Ixekizumab

Interleukin-17A (IL-17A) spielt eine zentrale Rolle bei der Pathophysiologie der Plaque-Psoriasis [2, 12]. Ixekizumab ist ein Anti-IL-17A-Antikörper, der unter dem Handelsnamen Taltz® (Eli Lilly) von der Europäischen Kommission am 25. April 2016 zur Therapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassen wurde [9].

Bei der Psoriasis handelt es sich um eine nicht ansteckende, chronische Entzündung der Haut, die sich meist durch stark schuppende Areale (insbesondere an Knien, Ellbogen und Kopfhaut) manifestiert [10]. Weitere Organe und Körperteile wie Gelenke und Bänder, Augen und das Gefäßsystem können im Rahmen einer systemischen Erkrankung betroffen sein.

Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung stehen mit unterschiedlichem Empfehlungsgrad topische Therapieoptionen, wie diverse Glucocorticoide, Vitamin-D-Analoga, Dithranol, Laserverfahren, Steinkohlenteerprodukte, Retinoide (Tazaroten) sowie Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus; beide off label) zur Verfügung. Bei mittelschweren bis schweren Formen der Plaque-Psoriasis sind (zusätzlich) systemische Therapien angezeigt. Eingesetzt werden Methotrexat, Fumarsäureester, Ciclosporin, Psoralen + UV-A (PUVA), Retinoide, PDE-4-Hemmer (Apremilast) oder Biologicals. Verwendung finden zudem die TNF-α-Blocker Infliximab, Adalimumab und Etanercept sowie der IL-12/IL-23-Blocker Ustekinumab [10].

Eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Plaque-Psoriasis spielt die IL-23/T17-Achse (Abb. 1) [2].

Tip-DCs (TNF-α- und induzierbare NO-Synthase [iNOS] produzierende dendritische Zellen) werden von verschiedenen Zellen (Keratinozyten, Makrophagen, NK-Zellen) stimuliert und produzieren iNOS, TNF-α, IL-12, IL-20 und IL-23. IL-12 und IL-23 fördern die Differenzierung von CD4-positiven Zellen zu Th1- und Th17-Zellen, die unter anderem proinflammatorische Interleukine der Familie 17 exprimieren. Diese besteht aus sechs Isoformen (IL-17A–F), wobei die aktive Form als Homodimer IL-17A/IL-17A beziehungsweise als das weniger potente Heterodimer IL-17A/IL-17F auftritt. Erhöhte IL-17-Spiegel sind in Läsionen und im Serum von Psoriasis-Patienten zu finden. Diese Erkenntnis lenkte den Fokus auf die Entwicklung von Substanzen, die IL-17, beziehungsweise dessen Rezeptor (IL-17R), als Zielstruktur haben [2].

Ixekizumab (Taltz^®) ist ein vollständig humanisierter IgG4-Antikörper, der mit hoher Affinität (<3 pM) und Spezifität an IL-17A und auch IL-17A/F bindet. Er bindet nicht an IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E und IL-17F [3, 7]. Basierend auf Psoriasis-Hautbiopsie-Daten einer Phase-I-Studie konnte Ixekizumab dosisabhängig die Epidermisstärke und die Anzahl proliferierender Keratinozyten, dendritischer Zellen und T-Zellen sowie lokale Entzündungsmarker reduzieren, wodurch Schuppungen, Erytheme und Verhärtungen zurückgingen [6].

Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der subkutan appliziert wird. Es ist zu erwarten, dass er auf gleiche Art und Weise wie endogene Immunglobuline über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren degradiert wird. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde in den Zulassungsstudien eine ähnliche Clearance ermittelt wie bei Patienten unter 65 Jahren. Pharmakokinetische Studien bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Es ist jedoch zu erwarten, dass aufgrund des intrazellulären Katabolismus für monoklonale Antikörper eine hepatische oder renale Elimination zu vernachlässigen ist [3].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde in mehreren Phase-II- und -III-Studien untersucht. Bei den zulassungsrelevanten UNCOVER-1, -2 und -3-Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis [1, 4, 5, 8].

In UNCOVER-1 wurden 1296 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert:

• 80 mg Ixekizumab alle 2 Wochen (Q2W)
• 80 mg Ixekizumab alle 4 Wochen (Q4W)
• Placebo

Die Patienten in den Ixekizumab-Armen erhielten eine Startdosis von 160 mg gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W. Koprimäre Endpunkte waren PASI-75 (Glossar) und sPGA (Glossar) von 0 oder 1 nach 12 Wochen. Sekundäre Endpunkte beinhalteten PASI-90 und PASI-100.

Ixekizumab-Responder wurden im Anschluss erneut randomisiert, entweder auf Placebo, Ixekizumab 80 mg Q4W oder Q12W über weitere 48 Wochen.

In UNCOVER-2 (UNCOVER-3) wurden 1224 (1346) Teilnehmer 2:2:2:1 folgendermaßen randomisiert:

• 80 mg Ixekizumab Q2W
• 80 mg Ixekizumab Q4W
• 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich
• Placebo

Auch hier erhielten Patienten der Ixekizumab-Arme eine Startdosis von 160 mg gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W. UNCOVER-2 enthielt zusätzlich eine Extensionphase bis Woche 60 (Protokoll wie UNCOVER-1). In beiden Studien beinhalteten die koprimären Endpunkte PASI-75 und sPGA 0 oder 1 nach zwölf Wochen. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem PASI-90, PASI-100, und der DLQI (Glossar).

In allen drei UNCOVER-Studien waren PASI-75 und sPGA unter Ixekizumab nach zwölf Wochen signifikant besser als unter Placebo (Tab. 2).

Alle UNCOVER-Studien belegten für Ixekizumab nach zwölf Wochen eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo. Gepoolt erreichten unter 80 mg Ixekizumab Q2W 88,7% und unter Q4W 81,6% einen PASI-75 im Vergleich zu 4,4% unter Placebo (p<0,001). Für den sPGA 0/1 waren die gepoolten Ergebnisse ähnlich. Ixekizumab 80 mg Q2W: 81,8%; Q4W: 75,0%; Placebo: 3,9% [4]. Nahezu identische Ergebnisse wurden bezüglich PASI-90 und PASI-100 erzielt. UNCOVER-1 und -2 belegten auch, dass die positiven Effekte von Ixekizumab bei den Patienten (Q4W) bis Woche 60 weitgehend erhalten blieben (sPGA 0/1: 78,3%; PASI-75: 83,3%, PASI-100:57,5%). Auch die Fähigkeit, dem Beruf nachzugehen oder Alltagsaktivitäten zu verbessern, war unter Ixekizumab im Vergleich zu Placebo signifikant höher [1].

Saeki H. et al. führten in Japan eine kleine, offene Phase-III-Studie (UNCOVER-J) mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PP; n=78), psoriatischer Erythrodermie (PE; n=8) und generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP; n=5) durch. Alle Teilnehmer erhielten eine subkutane Startdosis von 160 mg Ixekizumab, gefolgt von 80 mg alle zwei Wochen bis Woche zwölf und anschließend 80 mg alle vier Wochen bis Woche 24. Primärer Endpunkt war PASI-75 der PP-Patienten in Woche zwölf, wichtige sekundäre Endpunkte waren PASI-90, PASI-100, sPGA 0 und 0/1.

Einen PASI-75 und PASI-90 erreichten 98,7% bzw. 83,3% der PP-Patienten. Unter den PE-Patienten erreichten 100% einen PASI-75 und 62,5% einen PASI-90 (80% und 60% für GPP-Patienten) [11].

Insgesamt traten unter Ixekizumab und Placebo nahezu gleich häufig unerwünschte Wirkungen auf (54,8% [Q2W] vs. 58,8% [Q4W] vs. 46,8% [Placebo]). Am meisten wurde über Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Reaktionen an der Einstichstelle, Juckreiz, Kopfschmerzen und Arthralgien berichtet. Die Infektionen waren meist leicht bis moderat ausgeprägt und erforderten kein Absetzen der Medikation. Zu beachten ist das mögliche Auftreten von Neutropenien unter Ixekizumab. In den Zulassungsstudien war aber eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Injektionen nicht notwendig [1, 3].

Zwischen 9 und 17% der mit dem Verum behandelten Studienteilnehmer entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab. Im Beobachtungszeitraum von 60 Wochen war aber kein darauf zurückführendes Therapieversagen zu verzeichnen.

83,5% der Teilnehmer von UNCOVER-J berichteten über unerwünschte Ereignisse, die als leicht bis moderat beschrieben wurden. Auch hier kam es am häufigsten zu Nasopharyngitis und Reaktionen an der Einstichstelle [11].

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zehn Wochen nach der letzten Injektion eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tierexperimentelle Studien zeigten jedoch keine schädlichen Wirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung. Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab in die Muttermilch übergeht. Es bedarf daher einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung, ob auf die Therapie oder auf das Stillen verzichtet werden soll [3].

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Verschiedene Zytokine führen aber bei chronischen Entzündungen zu einer reduzierten Expression von Cytochrom-P450-Enzymen. Eine Normalisierung der Cytochrom-P450-Expression unter Ixekizumab kann daher nicht ausgeschlossen werden. Plasmaspiegel von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite sollten daher überwacht und deren Dosis entsprechend angepasst werden. Während der Therapie mit Ixekizumab sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, wobei hierzu keine Daten vorliegen [3].

Ixekizumab darf bei Patienten mit Tuberkulose nicht angewendet werden. Personen mit chronischen Infektionen sollten erst nach einem Ausheilen der Infektion behandelt werden beziehungsweise ist die Therapie bei Auftreten von schwerwiegender Infektion gegebenenfalls zu unterbrechen. Eine engmaschige Kontrolle gilt daher insbesondere für Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, da unter Anwendung von Ixekizumab Exazerbationen berichtet wurden [3].

Ixekizumab ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Die Behandlung wird in Woche 0 mit 160 mg subkutan (zwei 80 mg Injektionen) gestartet, gefolgt von je 80 mg (eine Injektion) in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12. Die Erhaltungsdosis von 80 mg wird anschließend alle 4 Wochen gegeben. Falls in den Wochen 16 bis 20 kein Ansprechen auf die Therapie erfolgt, sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden [3].

Ixekizumab zeigt beeindruckende Ergebnisse in den Zulassungsstudien, auch im Vergleich zu Etanercept. Die unerwünschten Wirkungen scheinen akzeptabel zu sein, müssen jedoch in Langzeitstudien noch evaluiert werden. Ixekizumab ist neben dem seit rund einem Jahr verfügbaren Secukinumab der zweite zugelassene Anti-IL-17A-Antikörper. Der Stellenwert in der Therapie dürfte bezüglich der Wirkung gleichwertig sein, jedoch fehlt bisher eine direkte Vergleichsstudie der beiden Antikörper. Ein weiterer Vorteil der beiden IL-17A-Antikörper gegenüber anderen Biologicals dürfte neben der offensichtlich besseren Wirksamkeit die Zulassung zur First-Line-Therapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis sein [3]. Taltz^® ist zwar seit April 2016 europaweit zugelassen, jedoch wird der Antikörper erst Anfang 2017 in Deutschland verfügbar sein. Der Grund sind noch laufende Studien, deren Ergebnisse der Hersteller dem gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) für die frühe Nutzenbewertung vorlegen wird [9]. Somit sind Jahrestherapiekosten noch nicht zu berechnen. Möglicherweise werden diese aber in der Größenordnung von Secukinumab liegen, die sich derzeit (inklusive Aufdosierungsphase) auf rund 30000 Euro belaufen. Ixekizumab hat den Vorteil, dass es inklusive Aufdosierungsphase im Vergleich zu Secukinumab nur 17-mal pro Jahr injiziert werden muss (Secukinumab: 32-mal). Ixekizumab wird derzeit auch in klinischen Studien bei Psoriasis-Arthritis, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis getestet [8]. Die letzte S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris stammt von 2011 und ist seit Ende 2015 nicht mehr gültig [10]. Die jüngst zugelassenen Substanzen werden wahrscheinlich Eingang in die neue Version finden. Weitere Anti-IL-17A-Antikörper befinden sich in der Entwicklung [2], für den Anti-IL-17-Rezeptor-Antikörper Brodalumab wurde die Zulassung bei der FDA bereits beantragt.

Dr. rer. nat. Matthias Desch studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Nach der Approbation promovierte er an der Technischen Universität München und der Universität Regensburg im Fachbereich Pharmakologie über cGMP-abhängige Proteinkinasen in der glatten Muskulatur. Er verfasst regelmäßig Beiträge für die „Arzneimitteltherapie“. [Foto: privat]

Matthias Desch gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

1. Armstrong A, Lynde CW, McBride SR, Ståhle M, et al. Effect of ixekizumab treatment on work productivity for patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. JAMA Dermatol 2016;152:661–9.

2. Chiricozzi A. Pathogenic role if IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis. Actas Dermosifiliogr 2014;105(Suppl 1):9–20.

3. Fachinformation Taltz^®. Lilly. Stand April 2016.

4. Farahnik B, Beroukhim K, Zhu TH, Abrouk M, et al. Ixekizumab for the treatment of psoriasis: a review of phase III trials. Dermatol Ther (Heidelb) 2016;6:25–37.

5. Griffiths C, Reich K, Lebwohl M, van de Kerkhof P, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015;386:541–51.

6. Krueger J, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, Haslett PA, et al. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2012;130:145–54.e9.

7. Liu L, Lu J, Allan BW, Tang Y, et al. Generation and characterization of ixekizumab, a humanized monoclonal antibody that neutralizes interleukin-17A. J Inflamm Res 2016;9:39–50.

8. Markham A. Ixekizumab: First Global Approval. Drugs 2016;76:901–5.

9. Pressemitteilung Eli Lilly vom 25.04.2016. www.lilly-pharma.de10 .

10. S3-Leitlinie „Therapie der Psoriasis vulgaris“. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013-001.html (Letzter Zugriff am 19.07.2016).

11. Saeki H, Nakagawa H, Ishii T, Morisaki Y, et al. Efficacy and safety of open-label ixekizumab treatment in Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, erythrodermic psoriasis and generalized pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:1148–55.

12. Yiu Z, Griffiths CE. Interleukin 17-A inhibition in the treatment of psoriasis. Expert Rev Clin Immunol 2016;12:1–4.

Dr. rer. nat. Matthias Desch, Am Frauenberg 10, A-3443 Kogl b. Wien, E-Mail: matthiasdesch@freenet.de