Geburtshilfe

Progesteron-Gabe bei hohem Risiko einer Frühgeburt ohne nachweisbaren Nutzen


Britta Novak, Nordhorn

In der Geburtsmedizin hat sich die präventive Gabe von vaginalem Progesteron bei einem erhöhten Risiko für Frühgeburtlichkeit bewährt. In mehreren Studien konnte sowohl die Frühgeburtsrate als auch die perinatale Morbidität gesenkt werden [2, 3]. Die Autoren der OPPTIMUM-Studie haben sich mit dem Langzeiteffekt der Progesteron-Gabe auf das Kind beschäftigt. In dieser Studie konnte jedoch weder ein vermindertes Frühgeburtsrisiko noch eine gesenkte perinatale Morbidität festgestellt werden. Es zeigten sich ebenfalls keine positiven oder negativen Langzeitauswirkungen auf das Kind.

Zur Sekundärprävention der Frühgeburt gibt es verschiedene Maßnahmen [1]. Hierzu zählt beispielsweise die Messung der Zervixlänge in der Vaginalsonographie. Diese Untersuchung hat einen hohen negativen Vorhersagewert und beruhigt häufig Schwangere ohne Zervixverkürzung. Liegt eine Zervixverkürzung vor, kann eine Cerclage den Zervixkanal stabilisieren. Dieser Eingriff wird relativ häufig durchgeführt, obwohl der Nutzen nicht ausreichend nachgewiesen ist. Die Selbstmessung des vaginalen pH-Werts als Marker für eine bakterielle Infektion konnte sich bislang in der Praxis nicht durchsetzen, da eine ausreichende Effektivität nicht belegt ist [4].

Die prophylaktische Progesteron-Applikation bei Risikopatientinnen war bislang am erfolgreichsten. Die Risikorate für eine Frühgeburt ließ sich signifikant sowohl bei anamnestisch belasteten Schwangeren [2] als auch bei Schwangeren mit einer Zervixverkürzung senken [3]. Die Autoren der OPPTIMUM-Studie untersuchten nun die Langzeitwirkung der Progesteron-Gabe auf die Kinder.

Studiendesign

Für die multizentrische OPPTIMUM-Studie (Does progesterone prophylaxis to prevent preterm labour improve outcome? Tab. 1) wurden Daten von 65 staatlichen Krankenhäusern in Großbritannien und einem Krankenhaus in Schweden gesammelt. Eingeschlossenen wurden 1228 Patientinnen über 16 Jahre mit einer Einlingsschwangerschaft und klinischen Risikofaktoren für eine Frühgeburt. Hierzu zählten eine vorangegangene Schwangerschaft mit Frühgeburt oder vorzeitigem Blasensprung, ein Spätabort im zweiten Trimester, eine anamnestisch vorbehandelte Zervix bei auffälligen Abstrichen und ein positiver Fibronektin-Test in der 22. bis 24. Gestationswoche. Um auch die Wirkung des Progesterons bei Schwangeren mit mittlerem Risiko für eine Frühgeburt erfassen zu können, wurden die Kriterien zur Aufnahme in die Studie erweitert. In dieser Gruppe hatten die Patientinnen einen negativen Fibronektin-Test und anamnestisch eine vorangegangene Frühgeburt in der 34. Gestationswoche oder davor, oder eine verkürzte Zervixlänge 25 mm.

Tab. 1 Studiendesign von OPPTIMUM (Does progesterone prophylaxis to prevent preterm labour improve outcome?) [nach Norman JE, et al. 2016]

Erkrankung

Drohende Frühgeburt

Studienziel

Verbesserung des maternalen und fetalen Outcomes durch Gabe von vaginalem Progesteron bei hohem Risiko für eine Frühgeburt

Studientyp

Präventionsstudie

Studiendesign

Randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert

Eingeschlossene Patienten

1228 Schwangere mit einem erhöhten Risiko zur Frühgeburt wie eine vorhergegangene Frühgeburt oder eine Zervixverkürzung <25 mm

Intervention

Prophylaktische vaginale Anwendung von 200 mg Progesteron täglich ab Gestationswoche 22 bis 24 bis zur 34. Gestationswoche (n=618) oder Anwendung eines Placebo-Präparats (n=610)

Primäre Endpunkte

  • Geburt <34. Gestationswoche
  • Fetaler Tod oder Marker für neonatale Morbidität
  • Entwicklungsstatus des Kindes mit 2 Jahren

Sekundäre Endpunkte

Diverse maternale und fetale Komplikationen

Sponsor

Medical Research Council (UK)

Studienregisternummer

ISRCTN14568373

Die Patientinnen wurden in zwei Gruppen 1:1 aufgeteilt. In der ersten Gruppe wurden 200 mg Progesteron (Utrogestan) täglich ab der 22. bis 24. Gestationswoche bis zur 34. Schwangerschaftswoche vaginal verabreicht, in der zweiten Gruppe erhielten die Patientinnen vaginal ein Placebo. Die Compliance der Studienteilnehmerinnen lag bei 69%.

Die Studienautoren definierten drei primäre Endpunkte:

  • Tod des Fetus oder eine Geburt vor der Gestationswoche 34 + 0,
  • Kombination aus mehreren Markern für die neonatale Morbidität sowie
  • Untersuchung der Kognition, Sprache, Motorik, des sozial-emotionalen und Anpassungsverhaltens um den 22. bis 26. Lebensmonat des Kindes mithilfe des Bayley-III-Tests.

Studienergebnisse

Für die ersten beiden Kriterien des primären Endpunkts waren 97% beziehungsweise 96% der Daten verfügbar, für den dritten Punkt der Langzeitwirkung waren Daten von 71% der Studienteilnehmer erhältlich. Die präventive Gabe von Progesteron zeigte in allen drei Kriterien des primären Endpunkts keinen signifikanten Effekt (Tab. 2).

Tab. 2. Ergebnisse der OPPTIMUM-Studie [nach Norman JE, et al. 2016]

Placebo-
Gruppe

Progesteron-Gruppe

Odds-Ratio
(95%-KI)

p-Wert (korrigiert)

Fetaler Tod oder Geburt <34. Gestationswoche

108/597 (18%)

96/600 (16%)

0,86 (0,61–1,22)

0,67

Neonatale Morbidität oder Tod

60/587 (10%)

39/589 (7%)

0,62 (0,38–1,03)

0,072

Ergebnis des Bayley-III-Tests mit 2 Jahren

97,7 (17,5)

97,3 (17,9)

–0,48
(–2,77 bis 1,81)1

0,68

Kriterien des neonatalen Outcome

  • Neonatale Todesfälle

6/597 (1%)

1/600 (<1%)

0,17 (0,06–0,49)

  • Bronchopulmonare
    Dysplasie

18/574 (3%)

17/580 (3%)

0,94 (0,49–1,78)

  • Gehirnschädigung im
    Ultraschall

34/574 (6%)

18/584 (3%)

0,5 (0,31–0,84)

1Hier ist die mittlere Differenz gemeint; KI: Konfidenzintervall

Bei den Markern für die perinatale Morbidität fiel eine geringere Anzahl von Kindern mit neonataler Hirnschädigung in der Progesteron-Gruppe auf (18 von 584 Kindern vs. 34 von 574 Kindern in der Placebo-Gruppe; Tab. 2).

Schwerwiegende maternale oder fetale Komplikationen traten bei 70 von 610 (11%) Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 59 von 616 (10%) Patienten in der Progesteron-Gruppe auf (p=0,27).

Muss das Management der drohenden Frühgeburt überdacht werden?

OPPTIMUM ist eine der größten randomisierten Studien zur präventiven Gabe von vaginalem Progesteron bei hohem Risiko einer Frühgeburt. Entgegen den bislang publizierten Studien konnte kein positiver Effekt auf die Rate der Frühgeburten oder auf das neonatale Outcome nachgewiesen werden. Es wurden weder positive noch schädliche Langzeitwirkungen auf die Kinder festgestellt. Die Studienautoren bezweifeln die Effizienz von Progesteron in dieser Indikation und fordern eine umfassende Überprüfung der präventiven Gabe von Progesteron. Sie vermuten, dass eine bestimmte Gruppe von Patientinnen von der präventiven Gabe profitieren könne, man diese Gruppe aber erst durch weitere Studien identifizieren müsse. Sie fordern, verstärkt nach alternativen Behandlungsstrategien zu suchen.

Quelle

Norman JE, et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, published online February 23, 2016: http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(16)00350–0.

Literatur

1. Schleußner E. Drohende Frühgeburt: Prävention, Diagnostik und Therapie. Dtsch Ärztebl 2013;110:227–36.

2. Dodd JM, et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013;(7):CD004947.

3. Romero R, et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012;206:124.e1–19.

4. Bitzer EM, et al. Self-testing of vaginal pH to prevent preterm delivery: a controlled trial. Dtsch Ärztebl Int 2011;108:81–6.

Arzneimitteltherapie 2016; 34(10)