Medikamentöse Therapie der Hepatitis C


Ein Update

Christian M. Lange, Frankfurt a. M.

Die medikamentöse Therapie der Hepatitis C wurde in den letzten Jahren revolutioniert. Interferon-basierte Therapien haben heutzutage wegen potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen und unzureichender Effizienz im Vergleich zu Therapien, die auf sogenannten DAAs (Directly acting antiviral agents) basieren, keinen Stellenwert mehr. Mit neuen DAA-basierten Kombinationstherapien können 95 bis 100% aller Patienten mit Hepatitis C geheilt werden. Teilweise schwierig bleibt die Therapie von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sowie von Patienten mit HCV-Genotyp-3-Infektion.
Arzneimitteltherapie 2016;34:292–7.

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein einzelsträngiges RNA-Virus der Flaviviridae-Familie, das erstmals 1989 als Erreger der non-A, non-B-Hepatitis beschrieben wurde [4]. Auch für therapeutische Belange ist eine Unterscheidung in mindestens sechs HCV-Genotypen (1–6) und zahlreiche Subtypen (a, b, c, etc.) wichtig, die sich in 30% beziehungsweise 10% ihrer RNA-Sequenz voneinander unterscheiden [26]. Das Genom des HCV kodiert für ein großes Polyprotein, das die HCV-Strukturproteine Core, E1 und E2 sowie die Nicht-Strukturproteine p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B enthält [26]. Mittlerweile wurden gegen fast alle dieser viralen Proteine sowie gegen die virale RNA und gegen Wirtsfaktoren des HCV spezifische pharmakologische Inhibitoren, sogenannte directly acting antiviral agents (DAAs) entwickelt. Sie haben die moderne Therapie der Hepatitis C revolutioniert [20].

Verfügbare Medikamente zur Therapie der Hepatitis C

Momentan (Stand Juli 2016) sind in Deutschland pegyliertes Interferon alfa (PEG-IFN-α; Pegasys® und PegIntron®), Ribavirin sowie die Protease-Inhibitoren Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir (Ritonavir-geboostert, Paritaprevir/r) und Grazoprevir, die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Elbasvir und Velpatasvir, der nukleosidische NS5B-Inhibitor Sofosbuvir und der nicht-nukleosidische NS5B-Inhibitor Dasabuvir zur Therapie der Hepatitis C zugelassen.

PEG-IFN-α, Telaprevir und Boceprevir

PEG-IFN-α, das in Kombination mit Ribavirin beziehungsweise als Dreifachtherapie mit einem zusätzlichen DAA bei 40 bis 50% beziehungsweise bei 70 bis 90% aller therapienaiven HCV-Genotyp-1-Patienten zu einer dauerhaften Viruselimination führt, sollte aufgrund erheblicher Nebenwirkungen und unzureichender Effizienz im Vergleich zu modernen DAA-Kombinationen nicht mehr eingesetzt werden [34]. Die Protease-Inhibitoren Telaprevir und Boceprevir sollten zugunsten neuerer, besser verträglicher und potenterer DAAs ebenfalls nicht mehr verwendet werden [34].

Simeprevir

Simeprevir weist eine hohe antivirale Aktivität gegen die HCV-Genotypen 1 und 4 auf und kann als Bestandteil IFN-freier Kombinationen zum Einsatz kommen [24]. Simeprevir hat noch einen gewissen klinischen Stellenwert zur Re-Therapie nach fehlgeschlagener DAA-Therapie unter Berücksichtigung spezifischer Resistenzen (s.u.). Gelegentlich wurden unter der Simeprevir-Therapie Bilirubin-Erhöhungen beobachtet [8,15, 25]. Weiterhin kann es beim Einsatz von Simeprevir zu erheblichen Medikamenteninteraktionen kommen, da es mit Cytochrom P450 interagiert. Bemerkenswert zur Therapie mit Simeprevir ist, dass eine HCV-Variante (Q80K in NS3/4A), die eine Resistenz gegen Simeprevir verleiht, bei etwa 10% aller HCV-Genotyp-1-Patienten schon vor Einleitung einer antiviralen Therapie vorliegt [35]. Bei Vorliegen dieser Variante sollte keine Simeprevir-basierte Therapie durchgeführt werden, da die Variante insbesondere bei HCV-Genotyp 1a das Ansprechen auf die Therapie reduziert.

Daclatasvir plus Sofosbuvir

NS5A-Inhibitoren gehören in vitro zu den stärksten Inhibitoren der HCV-Replikation, mit EC50-Konzentrationen im picomolaren Bereich. Sie weisen jedoch, wie NS3/4A-Inhibitoren, eine geringe Barriere gegen Resistenzentwicklung auf, sodass sie nur als Bestandteil von Kombinationstherapien eingesetzt werden können [20]. Daclatasvir ist ein NS5A-Inhibitor mit hoher Aktivität auch gegen den HCV-Genotyp 3, und hat momentan in Kombination mit Sofosbuvir einen wichtigen Stellenwert zur Therapie dieses Genotyps [20]. Daclatasvir interagiert mit Cytochrom P450-3A4 und P-Glykoprotein, sodass potenzielle Medikamenteninteraktionen zu beachten sind.

Sofosbuvir plus Ledipasvir

Sofosbuvir wurde Anfang 2014 in Deutschland zur Therapie der Hepatitis C zugelassen. Sofosbuvir ist ein Substrat des P-Glykoproteins, wird renal eliminiert und sollte bei einer Creatinin-Clearance <30 ml/min normalerweise nicht eingesetzt werden, wobei derzeit Dosisfindungsstudien auch für diese Patientengruppe durchgeführt werden. Sofosbuvir zeichnet sich durch eine hohe antivirale Aktivität gegen alle HCV-Genotypen, eine sehr gute Verträglichkeit sowie insbesondere durch eine hohe genetische beziehungsweise Fitness-Barriere gegen die Entwicklung von Resistenzen aus. Damit stellt es eine Schlüsselsubstanz in der aktuellen Therapie der Hepatitis C dar [20]. Bei HCV-Genotyp-2-Infektion wurden in Phase-III-Studien mit einer 12-wöchigen Therapie bestehend aus Sofosbuvir und Ribavirin 90 bis 100% aller Patienten geheilt [16, 23]. In einer aktuellen Analyse des Deutschen Hepatitis-C-Registers zeigten sich unter „real world“-Bedingungen allerdings etwas niedrigere SVR-Raten für diesen HCV-Genotyp (etwa 75%) [38]. Für die Therapie anderer HCV-Genotypen muss Sofosbuvir mit einem zweiten DAA kombiniert werden. Es wurde in Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir zugelassen (Harvoni®). Ledipasvir ist ein NS5A-Inhibitor mit picomolarer Aktivität gegen alle HCV-Genotypen mit der wichtigen Ausnahme einer eingeschränkten Wirksamkeit gegen den problematischen HCV-Genotyp 3. Mit einer 8- bis 12-wöchigen Therapie aus Sofosbuvir/Ledipasvir ± Ribavirin können 90 bis 100% aller Patienten mit Hepatitis C mit Ausnahme des HCV-Genotyp 3 geheilt werden, sofern keine dekompensierte Leberzirrhose vorliegt [1, 2, 18].

Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir, Ribavirin

Die Vielfachkombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin ist ein hocheffektives Interferon-freies Regime zur Therapie der HCV-Genotyp-1- und -4-Infektion. Mit einer 12-wöchigen Therapie konnten beide HCV-Genotypen bei über 90% aller Patienten, unabhängig von der Vortherapie und vom Vorliegen einer Leberzirrhose, dauerhaft eliminiert werden [7, 31]. Bemerkenswert sind jedoch signifikant niedrigere SVR-Raten beim HCV-Genotyp 1a im Vergleich zum HCV-Genotyp 1b. Weiterhin muss beachtet werden, dass Dasabuvir nicht gegen den HCV-Genotyp 4 wirksam ist und bei diesem Genotyp nicht verabreicht werden muss. Des Weiteren müssen beim Einsatz dieses Regimes erhebliche Medikamenteninteraktionen (über Cytochrom 450-3A4) beachtet werden.

Wichtig ist die Tatsache, dass Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir auch bei hochgradiger Niereninsuffizienz eingesetzt werden können. Ribavirin muss bei Niereninsuffizienz allerdings sehr vorsichtig in reduzierten Dosierungen verabreicht werden.

Grazoprevir plus Elbasvir

Grazoprevir ist ein außergewöhnlicher NS3/4A-Inhibitor mit hoher Resistenzbarriere und Wirksamkeit gegen verschiedene HCV-Genotypen, der in Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Elbasvir von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA zur Therapie der HCV-Genotyp-1- und 4-Infektion zugelassen wurde. Nach 12-wöchiger Therapie erreichten etwa 94 bis 97% aller HCV-Genotyp-1-Patienten sowie 97 bis 100% aller HCV-Genotyp-4-Patienten eine SVR [21, 32, 36]. Ein wichtiger Vorteil von Grazoprevir/Elbasvir ist der problemlose Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz in allen Stadien bis hin zur Dialysepflichtigkeit [33].

Ausgewählte DAAs in klinischer Entwicklung

Eine Übersicht ausgewählter DAA-Kombinationen in klinischer Phase II und III ist Tabelle 1 zu entnehmen.

Tab. 1. Ausgewählte DAA-Kombinationen in klinischer Phase II und III

DAAs

Phase

NS3/4A-Protease-Inhibitor + NS5A-Inhibitor

ABT-493 + ABT-530

III

NS3/4A-Protease-Inhibitor + NS5A-Inhibitor +
nukleosidischer NS5B-Inhibitor

Grazoprevir + Elbasvir oder MK-8408 (NS5A-Inhibitor) plus MK-3682

II

DAA: direkte antivirale Agenzien

Velpatasvir plus Sofosbuvir

Velpatasvir ist ein neuer NS5A-Inhibitor mit hoher antiviraler Aktivität gegen alle HCV-Genotypen inklusive des HCV-Genotyp 3, was einen entscheidenden Vorteil gegenüber Ledipasvir bedeutet. Velpatasvir wurde in Kombination mit Sofosbuvir zur Therapie aller HCV-Genotypen entwickelt und im Juli 2016 zugelassen. In großen Phase-III-Studien wurden nach einer 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Velpatasvir (100 mg/Tag) 99% aller HCV-Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- und -6-Patienten, auch mit kompensierter Leberzirrhose, geheilt [6]. Bei Patienten mit HCV-Genotyp-3-Infektion lagen die SVR-Raten mit 95% etwas niedriger [9].

MK-3682 (Polymerase-Inhibitor)

MK-3682 ist ein neuer nukleosidischer NS5B-Inhibitor, der in Kombination mit Grazoprevir und Elbasvir (oder MK-8408, einem alternativen NS5A-Inhibitor) entwickelt wird (C-CREST-Studien). Nach 8-wöchiger Therapie wurden 98% aller Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion sowie 91 bis 94% aller Patienten mit HCV-Genotyp-2 und 3-Infektion geheilt [10].

ABT-493 (Protease-Inhibitor) und ABT-530 (NS5A-Inhibitor)

ABT-493 ist ein neuer NS3-Protease-Inhibitor mit pangenotypischer antiviraler Aktivität und hoher Resistenzbarriere, der in Kombination mit dem ebenfalls pangenotypisch wirksamen NS5A-Inhibitor ABT-530 entwickelt wird. In der Phase-II-SURVEYOR-1-Studie wurde ABT-493 plus ABT-530 für 8 (nur bei Patienten ohne Leberzirrhose) oder 12 Wochen zur Therapie der HCV-Genotyp-1-Infektion untersucht [29]. 97% beziehungsweise 97 bis 100% aller Patienten in dieser Studie wurden nach 8- oder 12-wöchiger Therapie geheilt. Ähnliche SVR-Raten wurden in einer weiteren Studie (SURVEYOR-2) für Patienten mit HCV-Genotyp-2-Infektion (97 bis 100% Heilung nach 12-wöchiger Therapie) berichtet, wohingegen etwas niedrigere Heilungsraten beim HCV-Genotyp 3 beobachtet wurden (bis 97%) [19].

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C

Therapie der akuten Hepatitis C

Bisher lagen keine belastbaren Daten zur IFN-freien Therapie der akuten Hepatitis C vor. Hier schließt die nun vorgestellte HEPNET Acute HCV IV Study eine wichtige Lücke [5]. In dieser Studie wurde gezeigt, dass Patienten (n=20) mit akuter HCV-Genotyp-1-Infektion mit einer 6-wöchigen Sofosbuvir/Ledipasvir-Therapie geheilt werden können (100% SVR). Dies stellt zweifellos einen erheblichen Fortschritt im Hinblick auf die Verträglichkeit und Dauer der IFN-freien Therapie im Gegensatz zur bisher üblichen 12-wöchigen PEG-IFN-α-Monotherapie dar.

Therapie der HCV-Genotyp-1-Infektion

Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Leberzirrhose können, auch nach vorangegangenem Therapieversagen mit Interferon, Telaprevir oder Boceprevir, mit einer 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir/Ledipasvir oder mit Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir/Ribavirin (3D-Therapie) behandelt werden, was in >90% der Fälle zur Heilung führt [34]. Bei HCV-Genotyp-1b-Infektion kann auch bei der 3D-Therapie auf Ribavirin verzichtet werden. Eine Sofosbuvir/Ledipasvir-Therapie kann bei Patienten ohne Leberzirrhose unter Umständen auf acht Wochen verkürzt werden (therapienaive Frauen oder Männer mit einer Viruslast <6 Mio. I.E./ml) [34]. Bei Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose beträgt die Therapiedauer im Allgemeinen 12 Wochen (ggf. länger), und Sofosbuvir/Ledipasvir müssen um Ribavirin ergänzt werden [34].

Therapie der HCV-Genotyp-2-Infektion

Wie oben beschrieben ist eine duale Therapie aus Sofosbuvir und Ribavirin hocheffektiv zur Therapie der HCV-Genotyp-2-Infektion und sollte als Standardtherapie für diesen Genotypen eingesetzt werden. Allerdings hatten vortherapierte Patienten mit Leberzirrhose etwas niedrigere SVR-Raten, und es wurden teilweise niedrigere Heilungsraten unter Real-World-Bedingungen beschrieben [16], sodass in Zukunft möglicherweise die Kombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bevorzugt werden wird [6].

Therapie der HCV-Genotyp-3-Infektion

Eine Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin ist grundsätzlich auch bei HCV-Genotyp-3-Infektion möglich, die Heilungsraten sind bei diesem Genotypen jedoch signifikant niedriger als beim HCV-Genotyp 2 [16]. Sofosbuvir plus Ribavirin muss bei HCV-Genotyp-3-Infektion daher für 24 Wochen verabreicht werden [40]. Eine wirksame und (bei 12-wöchiger Therapie) kostengünstigere Alternative ist die Kombination aus Sofosbuvir, Daclatasvir ± Ribavirin. Bei Patienten ohne Leberzirrhose ist eine 12-wöchige Therapie ohne Ribavirin ausreichend und führt bei etwa 95% der Patienten zur Heilung [27]. Schwieriger ist die Therapie bei Patienten mit Leberzirrhose, bei denen in vielen Fällen (insbesondere bei Resistenzmutationen, Vortherapie und dekompensierter Zirrhose) eine 24-wöchige Therapiedauer mit Sofosbuvir/Daclatasvir und Ribavirin notwendig erscheint [34]. Die Datenlage hierzu ist jedoch relativ spärlich.

Die kürzlich erfolgte Zulassung von Sofosbuvir plus Velpatasvir stellt eine erhebliche Verbesserung der Therapie der HCV-Genotyp-3-Infektion dar. Sofosbuvir plus Velpatasvir wird für 12 Wochen verabreicht, bei Patienten mit Leberzirrhose und HCV-Genotyp-3-Infektion kann die zusätzliche Gabe von Ribavirin erwogen werden.

Therapie der HCV-Genotyp-4-Infektion

Sofosbuvir plus Ledipasvir für 12 Wochen führte bei HCV-Genotyp-4-Infektion bei 95% der Patienten zur SVR und stellt eine gute Option für diesen Genotypen dar [17]. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin verabreicht werden. Eine Therapieverkürzung auf acht Wochen ist für den HCV-Genotyp 4 nicht etabliert. Alternativ kann eine 12-wöchige Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir, und Ribavirin (sogenannte 2D-Therapie) eingesetzt werden, die in einer größeren Studie bei allen Patienten zur Heilung führte [28]. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde die 2D-Therapie jedoch nicht hinreichend untersucht. Analog zur HCV-Genotyp-1-Infektion kann auch Grazoprevir plus Elbasvir für die Therapie der HCV-Genotyp-4-Infektion empfohlen werden.

Therapie der HCV-Genotyp-5- und -6-Infektion

In einer kleineren Studie (n=25) wurden 24 von 25 Patienten mit HCV-Genotyp-6-Infektion nach 12-wöchiger Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir ohne Ribavirin geheilt, sodass dieses Regime momentan zur Therapie dieser seltenen Genotypen empfohlen wird [12] . Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin verabreicht werden. Allerdings weisen in vitro einige HCV-Genotyp-6-Isolate ein niedrigeres Ansprechen auf Ledipasvir auf. Die Kombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir stellt eine wirksame Alternative für wahrscheinlich alle Patienten mit HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion dar [6].

Re-Therapie nach Versagen einer DAA-basierten Therapie

Die Re-Therapie von Patienten mit vorausgegangenem Versagen einer hochpotenten DAA-Therapie stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Auf dem aktuellen Kongress der europäischen Gesellschaft für das Studium der Leber EASL wurden hierzu einige wichtige Studien präsentiert (Zusammenfassung in Tab. 2).

Tab. 2. Ausgewählte Studien zur Re-Therapie nach fehlgeschlagener DAA-Therapie

HCV-Genotyp

Vorausgegangene DAA-Therapie

Re-Therapie

SVR-Rate nach Re-Therapie

1–6

1–3 DAAs

Sofosbuvir, Velpatasvir, GS-9857, ± Ribavirin

98%

1, 2, 3

Sofosbuvir, Velpatasvir, ± Ribavirin
(8–12 Wochen)

Sofosbuvir, Velpatasvir, Ribavirin (24 Wochen)

76–97%

1

1–3 DAAs

ABT-493, ABT-530, ± Ribavirin

95–100%

DAA: Directly acting antiviral agents

Die Dreifachkombination bestehend aus Sofosbuvir, Velpatasvir und dem noch nicht zugelassenen pangenotypisch wirksamen NS3/4A-Inhibitor GS-9857 führte im Rahmen einer klinischen Studie bei 98% der Patienten mit vorausgegangenem Versagen einer DAA-basierten Therapie zur SVR. Ribavirin führte zu keiner Verbesserung der Heilungsraten [22]. Eine weitere Studie untersuchte die Kombination aus Sofosbuvir, Velpatasvir und Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten, die ein Therapieversagen nach 8- bis 12-wöchiger Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir erlitten hatten [11]. 97%, 91% und 76% der Patienten mit HCV-Genotyp-1-, -2- oder -3-Infektion, von denen bei 18, 62% und 81% Resistenzvarianten in NS5A zur Baseline nachgewiesen wurden, erreichten eine SVR.

Ebenfalls hohe SVR-Raten (95–100%) wurden in der Magellan-1-Studie erzielt, in der Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und vorausgegangener Therapie mit ein bis drei DAAs für 12 Wochen mit ABT-493, ABT-530, ± Ribavirin behandelt wurden [30].

Eine weitere wichtige Arbeit untersuchte die Bedeutung von RAS (Resistance-associated substitutions) nach Versagen IFN-freier Therapien unter Real-World-Bedingungen [39]. Von insgesamt 195 beziehungsweise 69 HCV-Genotyp-1- oder -3-Patienten hatten 90% beziehungsweise 39% RAS in NS3, NS5A und/oder NS5B. Bei vielen Patienten wurden isolierte RAS in NS5A beobachtet (41% bzw. 32%), insbesondere beim HCV-Genotyp 1 konnten jedoch in über 20% der Fälle RAS in mindestens zwei HCV-Strukturproteinen nachgewiesen werden. Zur Re-Therapie nach Versagen der DAA-Therapie wurden in dieser Kohorte DAA-Regime ausgewählt, gegen die keine Baseline-RAS detektiert wurden. In einer vorläufigen Analyse konnten auf diese Weise 90% aller HCV-Genotyp-1-Patienten und 100% aller HCV-Genotyp-3-Patienten geheilt werden.

Schließlich wurde eine nichtkontrollierte Pilot-Studie vorgestellt, welche die Kombination aus Sofosbuvir, Daclatasvir, Simeprevir und Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten, die ein Therapieversagen nach 12-wöchiger IFN-freier Therapie ohne Ribavirin erlitten hatten, untersucht [13]. Insgesamt wurden elf Patienten mit kompensierter Zirrhose in diese Studie eingeschlossen. Bei zwei dieser Patienten kam es zu einem Relapse (beide Patienten hatten Baseline-RAVs in NS3 und NS5A), zwei weitere Patienten brachen die Therapie vorzeitig ab. Da das Regime potente DAAs aller gängigen Klassen (Protease-Inhibitor, NS5A-Inhibitor, Polymerase-Inhibitor) enthalten hatte, sprachen die Autoren in diesem Fall von einer nicht heilbaren Hepatitis C.

Chimären

Ein relativ seltenes, aber hochrelevantes Problem stellen rekombinante HCV-Genotyp-2k/1b-Isolate, sogenannte Chimären aus zwei HCV-Genotypen dar, die in konventionellen Genotypisierungs-Assays (INNO-LiPA®) als HCV-Genotyp 2 klassifiziert werden. Dies kann zu einer Untertherapie führen, da das für das Ansprechen auf eine DAA-Therapie entscheidende 3’-Ende des HCV-Genoms, welches die Nicht-Strukturproteine des HCV kodiert, einem HCV-Genotyp 1b entspricht. In einer aktuell vorgestellten Studie zeigten Susser et al. mittels Direktsequenzierung, dass 15% aller HCV-„Genotyp-2“-Isolate einer deutschen/italienischen/israelischen Kohorte in Wahrheit einer HCV-Genotyp-2k/1b-Chimäre entsprachen [37]. Die meisten der betroffenen Patienten kamen ursprünglich aus Osteuropa, wo sich diese Variante ausgebreitet hat. Viele Patienten in dieser Studie wurden irrtümlich mit Sofosbuvir plus Ribavirin behandelt, was in etwa 90% der Fälle einen Relapse zur Folge hatte. Da eine auf den HCV-Genotyp 1b ausgerichtete Therapie bei Patienten mit 2k/1b-Chimären fast immer zur SVR führt, ist das Erkennen dieser Variante von großer Bedeutung und sollte insbesondere bei Patienten mit entsprechendem Migrationshintergrund bedacht werden.

DAA-basierte Therapien bei fortgeschrittener Lebererkrankung

Es zeichnet sich zunehmend ab, dass IFN-freie Therapien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose insgesamt sicher und wirksam sind, wenn auch mit niedrigeren Heilungsraten als bei kompensierter Leberzirrhose zu rechnen ist. Insbesondere zeigt sich, dass eine HCV-Elimination bei vielen Patienten zu einer raschen Verbesserung der Leberfunktion führen kann, es bei einigen wenigen Patienten jedoch auch zu möglicherweise therapieassoziierten Dekompensationen kommen kann, deren Mechanismen letztlich unklar bleiben [14]. Exemplarisch sollen an dieser Stelle die Erfahrungen des English Expanded Access Program (EAP) dargestellt werden [3]. Insgesamt wurden in dieser Studie Daten von 467 Patienten, die für 12 Wochen mit Sofosbuvir plus Ledipasvir oder Daclatasvir behandelt wurden, ausgewertet. 88% der Patienten hatten eine dekompensierte Leberzirrhose. Die SVR-Raten in diesem Kollektiv betrugen 90% bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und 69% bei HCV-Genotyp-3-Infektion. Im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe war die HCV-Therapie mit einer reduzierten Rate an Dekompensationen (28% vs. 18%, p=0,0006) an ungünstigen Ereignissen inklusive eines Anstiegs des MELD-Scores (64% vs. 52%, p=0,004), nicht jedoch mit einer Reduktion an Lebertransplantationen (6% vs. 4%), Leberkrebs (8% vs. 6%) oder Tod (3% vs. 6%) innerhalb von 12 Monaten assoziiert.

Fazit für die Praxis

Die neuen DAA-basierten Therapieregime stellen zweifellos einen enormen medizinischen Fortschritt dar. Mittlerweile stehen für jeden HCV-Genotyp mehrere hochwirksame Regime zur Verfügung, die in Abhängigkeit vom Stadium der Lebererkrankung eingesetzt werden können (Tab. 3). Ribavirin hat bei einigen dieser Regime noch einen Stellenwert, insbesondere beim Vorliegen einer Leberzirrhose. Da alle DAA-Regime mit hohen Therapiekosten verbunden sind, müssen beim Einsatz DAA-basierter Regime auch wirtschaftliche Überlegungen, auch im Hinblick auf die Erstattungsfähigkeit durch die Krankenkassen (hier ergeben sich derzeit rasche Änderungen, die jeweils zu Therapiebeginn geprüft werden sollten), erfolgen. Bezogen auf die Erstattungsfähigkeit existieren Therapien, die bereits durch die Europäische Kommission zugelassen sind, für die aber noch kein Votum des Gemeinsamen Bundessausschusses (G-BA) vorliegt. Hier kann von einer Kostenerstattung gemäß dem Zulassungstext ausgegangen werden. Bei Regimen, für die eine Zulassung und ein G-BA-Votum vorliegt, ist dieses in Bezug auf die Kostenerstattung verbindlich, gegebenenfalls können unter Berücksichtigung der Studienlage und Leitlinien Ausnahmen begründet werden. Schließlich gibt es Fälle, für die weder eine Zulassung noch ein G-BA-Votum vorliegen (beispielsweise zur Therapie der seltenen HCV -Genotypen 5 oder 6). Hier müssen die aktuellen Leitlinien und die Studienlage berücksichtigt werden; eine Kostenerstattung sollte bei guter medizinischer Begründung auf dieser Basis erfolgen. (So ist es ethisch nicht vertretbar, Patienten mit HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion nicht an dem derzeitigen medizinische Fortschritt teilhaben zu lassen, nur weil diese Gruppe in den Zulassungen kaum berücksichtigt wird.) Letztlich sollte auch der Preis der Therapie berücksichtigt werden, wenn bei gleicher Effektivität und Sicherheit zweier Regime Preisunterschiede bestehen.

Tab. 3. Empfehlungen zur derzeitigen Standardtherapie der verschiedenen HCV-Genotypen

HCV-
Genotyp

Ohne Leberzirrhose

Kompensierte Leberzirrhose

1

Ledipasvir + Sofosbuvir, 8–12 Wochen

Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir (+ Ribavirin bei Gt 1a), 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

(Grazoprevir + Elbasvir)

Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin, 12 Wochen

Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir (+ Ribavirin bei Gt 1a), 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

2

Sofosbuvir + Ribavirin, 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

Sofosbuvir + Ribavirin, 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

3

Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen

Sofosbuvir + Velpatasvir ± Ribavirin, 12 Wochen

4

Ledipasvir + Sofosbuvir, 12 Wochen

Paritaprevir + Ombitasvir + Ribavirin, 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

(Grazoprevir + Elbasvir)

Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin, 12 Wochen

(Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen)

(Grazoprevir + Elbasvir)

5, 6

Ledipasvir + Sofosbuvir, 12 Wochen

Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen

Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin, 12 Wochen

Sofosbuvir + Velpatasvir, 12 Wochen

Gt: Genotyp

Glossar

DAA

Direkte antivirale Agenzien (directly acting antiviral agents)

HCV

Hepatitis-C-Virus

IFN

Interferon

NS

Nicht-Strukturprotein

PEG

Pegyliert

r

Ritonavir-geboostert

RAS

Resistance-associated substitutions

SVR

Anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response)

Prof. Dr. med. Christian Lange studierte Humanmedizin an der Universität Tübingen und an der King‘s College School of Medicine in London, UK. Er arbeitet als Oberarzt und Leiter einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe an der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Frankfurt (Direktor: Prof. Dr. S. Zeuzem). Seine wissenschaftlichen Interessen umfassen die Erforschung genetischer und nichtgenetischer Determinanten des natürlichen Verlaufs und des Therapieansprechens der Hepatitis C sowie die Bedeutung des angeborenen Immunsystems für die Pathogenese des akut-auf-chronischen Leberversagens.

Interessenkonflikterklärung

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Current therapies for hepatitis C

During the last decade, therapeutic opportunities to combat infection with hepatitis C virus (HCV) have changed dramatically. Interferon-based therapies should not be used any more due to potentially severe side-effects and limited efficacy compared to regimens based on directly acting antiviral agents (DAAs). Novel DAA-based combination therapies result in cure from HCV infection in 95 to 100% of infected patients. Challenges remain in the treatment of patients with decompensated liver cirrhosis or of patients infected with HCV genotype 3.

Key words: Sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, paritaprevir, interferon-free therapy, HCV

Literatur

1. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–93.

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Dr. Christian M. Lange, Medizinische Klinik 1, Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, E-Mail: Christian.Lange@kgu.de

Current therapies for hepatitis C

During the last decade, therapeutic opportunities to combat infection with hepatitis C virus (HCV) have changed dramatically. Interferon-based therapies should not be used any more due to potentially severe side-effects and limited efficacy compared to regimens based on directly acting antiviral agents (DAAs). Novel DAA-based combination therapies result in cure from HCV infection in 95 to 100% of infected patients. Challenges remain in the treatment of patients with decompensated liver cirrhosis or of patients infected with HCV genotype 3.

Key words: Sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, paritaprevir, interferon-free therapy, HCV

Arzneimitteltherapie 2016; 34(09)