Antikoagulation zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern

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Vorhofflimmern ist eine typische Alterserkrankung. Patienten mit Vorhofflimmern haben ein 5-fach höheres Risiko, einen ischämischen Insult zu erleiden als Patienten im Sinusrhythmus. In den Jahren 1989 bis 1992 wurden sechs randomisierte Studien publiziert, in denen eine orale Antikoagulation mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin mit Placebo zur Schlaganfallprävention verglichen wurde. In einer Metaanalyse der sechs Studien mit 2900 Teilnehmern ergab sich eine relative Risikoreduktion für die Verhinderung von Schlaganfällen zugunsten von Warfarin von 64% im Vergleich zu Placebo. Die Risikoreduktion für den Einsatz von Acetylsalicylsäure betrug nur 22% [3]. Damit wurde die orale Antikoagulation Therapiestandard zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern. In Deutschland wurde allerdings im Gegensatz zum Rest der Welt ganz überwiegend Phenprocoumon bei der Antikoagulation eingesetzt. Leider hat die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten eine Reihe von Nachteilen – insbesondere die Notwendigkeit, regelmäßig die Gerinnung zu überwachen. Dies hatte in der Vergangenheit dazu geführt, dass in den meisten europäischen Ländern nur etwa zwei Drittel aller Patienten, bei denen keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation bestand, auch tatsächlich antikoaguliert wurden. In der Folgezeit wurden dann vier Nicht-Vitamin-K orale Antikoagulanzien (NOAK) entwickelt, bei denen in der Regel keine Überprüfung der Gerinnung notwendig ist und deren Wirkung weitestgehend unabhängig von Alter und Körpergewicht ist. Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban wurden in großen randomisierten Studien bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Schlaganfallprävention im Vergleich zur Warfarin untersucht. Nimmt man alle Studien zusammen, waren die NOAKs bezüglich der Prävention von Schlaganfällen vergleichbar wirksam wie Warfarin oder etwas besser wirksam und hatten eine vergleichbare oder zum Teil niedrigere Rate an Blutungskomplikationen [5]. Gemeinsame Eigenschaft aller NOAKs war eine signifikante Reduktion des Risikos intrakranieller Blutungen (z.B. parenchymatöse Hirnblutungen, Subduralhämatome, Subarachnoidalblutungen).

Bereits kurze Zeit nach der Zulassung der ersten beiden NOAKs entzündete sich ein heftiger wissenschaftlicher Streit über Vor- und Nachteile der neuen Antikoagulanzien. Dieser war zum Teil getrieben durch die deutlich höheren Therapiekosten im Vergleich zu einer Therapie mit Phenprocoumon. Die Extrempositionen waren auf der einen Seite Protagonisten, die der Meinung waren, dass in Deutschland der größte Teil der Patienten mit Vorhofflimmern befriedigend mit Phenprocoumon eingestellt ist, und auf der anderen Seite Vertreter der Meinung, dass jetzt alle Patienten mit Vorhofflimmern auf ein NOAK ein- oder umgestellt werden sollten. Wie üblich in der Medizin, sind Extrempositionen hier nicht hilfreich. Betrachtet man die Vor- und Nachteile von Vitamin K-Antagonisten versus NOAKs, kann der Stand wie folgt wiedergegeben werden:

• Acetylsalicylsäure ist nicht ausreichend wirksam in der Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern und hat eine vergleichbare Rate an schwerwiegenden Blutungskomplikationen wie die orale Antikoagulation. Sie sollte daher nicht mehr zum Einsatz kommen und die Patienten sollten antikoaguliert werden.
• Patienten, die gut auf Phenprocoumon eingestellt sind und deren INR in mehr als 60 bis 70% der Messungen zwischen 2,0 und 3,0 liegt, können und sollen die Therapie mit den Vitamin-K-Antagonisten fortsetzen. Hier gibt es keine eindeutige Überlegenheit der NOAKs.
• NOAKs sollten eingesetzt werden bei Patienten, bei denen die INR schlecht einzustellen ist sowie bei Patienten, die in der Vorgeschichte eine intrakranielle Blutung erlitten haben.
• NOAKs sollten auch bevorzugt eingesetzt werden in der Sekundärprävention des Schlaganfalls bei Patienten mit Vorhofflimmern – hier ist der absolute Nutzen angesichts des hohen Risikos eines erneuten Schlaganfalls am höchsten [4].
• Die NOAKs werden in unterschiedlichem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von unter 30 ml/min sollten sie daher nicht zum Einsatz kommen. Hier sollten Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt werden, da es dann möglich ist, die Gerinnung engmaschig zu überwachen.
• Patienten mit mechanischen Herzklappen profitieren nicht von den NOAKs. Diese Patienten müssen mit Vitamin-K-Antagonisten antikoaguliert werden.
• Nimmt man alle Ergebnisse zusammen, macht es wahrscheinlich Sinn, bei Patienten im Alter von >75 bis 80 Jahren, bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min und bei Patienten mit einem Koronarstent, die eine Dreifachtherapie (Antikoagulation, Aspirin, Clopidogrel) benötigen, die jeweils niedrigere zugelassene Dosis eines NOAKs zu verwenden (z.B. Apixaban 2×2,5 mg, Dabigatran 2×110 mg, Edoxaban 1×30 mg und Rivaroxaban 1×15 mg).
• Für Dabigatran steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot zur Verfügung. Dabigatran sollte daher bei Patienten eingesetzt werden, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (z.B. durch Stürze).

Die NOAKs werden derzeit im Vergleich zu Warfarin bei einer Vielzahl von anderen Indikationen untersucht. So laufen derzeit Studien zum Einsatz der NOAKs bei Patienten mit Vorhofflimmern, die kardiovertiert oder abladiert werden, bei Patienten, die eine Aortenklappe implantiert bekommen (TAVI), bei Patienten nach koronarer Stentimplantation und bei Patienten mit einem sogenanntem ESUS (embolic stroke of undetermined source). Hierbei handelt es sich um Patienten mit einem ischämischen Insult, bei denen keine Ursache gefunden werden konnte. Da anzunehmen ist, dass ein erheblicher Teil dieser Patienten im Laufe der Zeit klinisch paroxysmales Vorhofflimmern entwickelt, ist es möglich, dass bei diesen Patienten NOAKs besser wirksam sind als Acetylsalicylsäure.

Wie immer in der Medizin kann aus vielerlei Gründen ein neues und naturgemäß teureres Medikament nicht allen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Deshalb ist eine kritische Auswahl der Patienten, die tatsächlich von einem NOAK im Vergleich zu Phenprocoumon profitieren, notwendig [1, 2].

1. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, Atar D, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 1. Eur Heart J 2016. pii: ehv643. [Epub ahead of print].

2. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, Atar D, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J 2016. pii: ehw069. [Epub ahead of print].

3. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.

4. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43:3298–304.

5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955–62.