durchführung von Herzkatheteruntersuchungen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder die notfallmäßige Durchführung von kardiochirurgischen Eingriffen. Dabei ist neben der notfallmäßigen koronaren Bypass-Operation auch die Durchführung von Aorten-Operationen bei akuter Dissektion der Aorta ascendens und die notfallmäßige Klappen-Operation bei dekompensierten Patienten mit Endokarditis vorstellbar.

In der Zwischenzeit werden aufgrund der negativen Ergebnisse der Bridging-Strategien im Zusammenhang mit Implantationen von Schrittmachern oder ICDs (implantable cardioverter-defibrillator) viele dieser Operationen unter fortgesetzter Antikoagulation durchgeführt. Dabei ist in Fällen mit ausgedehnter Hämotombildung im Bereich der OP-Felder oder der Entwicklung von Perikardergüssen nach intraatrialer beziehungsweise intraventrikulärer Sondenpositionierung die Verfügbarkeit eines sofort wirksamen Antidots für Dabigatran ein wichtiger Sicherheitsaspekt.

Ähnliches gilt für die Ausbildung von Perikardergüssen bei einer unter voller Antikoagulation mit zusätzlicher Heparin-Gabe durchgeführten Ablationstherapie von atrialen oder ventrikulären Herzrhythmusstörungen. Dabei kann der Einsatz von Idarucizumab bei Dabigatran-antikoagulierten Patienten den Verlauf der klinischen Komplikationen wesentlich zum Wohle der Patienten beeinflussen.

Zur Abschätzung des Blutungsrisikos und der Planung einer elektiven Operation sind, neben einer dauerhaften antikoagulatorischen Medikation, verschiedene Faktoren zu beachten, die das Blutungsrisiko beeinflussen können (u.a. Art und Lokalisation des operativen Eingriffs, Begleiterkrankungen und Komedikation). Somit können beispielsweise Operationen mit niedrigem Blutungsrisiko (z.B. Katarakt-Operationen, einfache Zahnextraktionen und andere kleinere Eingriffe in der Dentalchirurgie) ohne Unterbrechung der antikoagulatorischen Medikation mit Dabigatran umgesetzt werden. Operative Eingriffe mit mittlerem Blutungsrisiko (z.B. Endoskopien mit Biopsien) erfordern das rechtzeitige Absetzen von Dabigatran unter Beachtung der Nierenfunktion und Komedikation. Ist ein hohes Blutungsrisiko zu erwarten (z.B. abdominelle Chirurgie, spinale oder epidurale Anästhesie), müssen die Zeitintervalle zum Pausieren von Dabigatran, entsprechend internationalen Empfehlungen, vergrößert werden. Über die Anwendung rückenmarksnaher Regionalanästhesieverfahren bei bereits präoperativ erfolgter therapeutischer Gabe existieren für Dabigatran nur begrenzt Erfahrungen, sodass die Indikation zurückhaltend, und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse, erfolgen sollte.

Grundsätzlich müssen zur Abschätzung des Blutungsrisikos spezifische Faktoren, die mit der Einnahme von Dabigatran verbunden sind (verordnete/eingenommene Dosis, Zeitpunkt der Einnahme, Nierenfunktion) berücksichtigt werden. Beim Vorliegen einer normalen Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min) sind bei entsprechend kurzer Halbwertszeit von Dabigatran keine relevanten plasmatischen Konzentrationen bei einer Pausierung von 24 Stunden zu erwarten. Elektive Operationen ohne erhöhtes Blutungsrisiko können entsprechend zeitnah umgesetzt werden [10].

Im Rahmen von dringlichen Eingriffen sollte interdisziplinär diskutiert werden, ob eine Intervention beziehungsweise ein operativer Eingriff gegebenenfalls um einige Stunden verschoben werden kann. Die Indikation für die Anwendung von Idarucizumab kann im Rahmen einer relevanten Blutung oder einer sofortigen Operation gestellt werden. Die Entscheidung zur Anwendung von Idarucizumab ergibt sich primär aus der klinischen Situation und sollte nicht von laborchemischen Tests abhängig gemacht werden.

Dabei sollte die klinische Anwendung von Idarucizumab in ein gerinnungstherapeutisches, patientenbezogenes Gesamtkonzept integriert werden. Dies bedeutet auch, dass eine vorliegenden Koagulopathie entsprechend zielgerichtet mit Hämostatika, gegebenenfalls einer antifibrinolytischen Therapie bzw. bei klinischer Notwendigkeit mit allogenen Blutprodukten behandelt werden muss. Die Therapie mit Hämostatika bzw. Frischplasma beim blutenden Patienten dient dabei primär der Wiederherstellung der Hämostase und nicht der Beeinflussung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran.

Die Notwendigkeit einer strukturierten Vorgehensweise bei blutenden Patienten wurde auch in der Helsinki-Deklaration zur Patientensicherheit der Europäischen Gesellschaft für Anästhesiologie hervorgehoben. Dabei wird auch die Einführung klinikspezifischer Protokolle zur Behandlung von lebensbedrohlichen Blutungen gefordert, die eine zielgerichtete und Algorithmen-basierte Therapie berücksichtigt. In diesem Zusammenhang kann die Anwendung eines viskoelastischen Verfahrens als Point-of-Care-taugliche (POCT) Methode (z.B. Thromboelastometrie) zur zeitnahen Abschätzung der Gerinnungssituation des blutenden Patienten hilfreich sein. Gegenwärtig erlauben diese Verfahren jedoch kein spezifisches Monitoring von Dabigatran oder der Faktor-Xa-Inhibitoren. Die klinische Anwendung von Idarucizumab bei einer elektiven Operation ist definitiv keine rechtfertigende Indikation und ist abzulehnen.

Im Rahmen dringlicher Interventionen, wie der Anlage zentralvenöser Zugänge, kann die Gabe von Idarucizumab in Erwägung gezogen werden. Dazu zählt beispielsweise die Anlage großlumiger Kanülen im Rahmen der Anlage einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO). Die Punktion zentralvenöser Gefäße ist ein Routineverfahren. Die Komplikationsrate kann durch die sonographisch gestützte Anlage zentralvenöser Zugänge reduziert werden.

Intrazerebrale Blutungen unter einer oralen Antikoagulation sind eine gefürchtete Komplikation. Bei vorheriger Behandlung mit VKA liegt die Mortalitätsrate trotz Therapie mit Prothrombin-Komplex-Konzentraten bei 42% bis 67% [14]. Zunächst wurde angenommen, dass die Mortalität unter Dabigatran höher sei, jedoch lag die Mortalitätsrate in der Zulassungsstudie bei 53%, unabhängig davon, ob die Patienten zuvor Vitamin-K-Antagonisten oder Dabigatran erhielten [9]. Die Blutungsrate hingegen war bei Dabigatran deutlich und signifikant geringer (0,36%/Jahr bei Warfarin und 0,08 bis 0,09% bei Dabigatran), ebenso die Rate tödlicher intrazerebraler Blutungen.

Allgemein verschlechtert sich der Zustand bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit intrazerebraler Blutung erst im weiteren klinischen Verlauf. Dies ist überwiegend auf das Größenwachstum des Hämatoms zurückzuführen. Von den Patienten mit intrazerebraler Blutung, die eine computertomographische Bildgebung innerhalb der ersten drei Stunden nach Symptombeginn erhalten, zeigen 28% bis 38% eine Blutungszunahme von mehr als einem Drittel. Daher empfiehlt die 2015 aktualisierte AHA/ASA-Leitlinie für das Management spontaner intrazerebraler Blutungen, diese Patienten möglichst frühzeitig zu identifizieren [11]. Patienten mit besonders hohem Risiko der Hämatomexpansion können mittels CT-Angiographie anhand eines Kontrastes innerhalb des Hämatoms (das sogenannte „spot sign“) erkannt werden.

Bisher stand für die Antagonisierung von Dabigatran bei diesen Patienten genau wie für die VKA die unspezifische Gabe von PPSB (Prothrombinkonzentrat) zur Verfügung. PPSB enthält die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren Faktor II (Prothrombin), Faktor VII, Faktor X, Faktor IX sowie die antithrombotisch wirkenden Faktoren Protein C und Protein S. Durch die sofortige Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran durch Idarucizumab ist zu erwarten, dass bei frühzeitiger Gabe zumindest bei einem Teil der Patienten mit intrazerebraler Blutung die Größenzunahme der Blutung verhindert werden kann. Evidenz hierfür ist allerdings ausstehend.

Subdurale Hämatome machen etwa ein Drittel aller intrakraniellen Blutungen unter oraler Antikoagulation aus und haben eine Mortalität von rund 20%. Im Vergleich zu einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist das Risiko eines Subduralhämatoms zwar nur halb so groß, jedoch sollte auch hier eine schnelle Normalisierung der Gerinnung angestrebt werden [2].

Bei akuten subduralen Hämatomen mit raumfordernder Wirkung wird zudem üblicherweise eine rasche operative Entlastung durchgeführt. Je nach Dringlichkeit kann auf individueller Basis erwogen werden, bei Dabigatran-Patienten zur Aufhebung der Antikoagulation Idarucizumab zu verabreichen. Etwa 15 Minuten nach der Gabe von Idarucizumab kann mit der Bohrloch-Trepanation begonnen werden.

Bei chronisch-subduralen Hämatomen ohne Raumforderungswirkung ist in der Regel keine sofortige Operation notwendig. In diesen Fällen kann meist abgewartet werden, bis die Wirkung von Dabigatran in Abhängigkeit der Nierenfunktion abgeklungen ist.

Wirksame Plasmaspiegel von Dabigatran stellen eine Kontraindikation für die systemische Thrombolyse mit rt-PA dar. Theoretisch kann bei Patienten mit ischämischem Insult und einer Indikation für die Thrombolyse Idarucizumab gegeben und kurz danach mit der Bolusgabe von rt-PA begonnen werden. Parallel dazu wird dann die Thrombinzeit oder die Dabigatran Konzentration mittels Haemoclot^®-Test bestimmt. Ist diese normal, beziehungsweise die Dabigatran-Plasmakonzentration unter 50 ng/ml, wird die einstündige Infusion von rt-PA fortgesetzt. Ist die Thrombinzeit verlängert, wird die Gabe von rt-PA abgebrochen. Allerdings liegen hierzu bisher nur vereinzelte Fallberichte vor [1]. Vor einer generellen Empfehlung muss die Indikation streng gestellt und der Patient über den individuellen Heilversuch aufgeklärt werden. Bei einem proximalen Gefäßverschluss sollte alternativ die Thrombektomie ohne vorausgehende Thrombolyse erwogen werden.

Eine Antikoagulation, sei es mit Vitamin-K-Antagonisten oder NOAKs, stellt keine Kontraindikation für eine Thrombektomie mit Stent-Retrievern dar. Intrazerebrale Blutungskomplikationen im Rahmen der Thrombektomie sind zwar selten (0,9 bis 4,9%), können jedoch lebensbedrohlich sein, sodass in diesen Fällen die Antagonisierung mit Idarucizumab erfolgen sollte [15]. Idarucizumab kann auch eingesetzt werden, wenn es zu einem großen Hämatom im Bereich der Punktionsstelle in der Leiste kommt.

Besteht bei einem Patienten, der mit Dabigatran antikoaguliert wird, der Verdacht auf eine akute Meningitis mit Kopfschmerzen, hohem Fieber und Nackensteifigkeit sowie entsprechenden Laborparametern, kann die Wirkung von Dabigatran mit Idarucizumab antagonisiert werden und zehn Minuten später eine Liquorpunktion erfolgen.

Für den klinischen Alltag ist es extrem wichtig, eine standardisierte Verfahrensanweisung für jedes Krankenhaus zum Einsatz von Idarucizumab zu erstellen. Zu den Anwendungsgebieten gehören unter anderen gastrointestinale Blutungen sowie im Bereich der Neurologie und Neurochirurgie intrazerebrale Blutungen, subdurale Hämatome und die Thrombektomie mit Stent-Retrievern. Auch eine dringende Liquordiagnostik unter Dabigatran kann den Einsatz von Idarucizumab rechtfertigen.

Die Entscheidung zur Anwendung von Idarucizumab in der Chirurgie ergibt sich primär aus der klinischen Situation und sollte nicht von laborchemischen Tests abhängig gemacht werden. Die klinische Anwendung von Idarucizumab bei einer elektiven Operation ist definitiv keine rechtfertigende Indikation.

Leider wurde in der RE-VERSE-AD-Studie nicht systematisch bei Patienten mit intrazerebralen Blutungen eine Kontroll-Bildgebung durchgeführt, um zu überprüfen, ob es nach der Gabe von Idarucizumab genauso häufig zu einer Größenzunahme einer parenchymatösen Hirnblutung kommt, wie sie bei der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten zu beobachten ist. Desgleichen gibt es zwar jetzt schon anekdotische Berichte über die Antagonisierung von Dabigatran bei Patienten, die systemisch lysiert werden. Hier müssen aber zunächst prospektiv die Fälle mit ihren potenziellen Blutungskomplikationen erfasst werden.

Hans-Christoph Diener hat Honorare für Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten von: Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lilly, Lundbeck, Medtronic, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, NovoNordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering, Servier, Solvay, St-Jude, Syngis, Tacrelis, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: DFG, BMBF, EU, Bertelsmann-Stiftung und Heinz-Nixdorf-Stiftung. HC Diener besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen oder Medizintechnikfirmen. HC Diener war beteiligt an der Erstellung von Leitlinien der DGN, der DSG, der ESC und EHRA.

Harald Darius hat Honorare für Vorträge und Beratertätigkeiten sowie Forschungsunterstützung erhalten von: Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Novartis und Pfizer.

Andreas Greinacher hat Honorare für Advisory Boards von BMS, Instrumentation Laboratory, für Vorträge von Aspen, Boehringer Ingelheim, Macopharma, BMS, Chromatec und Forschungsunterstützung von Biomarin/Prosena, Chromatec, Macopharma, Boehringer Ingelheim, Rovi, Janssen Research & Development und Biokit erhalten.

Oliver Grottke erhielt Studienförderung von Boehringer Ingelheim, Biotest, CSL Behring, Novo Nordisk und Nycomed sowie Honorare für Referate von CSL Behring, Boehringer Ingelheim, Bayer, Baxalta, Pfizer, Portola, Octapharma und Sanofi.

Christoph Kleinschnitz: Vortragshonorare, Honorare für Beratertätigkeit und Forschungsunterstützung von: Bayer Vital, BMS, Biotronik, Boehringer lngelheim, Biogen, Daiichi-Sankyo, Eisai, Ever Pharma, Genzyme, Merck Serono, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Rache, Siemens, Stago, Teva.

Hanno Riess: Honorare für Advisory Boards und Symposiumsvorträge von Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Shire.

Joachim Röther: Honorare für Advisory Boards und Symposiumsvorträge von Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Sanofi, AstraZeneca, Medtronic.

Christoph Cyrill Eschenfelder und Joanne van Ryn sind Mitarbeiter von Boehringer Ingelheim.

1. Berrouschot J, Stoll A, Hogh T, Eschenfelder CC. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a stroke patient receiving dabigatran anticoagulant after antagonization with idarucizumab. Stroke 2016;47:1936–8.

2. Connolly BJ, Pearce LA, Hart RG. Vitamin K antagonists and risk of subdural hematoma: meta-analysis of randomized clinical trials. Stroke 2014;45:1672–8.

3. Eikelboom JW, Quinlan DJ, van Ryn J, Weitz JI. Idarucizumab: The antidote for reversal of dabigatran. Circulation 2015;132:2412–22.

4. Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants. Blood 2010;115:15–20.

5. Glund S, Moschetti V, Norris S, Stangier J, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015;113:943–51.

6. Glund S, Stangier J, Schmohl M, Gansser D, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015; 386: 680–90.

7. Glund S, Stangier J, van Ryn J, Schmohl M, et al. Effect of age and renal function on idarucizumab pharmacokinetics and idarucizumab-mediated reversal of dabigatran anticoagulant activity in a randomized, double-blind, crossover phase Ib study. Clin Pharmacokinet 2016; DOI 10.1007/s40262-016-0417-0.

8. Glund S, Stangier J, van Ryn J, Schmohl M, et al. Restarting dabigatran etexilate 24 h after reversal with idarucizumab and redosing idarucizumab in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol 2016;67:1654–6.

9. Hart RG, Diener HC, Yang S, Connolly SJ, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke 2012;43:1511–7.

10. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17:1467–507.

11. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46:2032–60.

12. Kang N, Sobieraj DM. Indirect treatment comparison of new oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism. Thromb Res 2014;133:1145–51.

13. Kwong JS, Lam YY, Yan BP, Yu CM. Bleeding of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovascular drugs and therapy. Cardiovasc Drugs Ther 2013;27:23–35.

14. Le Roux P, Pollack CV Jr., Milan M, Schaefer A. Race against the clock: overcoming challenges in the management of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. J Neurosurg 2014;121(Suppl):1–20.

15. Palaniswami M, Yan B. Mechanical thrombectomy is now the gold standard for acute ischemic stroke: Implications for routine clinical practice. Interv Neurol 2015;4:18–29.

16. Pollack CV Jr., Reilly PA, Bernstein R, Dubiel R, et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost 2015;114:198–205.

17. Pollack CV Jr., Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511–20.

18. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955–62.

19. Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554–62.

20. Schiele F, van Ryn J, Litzenburger T, Ritter M, et al. Structure-guided residence time optimization of a dabigatran reversal agent. MAbs 2015;7:871–80.

21. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303.

22. van Ryn J, Grottke O, Spronk H. Measurement of dabigatran in standardly used clinical assays, whole blood viscoelastic coagulation, and thrombin generation assays. Clin Lab Med 2014;34:479–501.

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Seniorprofessur für Klinische Neurowissenschaften, Universitätsklinik für Neurologie, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: hans.diener@uk-essen.de

Prof. Dr. Harald Darius, Chefarzt der Klinik für Kardiologie, Angiologie Nephrologie & konservative Intensivmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin

Prof. Dr. Andreas Greinacher, Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald

Prof. Dr. Hanno Riess, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin

Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz, Direktor der Universitätsklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen

Prof. Dr. Joachim Röther, Chefarzt der Neurologischen Abteilung, Asklepios Klinik Altona, Hamburg

Priv.-Doz. Dr. Dr. Oliver Grottke, MPH, Universitätsklinikum Aachen, Klinik für Anästhesiologie, Experimentelle Hämostaseologie, Aachen

Dr. Christoph Cyrill Eschenfelder, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Corporate MED Europe, Ingelheim

Dr. Joanne van Ryn, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Cardiovascular Medicine, Biberach Germany