Daratumumab

Im Mai 2016 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für Daratumumab (Darzalex^®) als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem Immunmodulator (IMiD) vorbehandelt wurden und bei denen unter der letzten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung nicht verhindert werden konnte [4].

Der humane monoklonale IgG1κ-Antikörper Daratumumab richtet sich gegen das CD38-Oberflächenprotein, das unabhängig vom Erkrankungsgrad in hoher Konzentration auf den Tumorzellen des multiplen Myeloms exprimiert wird [4, 6, 8, 12].

Die Funktionen des CD38-Proteins umfassen rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung sowie enzymatische Aktivität. Ergebnisse aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab über unterschiedliche Effektorfunktionen den immunvermittelten Zelltod verursacht [4]. Zu diesen immunvermittelten Mechanismen, die bei maligen Erkrankungen mit CD38-Expression eine Tumorzelllyse induzieren können, zählt die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) sowie die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) [1, 2, 4, 11]. Zusätzlich führt Daratumumab immunsuppressive Zellen in die Zelllyse, darunter die regulatorischen T-Zellen (CD38⁺T_regs), regulatorischen B-Zellen (CD38⁺B_regs) und die myeloiden Suppressorzellen (CD38⁺MDSCs). Dadurch wird die Anzahl der immunsuppressiven Zellen vermindert und das Absterben der Tumorzellen unterstützt [4, 7].

Darüber hinaus zeigte sich in In-vitro-Studien, dass Daratumumab die enzymatische Aktivität des CD38-Proteins moduliert, indem es die Cyclaseaktivität hemmt und die Hydrolaseaktivität stimuliert. Zudem konnte beobachtet werden, dass nach der Fc-vermittelten Vernetzung des monoklonalen Antikörpers auf der Oberfläche der Tumorzelle die Apoptose eingeleitet wird. Die Auswirkung auf das Tumorwachstum sowie die klinische Bedeutung der in diesen In-vitro-Studien ermittelten Ergebnisse sind bislang nicht genau bekannt und werden weiterhin untersucht [4].

Der Wirkungsmechanismus von Daratumumab ist in Abbildung 1 grafisch dargestellt.

Die Pharmakokinetik von Daratumumab wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom nach i.v. Gabe in Dosen von 0,1 mg/kg – 24 mg/kg Körpergewicht (KG) bestimmt. Die maximale Serumkonzentration (C_max) stieg nach der ersten Daratumumab-Gabe annähernd dosisproportional. Nach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment konnte ein konsistentes Verteilungsvolumen beobachtet werden. Die C_max zeigte nach der letzten wöchentlichen i.v. Gabe einen mehr als dosisproportionalen Anstieg. Mit steigender Dosis nahm die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) mehr als dosisproportional zu und die Clearance ab. Eine Abnahme der Clearance konnte auch nach wiederholter Gabe von Daratumumab beobachtet werden, was möglicherweise auf die sinkende Tumorlast zurückzuführen ist [4].

Bei wiederholter Applikation und zunehmender Dosis steigt die terminale Halbwertszeit von Daratumumab. Nach einmaliger Gabe von 16 mg/kg KG betrug die mittlere geschätzte terminale Halbwertszeit 9 Tage±4,3 Tage (Standardabweichung [SD]). Nach der letzten Dosis war eine erhöhte geschätzte terminale Halbwertszeit zu beobachten, jedoch reicht die Datenlage nicht aus, um hier eine zuverlässigere Aussage zu treffen. Bei einer Dosis von 16 mg/kg KG und unter Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas war die mittlere Serum-C_max am Ende der wöchentlichen Applikation mit 915 μg/ml±410,3 μg/ml um fast das Dreifache höher als nach der ersten Gabe. Vor der folgenden wöchentlichen Infusion (Talspiegel) betrug die mittlere Serumkonzentration 573 μg/ml±331,5 μg/ml [4].

Für eine populationspharmakokinetische Analyse wurden zwei klinische Studien mit 223 Patienten durchgeführt. Dabei erhielten 150 Patienten Daratumumab in einer Dosis von 16 mg/kg KG. Dieser Analyse nach ergab sich eine mittlere Halbwertszeit (bei Annahme einer nicht spezifischen linearen Elimination) von ungefähr 18 Tagen±9 Tage. Das Steady State würde nach etwa 5 Monaten erreicht werden – in der Phase, in der alle vier Wochen eine Infusion erfolgt (ab der 21. Infusion). Das mittlere Verhältnis zwischen der C_max im Steady State und der C_max nach der ersten Infusion betrug 1,6±0,5 und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen lag bei 56,98 ml/kg±18,07 ml/kg. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht die statistisch signifikante Kovariate für die Clearance ist. Daher ist eine auf das Körpergewicht abgestimmte Dosierungsstrategie von Daratumumab sinnvoll [4].

Der populationspharmakokinetischen Analyse nach wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen der Exposition von Daratumumab bei jüngeren Patienten (<65 Jahre) und älteren Patienten (≥65 Jahre) festgestellt. Auch wurden klinisch keine bedeutsamen Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Patienten beobachtet [4].

Es wurden keine Studien speziell an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Jedoch zeigte eine populationspharmakokinetische Untersuchung mit Daten von niereninsuffizienten Patienten, die Daratumumab erhalten hatten, keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Daratumumab zu Patienten mit gesunder Nierenfunktion [4].

Als IgG1κ-Antikörper wird Daratumumab nicht hepatisch metabolisiert und somit ist eine veränderte Elimination von Daratumumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unwahrscheinlich. Beruhend auf Daten von leberinsuffizienten Patienten, die mit Daratumumab behandelt wurden, zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Daratumumab-Exposition zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und Patienten mit normaler hepatischer Funktion. Daratumumab wurde nicht bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz untersucht [4].

Daratumumab wurde als Arzneimittel unter „Besonderen Bedingungen“ in einer beschleunigten Bearbeitung zugelassen [5], daher werden noch weitere Nachweise für den Nutzen von Daratumumab erwartet.

Daratumumab erhielt die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom basierend auf Ergebnisse aus der Phase-II-Studie MMY2002 (SIRIUS), der Phase-I/II-Studie GEN501 [9, 10] und aus drei unterstützenden Studien.

Die Studie MMY2002 schloss 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom ein. Im Rahmen dieser Studie erhielten die Patienten bis zur Krankheitsprogression Daratumumab i.v. in einer Dosis von 16 mg/kg KG. Im Durchschnitt waren die Patienten 63,5 Jahre alt und wurden im Mittel mit fünf vorhergehenden Therapieregimen behandelt. Bei 80% der Patienten war bereits eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Während den vorhergehenden Therapien erhielten 99% der Patienten Bortezomib, 99% Lenalidomid, 63% Pomalidomid und 50% Carfilzomib. 97% der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Therapielinie. Unter den Patienten waren 95% gegen einen PI sowie einen IMiD, 77% gegen alkylierende Substanzen, 63% gegen Pomalidomid und 48% gegen Carfilzomib refraktär. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit, basierend auf der Beurteilung einer unabhängigen Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC), der zuvor festgelegten Zwischenanalyse, dargestellt. Ein Follow-up mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten zeigte ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 17,5 Monaten (95%-Konfidenzintervall [KI] 13,7–nicht bestimmbar [NE]) [4].

Die GEN501-Studie umfasste 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die bis zur Krankheitsprogression Daratumumab in einer Dosis von 16 mg/kg KG erhielten. Das Alter der Patienten lag bei durchschnittlich 64 Jahren. Bei 74% der Patienten wurde bereits eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt und im Mittel hatten die Patienten vor Beginn der Studie vier vorhergehende Therapieregimen erhalten. In den vorherigen Therapieregimen hatten 100% der Patienten Bortezomib, 95% Lenalidomid, 36% Pomalidomid und 19% Carfilzomib erhalten. Refraktär zeigten sich 76% der Patienten gegen das letzte Therapieregime, 64% gegen einen PI sowie einen IMiD, 60% gegen alkylierende Substanzen, 36% gegen Pomalidomid und 17% gegen Carfilzomib [4].

Eine zuvor festgelegte Zwischenanalyse zur Bestimmung der Wirksamkeit zeigte für die GEN501-Studie eine Gesamtansprechrate (ORR) von 36% (vollständiges Ansprechen [CR]: 5%; sehr gutes partielles Ansprechen [VGPR]: 5%). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ansprechen lag bei einem Monat und die mittlere Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (95%-KI 5,6 Monate–NE). Bei einem Follow-up nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten war das mittlere OS noch nicht erreicht (95%-KI 19,9 Monate–NE) und 74% der Patienten waren am Leben [4].

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Daratumumab gehörten infusionsbedingte Reaktionen (IRRs), die bei 48% der Patienten auftraten. Die häufigsten Symptome der IRRs zeigten einen leichten bis mittelschweren Grad und umfassten verstopfte Nase, allergische Rhinitis und Dyspnoe. Seltener wurden auch schwere IRRs wie Bronchospasmus, Hypertonie und Hypoxie beobachtet. Weitere sehr häufig auftretende unerwünschte Wirkungen waren Fatigue (39%), Nausea (27%), Anämie (27%), Neutropenie (22%), Rückenschmerz (23%), Husten (21%), Pyrexie (21%), Thrombozytopenie (20%) sowie Infektionen der oberen Atemwege (20%) [4].

Inkompatibilitätsstudien wurden bisher noch nicht durchgeführt. Als monoklonaler IgG1κ-Antikörper sind renale Exkretion sowie enzymatische hepatische Metabolisierung von aktivem Daratumumab wahrscheinlich keine relevanten Eliminationswege. Aus diesem Grund ist durch Beeinflussung der Enzyme, die gewöhnlicherweise für die Arzneimittelmetabolisierung verantwortlich sind, keine veränderte Elimination von Daratumumab zu erwarten. Zusätzlich zeigt Daratumumab eine hohe Affinität zu dessen Zielstruktur, einem spezifischen Epitop auf CD38, sodass eine Bindung zwischen Daratumumab und Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen unwahrscheinlich ist [4].

Daratumumab wird als intravenöse Infusion appliziert. Die empfohlene Dosis für Daratumumab beträgt 16 mg/kg KG. Das empfohlene Dosierungsschema für Daratumumab ist in Tabelle 2 dargestellt.

Um das Risiko für IRRs zu verringern, sollten Patienten vor der Infusion mit Daratumumab eine Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Glucocorticoiden erhalten. Die Infusion mit Daratumumab soll bei Auftreten von IRRs jeden Schweregrades unterbrochen und wenn notwendig eine medikamentöse Behandlung der IRR-Symptome eingeleitet werden. Wird die Infusion weitergeführt, so erfolgt dies unter reduzierter Infusionsgeschwindigkeit. Sind die IRRs lebensbedrohlich, ist die Anwendung von Daratumumab dauerhaft abzusetzen. Um verzögerte IRRs zu vermeiden, sollen alle Patienten an den ersten beiden Therapietagen nach jeder Infusion orale Glucocorticoide erhalten [4].

Das multiple Myelom bleibt trotz vieler medizinischer Fortschritte eine unheilbare Erkrankung, und ein Rückfall ist in den meisten Fällen nicht vermeidbar. Bei jedem Rückfall wird das multiple Myelom in der Regel aggressiver und schwieriger zu behandeln. Daratumumab hat als Monotherapie eine sehr vielversprechende Wirksamkeit und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom gezeigt. Daratumumab konnte das Gesamtüberleben dieser Patientengruppe, die in der Regel eine sehr schlechte Prognose hat, deutlich verbessern [3].

Im Juni dieses Jahres wurden die Ergebnisse der MMY3003-(POLLUX)-Phase-III-Studie vorgestellt. In dieser Studie wurde Daratumumab als Kombinationstherapie mit dem Versorgungsstandard (Lenalidomid und Dexamethason) mit Lenalidomid und Dexamethason allein verglichen. Die Kombinationstherapie mit Daratumumab senkte das Risiko der Krankheitsprogression (bzw. des Todesfalles) um 63% bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorhergehende Therapielinie erhalten hatten (Hazard-Ratio [HR] 0,37; 95%-KI 0,27–0,52; p<0,0001). Im Daratumumab-Studienarm wurde der mittlere Wert für das progressionsfreie Überleben (PFS) noch nicht erreicht, verglichen zum medianen PFS-Wert von 18,4 Monaten bei Patienten, die Lenalidomid und Dexamethason allein erhielten. Zusätzlich war die ORR im Arm der Kombinationstherapie mit Daratumumab im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein signifikant höher (93% vs. 76%, p<0,0001). Die Raten des kompletten Ansprechens wurden durch die Daratumumab-Kombination mehr als verdoppelt (43% vs. 19%, p<0,0001). Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie mit Daratumumab entsprach dem Sicherheitsprofil der Daratumumab-Monotherapie beziehungsweise dem von Lenalidomid plus Dexamethason [3].

Die Ergebnisse der MMY3003-Studie zeigen, dass eine Daratumumab-Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason eine effektive Therapieoption für Patienten mit mindestens einem vorhergehenden Therapieregime darstellt [3].

Dr. rer. nat. Thi My-Hanh Nguyen studierte 2005–2009 Pharmazie an der Freien Universität Berlin. Sie absolvierte 2010 ein Praktikum an der University of Florida. Nach der Approbation promovierte sie von 2011 bis 2014 im Fachbereich pharmazeutische Technologie am radiologischen Institut der Charité – Universitätsmedizin Berlin in Kooperation mit dem pharmazeutischen Institut der Freien Universität Berlin.

M.-H. Nguyen gibt an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

1. Darzalex^® Prescribing Information November 2015. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761036Orig1s000lbledt.pdf (Letzter Zugriff 30.07.2016).

2. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, Vink T, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol 2011;186:1840–8.

3. Dimopoulos M, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Pollux. Abstract LB2238. http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135349/meletios.a.dimopoulos.an.open-label.randomised.phase.3.study.of.daratumumab.html?f=p16m3l11456. (Letzter Zugriff 30.07.2016).

4. European Medicines Agency. European public assessment report (EPAR) Product Information Darzalex. www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf (Letzter Zugriff 30.07.2016).

5. European Medicines Agency. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 29 March – 1 April 2016.

6. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, Palazzo R, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm 2013;2013:564687.

7. Krejcik J, et al. Immunomodulatory effects and adaptive immune response to daratumumab in multiple myeloma. Blood 2015;126:Abstract 3037.

8. Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol 2004;121:482–8.

9. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:1207–19.

10. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1551–60.

11. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, van Egmond M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015;7:311–21.

12. Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, Milone G,et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38(++) plasmacells and CD19(+) B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res 2004;28:469–77.

13. Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analyses of real world data on overall survival in multiple myeloma patients with at least 3 prior lines of therapy including a PI and an IMiD, or double refractory to a PI and an IMiD. Blood 2015: 126:Abstract 4498.

14. van de Donk NW, Janmaat ML, Mutis T, Lammerts van Bueren JJ, et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev 2016;270:95-112.

Dr. rer. nat. My-Hanh Nguyen, Institut für Pharmazie – Freie Universität Berlin, Kelchstraße 31, 12169 Berlin, E-Mail: mnguyen@zedat.fu-berlin.de