Rezidivierte/refraktäre akute lymphatische Leukämie

Immuntherapie mit Blinatumomab verlängert Überleben im Vergleich zu Standardtherapie


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Das bispezifische T-Zell-verstärkende Antikörperkonstrukt Blinatumomab (Blincyto®) kann bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph–), rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Vergleich zur Standardtherapie das Überleben von 4 auf 7,7Monate signifikant verlängern. Dies ergab eine vordefinierte Zwischenanalyse der Phase-III-Studie TOWER, deren Ergebnisse auf dem 21. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) im Juni 2016 in Kopenhagen vorgestellt wurden.

Die ALL ist eine seltene, rasch fortschreitende Krebserkrankung des Bluts und des Knochenmarks. Bei Erwachsenen handelt es sich in etwa 75% der Fälle um eine B-Vorläufer-ALL, davon sind 75 bis 80% Philadelphia-Chromosom negativ (Ph–). Etwa die Hälfte der von dieser Erkrankung betroffenen Erwachsenen hat eine refraktäre Erkrankung oder erleidet ein Rezidiv. Erwachsene Patienten mit einer Ph–, rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL sind oft jung: Zum Zeitpunkt der Diagnose sind sie im Median zwischen 34 und 39Jahre alt.

Die Prognose für Patienten mit r/r-ALL ist schlecht, mit einer Standardtherapie kann bei 20 bis 30% ein komplettes Ansprechen und ein medianes Überleben von drei bis sechs Monaten erreicht werden. Mit dem bispezifischen Antikörperkonstrukt Blinatumomab steht seit November 2015 eine neue Substanz zur Verfügung, die endogene T-Zellen durch Verbindung von CD3 im T-Zellrezeptor(TCR)-Komplex mit CD19 auf gutartigen und malignen B-Zellen aktiviert. Grundlage der Zulassung war der Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit in der 211-Studie, einer Phase-II-Studie, in die 189Erwachsene mit r/r-ALL eingeschlossen worden waren. In dieser einarmigen Studie wurden nach zwei Zyklen Blinatumomab eine Ansprechrate von 43% und ein medianes Gesamtüberleben von 6,1Monaten erreicht.

Blinatumomab versus Standard-Chemotherapie

Beim EHA-Kongress wurden die Daten der ersten Interimsanalyse der von Amgen finanzierten offenen, randomisierten Phase-III-Studie TOWER vorgestellt, in der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Blinatumomab (n=271) und Standard-Chemotherapie (n=134) bei Patienten mit r/r ALL verglichen wurden (Tab. 1). Blinatumomab wurde zur Induktion kontinuierlich über zweimal vier Wochen mit einer zweiwöchigen Pause dazwischen infundiert, in der Erhaltungstherapie erhielten die remittierten Patienten die kontinuierlichen Infusionen mit achtwöchigen Pausen bis zur Progression.

Tab. 1. TOWER-Studiendesign [Topp M, et al. 2016]

Erkrankung

Rezidivierte/refraktäre akute lymphatische Leukämie

Studientyp/-phase

Interventionsstudie/Phase III

Studiendesign

Multizentrisch, randomisiert, offen, parallel, kontrolliert

Studienteilnehmer

405

Intervention

  • Blinatumomab (n=271)
  • Standard-Chemotherapie (n=134)

Primärer
Endpunkt

Gesamtüberleben

Sponsor

Amgen

Studienregisternummer

NCT02013167
(ClinicalTrials.gov)

Aufgrund der bei einer vordefinierten Interimsanalyse nachgewiesenen Wirksamkeit empfahl das Datenüberwachungskomitee eine vorzeitige Beendigung der Studie. Die Patienten waren im Median 37Jahre alt, rund 40% waren Frauen. Etwa 35% hatten eine Stammzelltransplantation erhalten.

Die Ansprechrate in der Induktionsphase betrug unter Blinatumomab 44%, mit der Vergleichstherapie 25% (p<0,001), ein komplettes Ansprechen erreichten 34 beziehungsweise 16% (p<0,001) der Patienten.

Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben (OS), war unter Blinatumomab mit 7,7Monaten signifikant länger als unter der Standardtherapie mit 4,0Monaten (Hazard-Ratio 0,71; p=0,012, Abb. 1). Auch in nahezu allen Subgruppen wirkte der Antikörper auf das OS besser als die Vergleichstherapie.

Abb. 1. TOWER-Studie: Gesamtüberleben von Patienten mit r/r-ALL, die mit Blinatumomab oder Standard-Chemotherapie behandelt wurden [nach Topp M, et al. 2016]

SOC: Standardtherapie (standard of care); Werte in Klammern geben 95%-Konfidenzintervall an

Neutropenien und Infektionen waren unter Blinatumomab seltener als mit der Standardtherapie, neurotoxische Reaktionen traten ähnlich häufig auf. Bei fünf Patienten unter Blinatumomab kam es zu einem Zytokin-Release-Syndrom, das aber aufgrund der Applikationsform des Antikörpers als kontinuierliche Infusion gut behandelbar war.

Damit konnte in der TOWER-Studie erstmals für eine Immuntherapie ein verlängertes Überleben im Vergleich zur Standardtherapie bei Patienten mit r/r-ALL gezeigt werden.

Quelle

Topp M, et al. Blinatumomab improved overall survival in patients with relapsed or refractory philadelphia negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in a randomized, open-label phase 3 study (TOWER). 21. Kongress der EHA, Kopenhagen, 9. bis 12. Juni 2016, Abstract S149, http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135182/max.topp.blinatumomab.improved.overall.survival.in.patients.with.relapsed.or.html?f=p6m3e968o12135

Arzneimitteltherapie 2016; 34(10)