Erster oraler Prostacyclin-IP-Rezeptoragonist

Die unspezifischen Symptome der PAH – die durch erhöhten arteriellen Blutdruck zwischen Herz und Lunge gekennzeichnet ist – erschweren ihre rechtzeitige Diagnose. Die Beschwerden reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit bei Alltagsaktivitäten bis hin zu Rechtsherzinsuffizienz, massiven Beeinträchtigungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und zum frühen Tod. Vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnose vergehen im Durchschnitt fast drei Jahre. Zudem ist die Prognose schlecht. Unbehandelt bleiben den meisten Patienten nur wenige Jahre.

Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die PAH-Pathogenese involvierten Signalwege ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs), Phosphodiesterase(PDE)-5-Inhibitoren und Prostacycline. Letztere wurden bislang in Deutschland nur wenig genutzt, weil Prostacyclin-Analoga nur in subkutanen, intravenösen oder aufwendigen, inhalativen Applikationsformen zur Verfügung standen. Mit dem Prostacyclin-IP-Rezeptoragonisten Selexipag (Uptravi^®) als Tablette könnte sich dies nun ändern.

Es ist indiziert zur Langzeitbehandlung der PAH Erwachsener der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, die mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) und/oder einem PDE-5-Inhibitor unzureichend behandelt sind, oder als Monotherapie bei Patienten, die für diese Therapien nicht infrage kommen [3]. Die aktuellen Leitlinien der ESC/ERS (European Society of Cardiology und European Respiratory Society) empfehlen Selexipag mit dem Empfehlungsgrad IB sowohl zur Mono- als auch für die sequenzielle Zweifach- bzw. Tripel-Kombinationstherapie in den WHO-Funktionsklassen II und III [1].

Selexipag gehört nicht zur Stoffklasse der Prostacycline, bindet jedoch hochselektiv an den Prostacyclin-IP-Rezeptor und löst vasodilatatorische, antiinflammatorische und antifibrotische Effekte aus. Es ist als IP-Rezeptoragonist strukturell neu und dürfte andere, gegensätzlich wirkende Prostanoid-Rezeptoren nicht aktivieren. Somit erscheint es als idealer Kombinationspartner. Ob sich daraus additive Effekte ergeben, wird in laufenden Studien geprüft.

Wie wirksam und sicher die Behandlung mit Selexipag ist, wurde in der GRIPHON-Studie (Prostacyclin receptor [PGI2] agonist in pulmonary arterial hypertension) geprüft [2] („Es stand in der AMT“). Nach Randomisierung erhielten die Patienten im Durchschnittsalter von 48,1 Jahren zweimal täglich entweder Selexipag (n=574) oder Placebo (n=582). 80% der Studienteilnehmer waren bereits auf eine PAH-Therapie eingestellt, 47% erhielten einen Endothelin-Rezeptorantagonisten oder PDE-5-Inhibitor, 33% eine Kombination aus beiden. Die mediane Gesamtdauer der Doppelblindbehandlung betrug 63,7 Wochen in der Placebo-Gruppe und 70,7 in der Selexipag-Gruppe.

Primärer Studienendpunkt war eine Kombination aus Todesfällen aufgrund jedweder Ursache und Komplikationen, die sich auf PAH bis zum Ende der Behandlungsperiode zurückführen ließen.

Unter Selexipag zeigte sich eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für das Auftreten des zusammengesetzten primären Endpunkts um 40% (p<0,0001 vs. Placebo, Abb. 1).

Auch das Risiko für PAH-bedingte Todesfälle oder Hospitalisierungen reduzierte sich unter Selexipag um 30% gegenüber Placebo (p=0,0031). Der Behandlungseffekt erwies sich als konsistent – unabhängig von der Ätiologie und WHO-Funktionsklasse der PAH, Alter, Geschlecht oder Vorbehandlung; ohne Hinweise auf eine Tachyphylaxie. Zugleich wurde die Leistungsfähigkeit gesteigert: Unter Selexipag-Therapie stieg die 6-Minuten-Gehstrecke Placebo-korrigiert im Mittel um 12 Meter bis zur 26. Studienwoche (p=0,0027). Eine noch deutlichere Verbesserung zeigte sich bei Patienten ohne vorbestehende PAH-spezifische Therapie. Ihre Gehstrecke verlängerte sich im Mittel um 34 Meter.

Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen, Prof. Dr. Marius M. Hoeper, Hannover, Prof. Dr. Stephan Rosenkranz; Köln; Einführungspressekonferenz „Selexipag (Uptravi^®) – More is poSSSible!“, Frankfurt/M., 6. Juni 2016, veranstaltet von Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH.

1. Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Eur Heart J 2016;37:67–1193.

2. Sitbon O, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373:2522–33.

3. Fachinformation Uptravi^®; Stand: Mai 2016.