Therapie der Neuroborreliose

Die Lyme-Borreliose ist die häufigste Zoonose in Deutschland. Eine neurologische Manifestation kommt bei etwa 3 bis 15% aller Patienten mit Borreliose vor [7, 15].

Die Borreliose wird durch Zeckenstiche übertragen, in Mitteleuropa durch Zecken der Art des Gemeinen Holzbocks (Ixodes ricinus). Die Wahrscheinlichkeit, nach einem Zeckenstich an Borreliose zu erkranken, ist sehr gering und liegt in Hochrisikogebieten geschätzt bei etwa 3 bis 5% [39]. Die Borreliose wird durch Spirochäten des Komplexes Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht. Es existieren verschiedene Spezies mit unterschiedlicher geographischer Verteilung [28]. In Europa sind die häufigsten Spezies B. burgdoferi sensu stricto, B. garinii sowie B. afzelii (v.a. dermatologische Manifestationen), seltener B. spielmanii und B. bavariensis sp. [28]. In den USA kommt nahezu ausschließlich B. burgdorferi sensu stricto vor [28].

Die Inzidenz der Lyme-Borreliose (über alle Manifestationen hinweg) liegt nach Untersuchungen des Robert Koch-Institutes in Bayern bei rund 49/100000, in einer älteren Erhebung in sechs östlichen Bundesländern zwischen 20 und 35/100000 [38, 40]. Die Neuroborreliose ist mit einer Inzidenz von etwa 0,8/100000 deutlich seltener [38].

Die vorliegende Übersicht stellt den derzeitigen Wissensstand zur Klinik, Diagnostik und Therapie der Neuroborreliose anhand systematischer Übersichtsarbeiten zusammen.

Die klinischen Manifestationen der Neuroborreliose werden in frühe (ca. 98% der Neuroborreliosefälle) und späte Manifestationen (ca. 2%) eingeteilt.

Frühmanifestationen der Neuroborreliose sind das Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom (Meningoradikuloneuritis) und Meningitiden. Das Bannwarth-Syndrom macht rund 80% der Manifestationen einer Neuroborreliose im Erwachsenenalter aus und ist nach dem Erythema migrans die häufigste Manifestation der Lyme-Borreliose im Erwachsenenalter [34]. Die Symptome der Radikulitis entwickeln sich ca. 4 bis 6 Wochen nach dem Zeckenstich beziehungsweise nach dem Erythema migrans. Dabei treten zuerst segmentale Schmerzen auf, die nachts verstärkt sind und deren Lokalisation wechseln kann. Bei etwa 70% der Patienten sind die radikulären Schmerzen in dem Dermatom lokalisiert, in dem vorher der Zeckenstich oder das Erythema migrans beobachtet wurde [34]. Die Schmerzen haben einen neuropathischen Charakter, werden oft als brennend, bohrend, beißend oder reißend beschrieben und sprechen oft nur unzulänglich auf herkömmliche Analgetika an. Hirnnervenparesen kommen bei rund 60% der Patienten mit einem Bannwarth-Syndrom vor. In 90% der Fälle mit Hirnnervenbeteiligung ist dabei der Nervus facialis betroffen, in 60% der Fälle beidseitig [34]. Im Verlauf können sich neurologische Ausfälle wie Paresen und Sensibilitätsstörungen entwickeln. Eine Facialisparese kann das einzige Symptom einer Neuroborreliose sein, eine Abgrenzung zur idiopathischen Facialisparese ist klinisch schwierig. Eine Liquordiagnostik ermöglicht die Unterscheidung.

Im Kindesalter ist eine Meningitis die häufigste Manifestation einer Neuroborreliose (ca. 80%). Im Erwachsenenalter ist eine Meningitis aufgrund einer Neuroborreliose eher selten (ca. 9%) [34]. Symptome einer Meningitis sind starke Kopfschmerzen, Nackensteife, Übelkeit sowie Photophobie. Im Kindesalter ist neben der Meningitis die isolierte Facialisparese das häufigste Symptom einer Neuroborreliose.

Eine späte Manifestation der Neuroborreliose ist eine Encephalomyelitis, klinisch macht sich diese mit einer spastischen Gangstörung sowie mit Miktionsstörungen bemerkbar [17, 34].

Eine Manifestation mit unklarer Inkubationsdauer ist die sehr seltene borrelienassoziierte zerebrale Vaskulitis. Dabei kann es zu zerebralen Ischämien kommen. Je nach betroffenem Stromgebiet können schwere Behinderungen oder tödliche Verläufe auftreten.

Eine Polyneuropathie im Rahmen einer Neuroborreliose wurde in Europa bislang ausschließlich im Rahmen der Acrodermatitis chronica atrophicans beschrieben [27].

Zur Diagnose der Neuroborreliose gibt es für Europa eine international konsentierte Falldefinition [26, 37]. In Abhängigkeit der vorliegenden klinischen und diagnostischen Befunde wird die Sicherheit der Diagnose einer Neuroborreliose unterschiedlich abgestuft definiert (Tab. 1). Grundlage ist zunächst eine typische Klinik (s.o.), die zum Verdacht auf eine Neuroborreliose führt. Die Sicherung der Diagnose nach klinischem Verdacht erfolgt mittels einer Borrelienserologie sowie einer Liquoruntersuchung.

• Eine mögliche Neuroborreliose liegt vor, wenn ein Patient eine für eine Neuroborreliose typische Klinik zeigt und eine positive Borrelienserologie vorliegt, eine Liquoranalyse jedoch fehlt.
• Für die wahrscheinliche Neuroborreliose wird neben der typischen Klinik und einer positiven Borrelienserologie ein entzündliches Liquorsyndrom gefordert.
• Für die gesicherte Neuroborreliose muss neben den Kriterien der wahrscheinlichen Neuroborreliose zusätzlich eine intrathekale borrelienspezifische Antikörpersynthese oder ein Erregernachweis im Liquor mittels Kultur oder PCR vorliegen [37].

Besteht aufgrund der verfügbaren klinischen und diagnostischen Befunde eine mögliche Neuroborreliose, so soll zur weiteren Abklärung eine Liquoruntersuchung erfolgen. Je nach klinischer Symptomatik sollten jedoch weitere Differentialdiagnosen beachtet werden.

Da die Seroprävalenz von Antikörpern gegen Borrelien in der Allgemeinbevölkerung hoch ist, hat eine alleinige positive Borrelienserologie nur einen geringen positiven prädiktiven Wert [41]. Bei immunkompetenten Patienten mit Symptomen über einen Zeitraum von mehr als zwei Monaten schließt jedoch eine negative Borrelienserologie eine Neuroborreliose praktisch aus [9]. Eine durchgemachte Borreliose hinterlässt trotz persistierender Antikörpertiter keine dauerhafte Immunität. Eine Reinfektion ist daher möglich [29].

Im Liquor findet sich eine lymphozytäre Pleozytose sowie eine Schrankenstörung mit Erhöhung des Gesamteiweißes. Bei Frühmanifestationen ist eine intrathekale Immunglobulin(Ig)M-Synthese (und auch eine geringe IgG-Synthese) typisch, bei Spätmanifestationen findet sich häufiger eine deutlich ausgeprägte intrathekale IgG- und IgA-Synthese [6, 16].

Für die Falldefinition der gesicherten Neuroborreliose ist der Nachweis einer borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese gefordert [26]. Diese intrathekale borrelienspezifische Antikörpersynthese kann nach erfolgreicher Therapie viele Jahre persistieren und ist kein Anhalt für eine bestehende Infektion beziehungsweise für eine Behandlungsbedürftigkeit [8, 11, 19].

Ein weiterer Marker zur Diagnostik und Einschätzung der Behandlungsbedürftigkeit einer Neuroborreliose ist das Chemokin CXCL13. CXCL13 wird von antigen-präsentierenden Zellen produziert und vermittelt die Chemotaxis von Lymphozyten in das Liquorkompartiment [24]. CXCL13 ist bislang kein Teil der Falldefinition der Neuroborreliose; in Ausnahmefällen (Frage nach Krankheitsaktivität bei persistierenden Beschwerden oder zur Abgrenzung der Diagnose bei untypischen Beschwerdekonstellationen) kann eine Bestimmung des Chemokins aber weiterhelfen.

Ein kultureller Nachweis von Borrelien (mittels modifiziertem Kelly-Medium) aus dem Liquor beweist die Diagnose einer Neuroborreliose; auch eine positive PCR auf Borrelien-DNA aus dem Liquor stützt die Diagnose [37]. Bei kurzer Krankheitsdauer liegt die Sensitivität der PCR im Liquor bei etwa 50%, fällt mit längerer Krankheitsdauer aber rasch ab [37]. Bei insgesamt geringer Sensitivität (durchschnittlich 10–30%) ist sowohl die Kultur als auch die PCR in der klinischen Routinediagnostik jedoch oft wenig hilfreich [41].

Der Lymphozytentransformationstest (LTT) eignet sich nicht zur Diagnosestellung einer Neuroborreliose, da bezüglich der Spezifität Bedenken bestehen und keine methodisch hochwertigen Studien existieren [37].

Borrelien sind natürlich sensibel gegenüber zahlreichen Antibiotika [14]. Liegt eine wahrscheinliche oder gesicherte Neuroborreliose vor, so besteht die Indikation zu einer antibiotischen Behandlung. Liegt eine mögliche Neuroborreliose vor und ist eine weitere Sicherung der Diagnose über eine Liquoruntersuchung nicht möglich, so kann eine probatorische antibiotische Behandlung erwogen werden.

Zur Therapie der Neuroborreliose werden Ceftriaxon, Cefotaxim, Penicillin G und Doxycyclin empfohlen.

Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Therapie der Neuroborreliose empfehlen bei Frühmanifestationen eine antibiotische Therapie für 14 Tage. Bei Spätmanifestationen wird eine Therapiedauer von 14 bis 21 Tagen empfohlen (Dosierungen sind in Tabelle 2 angegeben) [37].

Zur pharmakologischen Therapie der Neuroborreliose finden sich acht randomisierte kontrollierte Studien (RCT) [3]. Studiencharakteristika dieser Studien sind in Tabelle 3 dargestellt.

Die Studienkollektive sind heterogen; die in den jeweiligen RCTs eingeschlossenen Patienten entsprechen verschiedenen Falldefinitionen der Neuroborreliose. Fünf Studien verwenden die Falldefinition mögliche Neuroborreliose (ohne auffälligen Liquorbefund), eine Studie die Falldefinition der wahrscheinlichen Neuroborreliose (mit auffälligem Liquorbefund), eine Studie verwendet sowohl die Falldefinition der möglichen als auch der gesicherten Neuroborreliose (mit auffälligem Liquorbefund sowie intrathekaler borrelienspezifischer Antikörpersynthese). An klinischen Manifestationen zeigten sich bei den eingeschlossenen Patienten mit Neuroborreliose vor allem Frühmanifestationen wie schmerzhafte Polyradikulitiden, Meningitiden und Hirnnervenparesen. Spätmanifestationen wie Encephalomyelitiden sind seltener vertreten.

Ob eine alleinige orale Therapie mit Doxycyclin einer intravenösen Therapie mit Beta-Lactam-Antibiotika unterlegen ist, war lange umstritten.

Für den Vergleich zwischen Doxycyclin und Beta-Lactam-Antibiotika zeigt sich in einer Metaanalyse von drei RCTs mit insgesamt 229 Patienten kein statistisch signifikanter Unterschied für den Endpunkt neurologische Residuen nach Therapie (relatives Risiko [RR] 1,27; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,98–1,63; Evidenzklasse Ia). In einer RCT wurde Doxycyclin mit Ceftriaxon, in zwei weiteren RCTs mit Penicillin G verglichen.

Auch hinsichtlich Nebenwirkungen einer Therapie im Vergleich zwischen Doxycyclin und Beta-Lactam-Antibiotika zeigt sich in einer Metaanalyse dieser drei RCTs kein statistisch signifikanter Unterschied (RR 0,82; 95%-KI 0,54–1,25; Evidenzklasse Ia).

Für den Vergleich von Cefotaxim und Penicillin G findet sich in zwei RCTs mit insgesamt 114 Patienten für den Endpunkt neurologische Symptome nach Therapie in einer Metaanalyse eine statistisch signifikante Überlegenheit für Cefotaxim (RR 1,81; 95%-KI 1,10–2,97; Evidenzklasse Ia).

Die Therapie mit Cefotaxim zeigt jedoch mehr Nebenwirkungen als die Therapie mit Penicillin G (RR 0,54; 95%-KI 0,35–0,83; Evidenzklasse Ia). An Nebenwirkungen werden hauptsächlich Diarrhö und Symptome ähnlich einer Herxheimer-Reaktion berichtet. Diese berichteten Nebenwirkungen sind vorwiegend leichter Natur.

Vergleichende Studien zur Wirkung unterschiedlicher Therapiedauern liegen für Patienten mit Neuroborreliose nicht vor. In einer verblindeten randomisierten kontrollierten Studie aus Finnland mit 152 Patienten mit disseminierter Lyme-Borreliose (verschiedene Manifestationen, neben überwiegend Patienten mit Neuroborreliose auch Patienten mit Lyme-Arthritis, Acrodermatitis atrophicans und Lyme-Karditis) wurde nach einer initialen Therapie von Ceftriaxon für 21 Tage für alle Studienteilnehmer eine anschließende Therapie mit Amoxicillin über 100 Tage mit einer Placebotherapie verglichen [30]. Hierbei zeigte die anschließende antibiotische Therapie mit Amoxicillin gegenüber der Placebotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des klinischen Behandlungserfolges (gemessen anhand einer visuellen Analogskala durch die Patienten und durch die Untersucher, Evidenzklasse Ib).

Demgegenüber werden bei ausgedehnten antibiotischen Therapien erhöhte Raten an Nebenwirkungen beobachtet, sogar Todesfälle wurden dokumentiert [13, 32]. Auch in der genannten Studie zeigten Patienten in der Gruppe mit einer Amoxicillintherapie über 100 Tage signifikant mehr Nebenwirkungen (v.a. gastrointestinale Beschwerden) als in der Placebogruppe.

Des Weiteren besteht bei mehrmonatigen antibiotischen Therapiezyklen das Risiko der Entwicklung von Antibiotika-Resistenzen bei anderen bakteriellen Krankheitserregern.

Empfehlungen zur antibiotischen Therapie über 21 Tage hinaus entbehren einer evidenzbasierten Grundlage und sollten aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen nicht durchgeführt werden.

Zur Wirksamkeit von Kombinationstherapien mehrerer Antibiotika liegen lediglich zwei ältere retrospektive Kohortenstudien vor. In diesen Studien zeigt sich eine Kombinationstherapie mit mehreren Antibiotika einer Monotherapie hinsichtlich neurologischer Restsymptome nicht überlegen (Evidenzklasse III). Über Daten zur Verträglichkeit fanden sich in diesen Studien keine Aussagen. Bei einer antibiotischen Kombinationstherapie ist aber eine erhöhte Rate an Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie anzunehmen. Letztlich gibt es keinen Anhaltspunkt für eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie gegenüber einer antibiotischen Monotherapie.

Eine Antibiotika-Kombinationstherapie wird aufgrund der eingeschränkten Studienlage nicht empfohlen [37].

Bezüglich der Therapie der borrelieninduzierten zerebralen Vaskulitis liegen keine kontrollierten Studien vor. In einer Fallserie mit elf Patienten mit borrelieninduzierter zerebraler Vaskulitis wurde zusätzlich zur antibiotischen Therapie über Therapieversuche mit Glucocorticoiden und Thrombozytenaggregationshemmern berichtet, analog zur Behandlung zerebraler Vaskulitiden anderer Genese [1]. Die Studie lässt als Fallserie jedoch keine Rückschlüsse über Vorteile einer solchen Kombinationstherapie gegenüber einer antibiotischen Monotherapie zu.

In Anbetracht der möglichen schweren Komplikationen und erhöhter Mortalität einer borrelienassoziierten Vaskulitis sollte eine Therapie mit Glucocorticoiden und Thrombozytenaggregationshemmern aber in Analogie zur Behandlung anderer zerebraler Vaskulitiden durchgeführt werden (Evidenzklasse IV).

Letztlich existieren keine randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich einer antibiotischen Therapie gegenüber einem Placebo bei Neuroborreliose.

Da eine antibiotische Therapie die Symptomrückbildung beschleunigt und der Entwicklung von seltenen, aber gravierenden Spätmanifestationen entgegenwirkt, bestehen an der Indikation für eine antibiotische Behandlung der Neuroborreliose keine Zweifel [2, 9, 17].

Bei einer Infektionserkrankung mit gesicherter Wirksamkeit einer antibiotischen Behandlung verbieten sich placebo-kontrollierte Studien mit betroffenen Patienten. Es existieren jedoch drei ältere retrospektive Kohortenstudien mit Daten zur antibiotischen Behandlung der Neuroborreliose im Vergleich zu einer historischen Kohorte ohne antibiotische Behandlung.

Eine dieser Kohortenstudien legt eine Überlegenheit einer antibiotischen Therapie gegenüber einer lediglich symptomatischen Therapie nahe, letztlich zeigt sich jedoch in diesen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich neurologischer Residuen [12, 22, 23] (Evidenzklasse III).

Da diese Studien schwerwiegende methodische Mängel und nur eine geringe Fallzahl aufwiesen (insgesamt 53 Patienten), ist ihre Aussagekraft sehr begrenzt. Es lässt sich jedoch aufgrund dieser Daten auf eine relevante Spontanheilungsrate der Neuroborreliose auch ohne antibiotische Therapie schließen.

Für die Wirksamkeit von Chinolonen und Makroliden findet sich bei der Neuroborreliose keine Evidenz in klinischen Studien. Ebenfalls findet sich keine Evidenz für die Wirksamkeit von Adjuvantien wie Hydroxychloroquin bei der Therapie der Neuroborreliose [3].

Unklar bleibt, ob bei der Behandlung der Neuroborreliose höhere Dosierungen für Doxycyclin bis 400 mg/Tag womöglich einen Vorteil gegenüber niedrigeren Dosierungen bieten. In den vorhandenen RCTs wurden Dosierungen von 100 bis 200 mg Doxycyclin/Tag verwendet.

Die Mehrzahl der Patienten in den vorhandenen RCTs zeigte Frühmanifestationen einer Neuroborreliose. Fehlende Angaben in den Primärstudien lassen eine Subgruppenanalyse für Patienten mit Spätmanifestationen einer Neuroborreliose nicht zu. Daher bleibt es letztlich unklar, ob bei Patienten mit Spätmanifestationen wie Encephalomyelitiden eine Therapie mit Doxycyclin ausreicht oder ob eine Therapie mit intravenösen Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Ceftriaxon) bessere Ergebnisse erbringen würde.

Die Prognose der Neuroborreliose ist in der Regel günstig. Wenn residuelle Symptome nach Therapie auftreten, sind diese überwiegend leicht ausgeprägt [5].

Im Langzeitverlauf nach erfolgter antibiotischer Therapie zeigen sich in Fall-Kontroll-Studien keine Unterschiede zwischen Patienten mit gesicherter Neuroborreliose und anderen Manifestationen der Borreliose im Vergleich zu gesunden Probanden hinsichtlich Fatigue, Lebensqualität, Depression und Kognition [4, 18]. Bei Patienten mit behandelter Neuroborreliose sind Fatigue, Depression und eingeschränkte Lebensqualität damit nicht häufiger als in der Normalbevölkerung.

Bei initial schwer ausgeprägter Klinik können jedoch häufig beeinträchtigende Restsymptome nach Therapie zurückbleiben, insbesondere wenn parenchymatöse Schäden eingetreten sind (z.B. bei Spätmanifestationen mit Encephalomyelitis oder borrelieninduzierter zerebraler Vaskulitis) [1, 17].

Bei diesen Patienten mit Restsymptomen nach antibiotischer Behandlung fehlen entzündliche Veränderungen im Liquor. Solche residuellen Symptome sind nicht als persistierende Infektion oder „Therapieversager“ anzusehen. Sie sind als Ausdruck einer zurückbleibenden parenchymatösen Schädigung im Sinne einer Defektheilung zu verstehen.

Diese residuellen Symptome bedürfen keiner weiteren Antibiotikatherapie, sondern einer entsprechenden symptomatischen Therapie.

Bei Patienten mit spezifischer Diagnosestellung mit passendem Liquorbefund (wahrscheinliche oder gesicherte Neuroborreliose) zeigen sich deutlich weniger Restsymptome nach antibiotischer Therapie als bei Patienten ohne passenden Liquorbefund [5].

Dieser Unterschied bezüglich der Restsymptome nach antibiotischer Therapie in Abhängigkeit von der verwendeten Falldefinition könnte darauf zurückzuführen sein, dass in Studien mit unspezifischen Einschlusskriterien ohne Bestätigung durch eine Liquoruntersuchung falsch-positive Patienten eingeschlossen wurden, die letztlich nicht an einer Neuroborreliose litten. Diese Patienten haben möglicherweise eine andere, nicht-antibiotikaresponsive Erkrankung und zeigen folglich keine Besserung unter antibiotischer Behandlung.

Dr. med. Rick Dersch ist Assistenzarzt in der Abteilung für Neurologie und Neurophysiologie der Uniklinik Freiburg. Er studierte an der Universität Freiburg Humanmedizin und war 2014/2015 wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Cochrane Deutschland. Klinische Schwerpunkte sind neurologische Notfall- und Intensivmedizin, Neuroinfektiologie, Neuroimmunologie (Multiple Sklerose) und Liquordiagnostik.

Prof. Dr. med. Sebastian Rauer ist leitender Oberarzt der Neurologischen und Neurophysiologischen Universitätsklinik Freiburg. Seine Schwerpunkte sind Neuroimmunologie (paraneoplastische neurologische Erkrankungen, Multiple Sklerose), Neuroinfektiologie (Lyme-Borreliose, Neuroborreliose, Frühsommermeningoencephalitis) sowie Zulassungsstudien im Bereich der Multiplen Sklerose. Er war unter anderem federführender Autor der DGN/AWMF-S1-Leitlinie „Neuroborreliose“.

R. Dersch gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

S. Rauer ist Mitinhaber der Firma ravo-Diagnostika GmbH, Freiburg. Diese Firma entwickelt, produziert und vertreibt Testkits zur Bestimmung von Antikörpern gegen Borrelia burgdoferi. S. Rauer hat Vortragshonorare von folgenden Formen erhalten: Baxter, Bayer Vital GmbH, Biogen Idec, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, RG, Sanofi-Aventis und Teva.

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Dr. med. Rick Dersch, Prof. Dr. med. Sebastian Rauer, Universitätsklinikum Freiburg, Abteilung für Neurologie und Neurophysiologie, Breisacher Str. 64, E-Mail: rick.dersch@uniklinik-freiburg.de