Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom


Neues zur Pharmakotherapie

Thomas Duell, Gauting

Lungenkrebs ist weltweit die führende Ursache für krebsbedingten Tod; das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist für 80% der Lungenkrebsfälle verantwortlich. Das Krankheitsstadium ist dabei einer der wichtigsten prognostischen Faktoren. Da spezifische Symptome im Frühstadium selten vorhanden sind, werden die meisten Patienten in einem lokal fortgeschrittenen oder fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wenn die Prognose in der Regel von Metastasen bestimmt und die systemische Behandlung zur wesentlichen therapeutischen Option wird. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Entwicklung neuer Arzneimittel für das NSCLC gemacht. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen Standards und die neuesten Entwicklungen bei der systemischen Behandlung des NSCLC mit einem Fokus auf der zielgerichteten und der Immuntherapie.
Arzneimitteltherapie 2017;35:60–70.

Lungenkrebs ist die häufigste zum Tode führende Tumorerkrankung. In Deutschland erkranken etwa 52000 Menschen jährlich neu an Lungenkrebs (Robert-Koch-Institut; www.krebsdaten.de), im Jahr 2014 sind über 45000 Personen daran verstorben (Statistisches Bundesamt; www.destatis.de). Während die Neuerkrankungen bei Männern langsam zurückgehen, steigen die Inzidenzraten bei Frauen weiter. Erfreulicherweise nimmt die Prävalenz des Rauchens als Hauptrisikofaktor unter Jugendlichen seit einigen Jahren ab (www.drogenbauftragte.de).

Die Prognose der Erkrankung hängt unabhängig vom Subtyp stark vom Stadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ab.

Da Lungenkrebs im Frühstadium selten zu Symptomen führt, wird die Diagnose zu etwa 80% im lokal fortgeschrittenen oder fortgeschrittenen Stadium gestellt, also dann, wenn der Krankheitsverlauf im Wesentlichen von der Entwicklung von Fernmetastasen geprägt ist. Entsprechend wird für die Mehrzahl der Patienten früher oder später eine systemische Therapie zur einzig verbleibenden spezifischen Behandlungsoption. Das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist für gut 80% der Lungenkrebsfälle verantwortlich und steht deshalb im Fokus der Forschung.

Diagnostik und Stadien-adaptierte Therapie beim Lungenkarzinom

Die im individuellen Fall adäquate Therapie hängt vom Tumortyp, Tumorstadium und den funktionellen Reserven ab. Zur prätherapeutischen Diagnostik gibt es entsprechende Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie [15], aber auch anderer Fachgesellschaften wie der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (www.esmo.org) oder des American College of Chest Physicians (ACCP; www.chestnet.org). Seit Anfang des Jahres hat eine revidierte Fassung der TNM-Klassifikation von Lungentumoren Gültigkeit. Tabelle 1 (s. Online-Supplement) zeigt die neue, 8. Version, die eine genauere Differenzierung nach Tumorgröße und Metastasierungsmuster vorsieht [16].

Beim NSCLC unterscheidet man lichtmikroskopisch und gegebenenfalls immunhistochemisch (IHC) den squamöse (Plattenepithelkarzinom; PK) und den nichtsquamösen Subtyp (Nicht-PK) [47], was für die medikamentöse Therapie bedeutsam ist. Letzterer umfasst neben dem überhaupt häufigsten Adenokarzinom (AK), das in weitere Subgruppen unterteilt wird [47], auch nicht spezifizierbare NSCLC, die als NSCLC-NOS („not otherwise specified“) bezeichnet werden. Beim pulmonalen Adenokarzinom und allen übrigen NSCLC bei Nichtrauchern sollte zum Zeitpunkt der Diagnose eines fortgeschrittenen Stadiums eine molekularpathologische Untersuchung durchgeführt werden [20]. Für aktivierende Mutationen im EGFR-Gen sowie für ALK- und ROS-1-Genfusionen stehen zugelassene Medikamente zur Verfügung, die im Weiteren auch besprochen werden. Diese zusätzlichen Untersuchungen setzen ausreichend Biopsiematerial voraus.

In den frühen Stadien I und II (Tumor mit und ohne hiläre Lymphknotenmetastasen) wird bei operablen Patienten die Resektion empfohlen; im Stadium II (mit Lymphknotenmetastasen) – wenn möglich – gefolgt von einer Cisplatin-basierten adjuvanten Chemotherapie [48]. Im lokal fortgeschrittenen Stadium III sollte je nach individueller Situation eine multimodale Therapie mit oder ohne Operation durchgeführt werden, wobei eine systemische Therapiekomponente hier bei Patienten in gutem Zustand obligat ist. Eine Strahlentherapie wird je nach individueller Gegebenheit in Kombination mit und ohne Operation beziehungsweise Chemotherapie in variabler Sequenz verabreicht [12]. Es empfiehlt sich immer die Diskussion in einem interdisziplinären Lungentumorboard. Im fortgeschrittenen Stadium IV (Metastasenstadium inkl. malignem Pleuraerguss) ist die systemische Therapie Mittel der Wahl [22], wobei der Wert von supportiven Maßnahmen wie einer frühzeitigen Palliativversorgung [41] und im Einzelfall auch einer palliativen Strahlentherapie und anderer Lokalmaßnahmen nicht zu unterschätzen ist [22].

Standardtherapie des NSCLC ohne Nachweis einer therapierelevanten molekularen Alteration

Bei der Mehrzahl der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ist die Platin-basierte Kombinationstherapie derzeit immer noch Mittel der Wahl in der Erstlinienbehandlung [22], da die Prävalenz therapierelevanter Mutationen in unserer Bevölkerung bei deutlich unter 20% liegt.

Seit einer 2002 publizierten, ersten groß angelegten Studie zum fortgeschrittenen NSCLC [37] gilt die Platin-basierte Dublette mit Gemcitabin, Vinorelbin, Docetaxel oder Paclitaxel unabhängig vom histologischen Subtyp als jeweils gleichwertiger Standard, wobei in Deutschland bei Patienten in gutem Zustand Cisplatin bevorzugt eingesetzt werden sollte [15].

Für Patienten mit pulmonalem Nicht-Plattenepithelkarzinom ist es in den letzten Jahren zu relevanten Verbesserungen in der medikamentösen Tumortherapie gekommen. Zunächst wurde der monoklonale Antikörper (MAB) gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Bevacizumab (Avastin®) auf Basis einer 2006 publizierten Studie zugelassen, in der ein signifikanter Überlebensvorteil unter der Kombination von Bevacizumab mit Paclitaxel/Carboplatin gegenüber der alleinigen Chemotherapie (12,3 vs. 10,3 Monate; HR 0,79; p=0,003) demonstriert wurde [33]. Bevacizumab kann bei Erreichen einer zumindest stabilen Erkrankungssituation und problemloser Verträglichkeit nach üblicherweise sechs Zyklen einer Induktionsphase im Sinne einer Erhaltungstherapie bis zum Progress oder intolerablen Nebenwirkungen weiter gegeben werden, wobei der Nutzen dessen nie mittels einer Studie überprüft wurde. Als weitere spezifische Therapie für das Nicht-Plattenepithelkarzinom kam die Kombination von Pemetrexed mit Cisplatin auf Basis der Daten einer 2008 veröffentlichten Studie hinzu. Später kam es zu einer Zulassungserweiterung für die Erhaltungstherapie, wobei Pemetrexed nach Erreichen einer Stabilisierung (oder besserem Ergebnis) nach vier bis sechs Zyklen einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin als Monotherapie weitergegeben werden kann [24].

Somit stehen für Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithelkarzinom laut Zulassung neben den oben genannten Platin-Dubletten auch die Kombination Pemetrexed/Platin sowie die Dreierkombination aus Paclitaxel/Carboplatin und Bevacizumab zur Verfügung.

Die jeweilige Auswahl erfolgt nach individueller Erfahrung, etwaigen Komorbiditäten, dem klinischen Zustand sowie den zu erwartenden spezifischen Toxizitäten. Bei Patienten in gutem klinischem Zustand wird bei Progress auch die Einleitung einer Zweit-, Dritt- und gegebenenfalls weiterführenden Therapie empfohlen [15, 22]. Im klinischen Alltag erreichen nur etwa 50% der Patienten einer Linie auch die folgende Therapielinie [51], sodass derzeit nur ein Teil der betroffenen Patienten von den aktuellen therapeutischen Innovationen profitiert. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über alle zugelassenen Therapieinnovationen, die im Folgenden diskutiert werden.

Tab. 2. Übersicht über die zugelassenen pharmakologischen Innovationen für das fortgeschrittene NSCLC

Substanz

Handelsname

Wirkstoff

Wirkprinzip

Indikation

Verabreichung

Vergleichstherapie

Vorteil-OS
(95%-KI)

Necitumumab

Portrazza®

IgG1-MAB

MAB gegen EGFR

PK, EGFR+ (IHC)

800 mg i.v. Tag 1+8,

3-wöchentlich

Cisplatin/Gemcitabin ± Necitumumab

HR 0,84

(0,74–0,96)

Nintedanib

Vargatef®

Multikinase-Inhibitor

TKI von VEGF, PDGF und FGF

AK, vorbehandelt

2-mal 200 mg p.o. Tag 2–21, 3-wöchentlich

Docetaxel 3-wöchentlich ± Nintedanib

HR 0,83

(0,70–0,99)

Ramucirumab

Cyramza®

IgG1-MAB

MAB gegen VEGF-2

NSCLC, vorbehandelt

10 mg/kg i.v. Tag 1,

3-wöchentlich

Docetaxel 3-wöchentlich ± Ramucirumab

HR 0,86

(0,75−0,98)

Nivolumab

Opdivo®

IgG4-MAB

MAB gegen

PD-1

PK, vorbehandelt

3 mg/kg i.v. Tag 1,

2-wöchentlich

Nivolumab vs. Docetaxel 3-wöchentlich

HR 0,59

(0,44–0,79)

AK, vorbehandelt

3 mg/kg i.v. Tag 1,

2-wöchentlich

Nivolumab vs. Docetaxel 3-wöchentlich

HR 0,73

(0,59–0,89)

Pembrolizumab

Keytruda®

IgG4-MAB

MAB gegen PD-1

NSCLC, PD-L1+, vorbehandelt

2* bzw. 10 mg/kg i.v. Tag 1, 3-wöchentlich

Pembrolizumab vs. Docetaxel 3-wöchentlich

HR 0,71

(0,58–0,88)

bzw. 0,61

(0,49–0,75)

Osimertinib

Tagrisso®

Small molecule TKI

EGFR-TKI

EGFR-pos. AK, T790M pos.

80 mg p.o. tgl.

Keine Vergleichsstudie

Crizotinib

Xalkori®

Small molecule TKI

TKI gegen ALK, ROS1 und MET

ALK und ROS1 pos. NSCLC

2-mal 250 mg p.o. tgl.

Chemotherapie bei ALK, keine bei ROS1

Vorteil im PFS, nicht im OS

Ceritinib

Zykadia®

Small molecule TKI

TKI gegen ALK und ROS1

ALK-pos. NSCLC nach Crizotinib

1-mal 750 mg p.o. tgl.

Ceritinib vs. Chemotherapie

Vorteil im PFS, nicht im OS

AK: Adenokarzinom; ALK: Anaplastische Lymphomkinase; EGFR: epidermal growth factor receptor; HR: Hazard-Ratio; ICH: immunhistochemisch; KI: Konfidenzintervall; MAB: monoklonaler Antikörper; NSCLC: non-small cell lung cancer; OS: overall survival; PD-1: programmed-death-receptor-1; PDGF: platelet-derived growth factor; PD-L1: Ligand am programmed-death-receptor-1; PFS: progression-free survival; PK: Plattenepithelkarzinom; ROS1: proto-oncogene tyrosine-protein kinase; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

*im Zulassungstext empfohlene Dosis

Therapeutische Innovationen bei der Behandlung des NSCLC ohne therapierelevante molekulare Alterationen in der Erst- und Zweitlinientherapie

EGFR-Inhibition beim Plattenepithelkarzinom in der Erstlinientherapie

Lange gab es für Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom keine Fortschritte. Das hat sich nun geändert. Für die Erstlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms wurde im April 2016 der EGFR-MAB Necitumumab (Portrazza®) in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin für Patienten zugelassen, deren Tumor immunhistochemisch eine EGFR-Expression aufweist. Dies ist bei 95% der Betroffenen zu erwarten [25]. Bei Necitumumab handelt es sich um einen rekombinanten, humanen IgG1-MAB, der gegen die extrazelluläre Domäne des EGFR-Rezeptors gerichtet ist [10]. Der MAB wird in einer Fixdosis von 800 mg parenteral und wie Gemcitabin an den Tagen 1 und 8 eines 3-wöchentlichen Therapiezyklus gegeben. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Squire-Studie (1093 Patienten mit PK) [46] konnte ein Überlebensvorteil demonstriert werden (11,5 vs. 9,9 Monate; HR 0,84; p=0,01). In einer vor kurzem vorgestellten Subgruppenanalyse von Patienten mit EGFR-Expression (n=935) zeigte sich ein etwas größerer relativer Unterschied (11,7 vs. 10 Monate; HR 0,79; p=0,002) [25], weshalb die Zulassung an einen positiven EGFR-Nachweis gebunden ist. In einer weiteren Subgruppenanalyse mit insgesamt 96 nur in Deutschland rekrutierten EGFR-positiven Patienten war der Unterschied im Überleben nochmals größer (HR 0,59; p=0,029) [31]. Die Ansprech- bzw. Erkrankungskontrollraten (DCR) waren nur marginal unterschiedlich (31 bzw. 82% vs. 29 bzw. 77%) [46]. Hauptnebenwirkungen waren zumeist milde Hautreaktionen (Ausschlag, Trockenheit, Juckreiz) in bis zu 80% der Fälle, Kopfweh (42%), Übelkeit und Erbrechen (20–30%) sowie Hypomagnesiämie (80%), die jedoch in der Regel gut kontrollierbar waren [46]. Die Zugabe des MAB war nicht mit einer messbaren Verschlechterung des Gesundheitsstatus assoziiert [46].

Der Vertrieb der Substanz wurde zum 1. Februar 2017 überraschend eingestellt, da aus Sicht des Herstellers eine adäquate Vergütung des Medikaments nicht gewährleistet ist.

Angiogenese-Inhibition in der Zweitlinientherapie

Nach einer langen Zeit ohne Fortschritte in der Zweitlinienbehandlung des NSCLC hat es hier in den vergangenen zwei Jahren relevante Neuzulassungen gegeben.

Es wurden zwei Angiogenese-Inhibitoren eingeführt, die jeweils einen Überlebensvorteil in Kombination mit Docetaxel im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie gezeigt haben.

Docetaxel wurde in allen relevanten Zweitlinienstudien im Kontrollarm im 3-wöchentlichen Schema mit 75 mg/m2 als Monotherapie verabreicht, auch in den später aufgeführten Immuntherapiestudien.

Bei Nintedanib (Vargatef®) handelt es sich um einen sogenannten Multiangiokinase-Inhibitor, der für die Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom zugelassen ist. Die Ausbildung tumoreigener Blutgefäße spielt eine essenzielle Rolle beim Wachstum von Tumoren und Metastasen, die Angiogenese ist ein komplexer Prozess aus pro- und antiangiogenen Faktoren [9]. Neben VEGF und seinen Rezeptoren (R) sind auch andere Liganden/Rezeptoren wie PDGF/-R (Platelet-derived growth factor), FGF/-R (fibroblastärer Wachstumsfaktor) und TGF-β (Tumorwachstumsfaktor) sowie der Transkriptionsfaktor HIF-1α (Hypoxie-induzierbarer Faktor) beteiligt [9]. Tumor- oder beteiligte Stromazellen setzen spezifische Liganden frei, die auf Endothelzellen an entsprechende Rezeptoren binden und so abnorme Tumorgefäße entstehen lassen.

Nintedanib ist ein oral verfügbarer Kinase-Inhibitor, der den VEGF-R, PDGF-R sowie FGF-R spezifisch hemmt [44]. Durch die Blockade mehrerer Signaltransduktionswege soll eine effizientere Hemmung der Angiogenese erfolgen, da ein Bypass über den jeweils anderen Weg ebenfalls unterbunden wird. Nintedanib wird an den Tagen 2 bis 21 in einem 3-wöchentlichen Therapiezyklus in einer Dosis von 2-mal 200 mg oral zusammen mit Docetaxel verabreicht. In Kombination konnte in einer entsprechenden Phase-III-Studie (LUME-Lung 1, n=1314) ein Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt) gegenüber einer Docetaxel-Monotherapie gezeigt werden, allerdings nur für die Subgruppe der Patienten mit Adenokarzinom (12,6 vs. 10,3 Monate; HR 0,83; p=0,036), jedoch nicht für das Gesamtkollektiv [29]. Eine vergleichbare Studie unter Einsatz von Pemetrexed (LUME-Lung 2) verlief dagegen negativ. Besonders ausgeprägt war der Überlebensunterschied in der präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit Adenokarzinom und kurzem Zeitintervall (<9 Monate) nach Einleitung der Erstlinientherapie (HR 0,75; p=0,0073) und der Subgruppe (explorative Analyse) mit „progressive disease“ als bestem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (HR 0,62; p=0,0246). Die Ansprechraten waren jeweils vergleichbar, die DCR für Patienten mit Adenokarzinom war im Kombinationsarm signifikant höher (60 vs. 44%). Einen prädiktiven Biomarker gibt es nicht.

Eine weitere zugelassene Innovation ist Ramucirumab (Cyramza®). Dies ist ein voll humanisierter IgG1-MAB, der spezifisch gegen die Ligandenbindungsstelle des VEGFR-2 gerichtet ist und eine Bindung der natürlichen Liganden und damit die Aktivierung dieser Rezeptor-Tyrosinkinase verhindert [8]. VEGF und seine Rezeptoren spielen eine essenzielle Rolle bei Tumorwachstum und Metastasierung, wobei es mehrere Rezeptoren (VEGFR 1–3) und Liganden (VEGF A–E) gibt [8]. Vor allem dem VEGFR-2 kommt eine entscheidende Bedeutung bei der Tumor- und -lymphoangiogenese zu. Er wird entsprechend selektiv durch Ramucirumab blockiert und so die Endothelzellpermeabilität, -migration und -proliferation gehemmt [8]. Die Substanz ist bereits seit Ende 2014 für die Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms zugelassen und steht seit Februar 2016 auch für die Therapie des vorbehandelten NSCLC, unabhängig vom histologischen Subtyp, zur Verfügung. Sie wird parenteral zusammen mit Docetaxel in einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 eines 3-wöchentlichen Therapiezyklus verabreicht. Grundlage ist eine 2014 publizierte Studie (REVEL; n=1245), in der im Kombinationsarm gegenüber der Monochemotherapie ein Überlebensvorteil (primärer Endpunkt OS) darstellbar war (10,5 vs. 9,1 Monate; HR 0,86; p=0,023) [13]. Ansprechrate und DCR waren ebenfalls signifikant höher (23 bzw. 64% vs. 14 bzw. 53%). Relevante Unterschiede in der Toxizität im Kombinations- vs. Kontrollarm waren febrile Neutropenie (16 vs. 10%), Stomatitis (23 vs. 13%), Schleimhautentzündungen (16 vs. 7%), Blutungen (29 vs. 15%), periphere Ödeme (16 vs. 8%) und Hypertension (11 vs. 5%) [13]. Eine Verschlechterung der Lebensqualität war im Kombinationsarm dennoch nicht festzustellen, die Nebenwirkungen wurden als gut beherrschbar bezeichnet [13]. Ein prädiktiver Biomarker für die Patientenauswahl steht nicht zur Verfügung.

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (ICI)

Die aktuell innovativsten Wirkstoffe bei der Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs, wie auch bei anderen Tumoren, sind die ICI, insbesondere die sogenannten PD-1- und PD-L1-Hemmer.

Die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren beruht letztlich auf einer Aufhebung der zellulären Immuntoleranz gegenüber dem Krebs, was zu einer lang andauernden Kontrolle des Krebswachstums führen kann [6].

Diese Substanzen stellen eine bahnbrechende Entwicklung in der Therapie von Krebserkrankungen dar.

Der „Programmed-Death-Receptor-1“ (PD-1) und sein Ligand-1 (PD-L1) spielen neben anderen „Immuncheckpoints“ eine wesentliche Rolle bei der Immunregulation. Physiologisch verhindern sie eine überschießende Immunantwort, können aber auch eine eigentlich sinnvolle T-Zell-Aktivierung gegen maligne entartete Zellen unterbinden (Abb. 1). Krebszellen setzen für das Immunsystem erkennbare Antigene frei, die durch Antigen-präsentierende Zellen aufgenommen, prozessiert und präsentiert werden (Abb. 2). Die Menge an potenziell antigenen Strukturen eines Tumors hängt von der Quantität an somatischen Mutationen ab (Mutationslast), die wiederum von exogenen Faktoren bei der Krebsentstehung beeinflusst werden [32]. So erklärt sich wohl, dass Tumoren wie Melanome (UV-Exposition) und durch Rauchen induzierte NSCLC bevorzugt auf eine solche Immuntherapie ansprechen. Der PD-1-Rezeptor wird in erster Linie auf T-Zellen exprimiert, der maßgebliche Ligand PD-L1 auf diversen Zelltypen wie T- und B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, aber auch auf vielen menschlichen Tumoren [6]. Kommt es nun zur Bindung einer spezifischen T-Zelle an eine entsprechende Tumorzelle, die PD-L1 exprimiert, so kann dies zu einer Hemmung der eigentlich zu erwartenden T-Zell-Aktivierung führen [6]. Es gibt nun zwei therapeutische Prinzipien, die in diese immundeaktivierende Interaktion eingreifen, nämlich MAB, die gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtet sind (Abb. 3). Die PD-L1-Expression als potenzieller Biomarker kann immunhistochemisch am Tumor bestimmt werden, wobei es derzeit noch konkurrierende Bestimmungsverfahren und Scoringsysteme gibt. Deren Wert als prädiktiver Biomarker für die Immuntherapie ist auch deshalb nicht einheitlich zu beurteilen. Wichtig bei der Indikationsstellung ist, dass Patienten mit präexistenter Autoimmunopathie, Pneumonitis oder aktiver Hepatitis nicht mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden sollten, da das Risiko einer unkontrollierbaren Exazerbation besteht. Solche Patienten waren zumeist auch von den entsprechenden Studien ausgeschlossen.

Abb. 1. Angriffspunkte an T-Zellen zur Modulation der Aktivität [nach 23]; APC: antigenpräsentierende Zelle. T-Zellen benötigen mehrere Signale für die Aktivierung. Die MHC/Antigen-TCR-Interaktion ist dabei der zentrale Schlüssel für die T-Zell-Aktivierung, die co-stimulatorischen und inhibitorischen Signale spielen eine zentrale Rolle bei der Immuntoleranz

Abb. 2. Krebsimmunitätszyklus [nach 7] Bei der Krebsimmunität spielt die Regulation zytotoxischer T-Zellen durch co-stimulatorische und co-inhibitorische Moleküle eine entscheidende Rolle APC: antigenpräsentierende Zelle; CTL: zytotoxische T-Zelle

Abb. 3. PD-1 versus PD-L1 als Zielstruktur [nach 6 und 50]

Nivolumab in der Zweitlinientherapie

Nivolumab (Opdivo®) ist ein humaner IgG4-MAB gegen PD-1. Seit Juli 2015 ist Nivolumab für das vorbehandelte, fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom zugelassen und damit das erste allgemein verfügbare Immuntherapeutikum für diese vergleichsweise häufige Tumorerkrankung. Grundlage für die Zulassung ist die CheckMate-017-Studie (n=272), in der Patienten mit vorbehandeltem Plattenepithelkarzinom randomisiert entweder Nivolumab (3 mg/kg i.v. 2-wöchentlich) oder Docetaxel erhielten [5]. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, welches in der experimentellen Gruppe gegenüber dem Standard deutlich verbessert war (9,2 vs. 6 Monate; HR 0,59; p<0,001). Wie auch schon bei Studien zum Melanom zeigte sich unter der Immuntherapie nach längerer Beobachtungszeit eine Art Plateaubildung in der Überlebenskurve; das 2-Jahres-Überleben liegt aktuell bei 23 versus 8% [2]. Die Ansprechrate bzw. DCR lagen bei 20 bzw. 49% vs. 9 bzw. 43%, wobei zum Teil lang anhaltende Tumorstabilisierungen zu beobachten waren. Eine Abhängigkeit des Therapieansprechens beziehungsweise Überlebens von der tumoralen PD-L1-Expression war nicht darstellbar, entsprechend ist eine PD-L1-Analyse hier nicht erforderlich. Zu bemerken ist, dass es sich bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom bei >90% um (Ex-)Raucher handelt (eigenes Kollektiv, n=378).

Ähnlich günstige Daten haben sich in der fast identischen CheckMate-057-Studie unter Einschluss von Patienten mit vorbehandeltem Adenokarzinom ergeben [3], eine entsprechende Zulassungserweiterung für diese Indikation wurde im April 2016 erteilt. Bei 582 randomisierten Patienten zeigte sich für das Gesamtkollektiv ein signifikanter Vorteil im Überleben (12,2 vs. 9,4 Monate; HR 0,73; p=0,002), das Ansprechen und die DCR lagen bei 19 bzw. 44% versus 12 bzw. 44% [3]. Die Dauer des Ansprechens lag im Median bei 17,2 vs. 5,6 Monaten, wobei in einem aktuellen Follow-up nach zwei Jahren noch 29 vs. 16% der Patienten am Leben waren [2]. Im Gegensatz zu Patienten mit Plattenepithelkarzinom war bei Patienten mit Adenokarzinom eine Abhängigkeit des Überlebens vom PD-L1-Expressionsstatus festzustellen. Bei hoher Expression (10%, 37% der Gesamtgruppe) waren im Nivolumab-Arm im Vergleich zur Gruppe mit niedrigerer Expression (<10%) höhere Ansprechraten festzustellen (37 vs. 11%); im Vergleich zu Docetaxel auch ein noch deutlicherer Überlebensvorteil (11,4 vs. 8 Monate) [4]. Dennoch erfolgte die Zulassung ohne Notwendigkeit einer Biomarkeranalyse, nachdem in der Gruppe der PD-L1-Negativen (46% der Gesamtpopulation) kein Überlebensunterschied zwischen den Armen bestand [3]. Das Toxizitätsprofil von Nivolumab war, wie auch in der CheckMate-017-Studie, durchgehend besser als unter Docetaxel, Grad-3/4-Toxizitäten traten bei 10 vs. 54% auf. Relevante Nebenwirkungen unter einer Immuntherapie sind immunvermittelte Reaktionen, die aber insgesamt selten auftreten. In der CheckMate-057-Studie wurden potenziell bedrohliche UAW unter Nivolumab in folgender Häufigkeit berichtet: Hauterscheinungen 9%, Diarrhöen 8%, Hypothyreose 7%, Leberwerterhöhungen/Hepatitis 3% und Pneumonitis 3% [3]. Wichtig ist, unter einer Immuntherapie immer an solche potenziell bedrohlichen immunvermittelten UAW zu denken und gegebenenfalls immunsuppressiv mit Glucocorticoiden zu behandeln. Grundsätzlich kann jedes Organsystem betroffen sein.

Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie

Pembrolizumab (Keytruda®) ist seit Anfang August 2016 ebenfalls für das vorbehandelte, PD-L1-exprimierende NSCLC zugelassen. Es handelt sich um einen hochselektiven humanisierten IgG4-MAB gegen PD-1 [14]. In der dreiarmigen Zulassungsstudie (Keynote-010) wurden 1034 NSCLC-Patienten 1:1:1 zwischen Pembrolizumab 2 mg/kg bzw. 10 mg/kg und Docetaxel randomisiert [18]. Voraussetzung hier war eine PD-L1-Expression in 1 Tumorzelle, was bei 66% der ursprünglich untersuchten NSCLC-Patienten zutraf. Im Gesamtkollektiv fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil (primärer Endpunkt) für die experimentellen Arme gegenüber der Standardchemotherapie (10,4 bzw. 12,7 vs. 8,5 Monate; HR 0,71 bzw. 0,61; p<0,001). In der Subgruppe mit PD-L1 50% (28% der Ausgangspopulation) waren die Unterschiede noch prägnanter (14,9 bzw. 17,3 vs. 8,2 Monate; HR 0,54 bzw. 0,50; p<0,001) [18]. Die Ansprechraten in beiden experimentellen Armen lagen im Gesamtkollektiv bei 18 vs. 8%; bei den Hochexprimierenden waren es 30 vs. 8% [18]. Am wenigsten scheinen die Patienten von einer PD-1-Inhibition zu profitieren, die eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen oder nicht geraucht haben.

Pembrolizumab hat Anfang 2017 auch die Zulassung als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor proportion score [TPS] ≥50%) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen erhalten.

Atezolizumab – erster in Kürze verfügbarer Vertreter der PD-L1-Inhibitoren

Atezolizumab (Tecentriq®) wurde im Oktober 2016 in den USA sowohl zur Therapie des vorbehandelten, fortgeschritten Urothelkarzinoms als auch für das vorbehandelte NSCLC zugelassen. Es handelt sich um einen humanisierten IgG1-MAB, der an PD-L1 im Tumor bindet, so in die Interaktion mit PD-1 auf der T-Zelle eingreift (Abb. 3b) und letztlich zur Wiederherstellung einer geregelten Immunantwort führt. Aufgrund der gentechnischen Konstruktion des MAB wird eine antikörperabhängige zellvermittelte Toxizität vermieden. Die Verabreichung erfolgt in einer Fixdosis von 1200 mg alle drei Wochen parenteral. Grundlage für die Zulassung beim NSCLC ist die Phase-III-OAK-Studie (n=850 Analysierbare), in der der MAB gegen Docetaxel 1:1 randomisiert geprüft wurde. Im Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) zeigte sich ein signifikanter Vorteil unter Atezolizumab (13,8 vs. 9,6 Monate; HR 0,73; p=0,0003), der Unterschied nach 18 Monaten betrug 40 vs. 27% [1]. Bei der Biomarkeranalyse wurde in dieser Studie ein modifiziertes Scoringsystem verwendet, bei dem die PD-L1-Expression nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf intratumoralen Immunzellen bewertet wurde. Hierbei konnte eine Assoziation zwischen Ausmaß der PD-L1-Expression und dem Überleben demonstriert werden, jedoch profitierten auch PD-L1-negative Patienten (45% der Ausgangspopulation) von der Immun- gegenüber der Chemotherapie (12,6 vs. 8,9 Monate; HR 0,75; p=0,0205). Hochexprimierende (16%) hatten jedoch einen weitaus stärkeren Benefit (20,5 vs. 8,9 Monate; HR 0,41; p<0,0001). Patienten mit Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom profitierten in gleicher Weise (HR 0,73). Das Ansprechen war in der Gruppe der Hochexprimierenden besser (31 vs. 11%), im Gesamtkollektiv vergleichbar (18 vs. 16%) und bei den PD-L1-Negativen geringer (8 vs. 11%). Wie auch mit den PD-1-Inhibitoren wurde ein zum Teil sehr lang anhaltendes Ansprechen beobachtet, das weit über das unter konventioneller Chemotherapie zu erwartende hinausgeht. Relevante Toxizitäten traten unter der Immuntherapie wiederum deutlich seltener auf, immunvermittelte UAW waren sehr selten (Pneumonitis 1%; Hepatitis und Colitis jeweils 0,3%). EGFR-Mutierte stellen die einzige Subgruppe dar, die hier eher von der Chemotherapie profitieren [1]. Die Zulassung in den USA erfolgte nun ohne Notwendigkeit einer Biomarkeranalyse.

Es gibt noch weitere Substanzen, wie die Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab und Avelumab, die derzeit ebenfalls in Studien zum NSCLC (und natürlich auch anderen Tumoren) geprüft werden. Außerdem gibt es vielversprechende Ansätze von Kombinationen aus PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit CTLA-4-MAB und anderen Immunmodulatoren, mit Chemotherapie, zielgerichteten Medikamenten sowie Strahlentherapie. Auch drängt die Immuntherapie in die Erstlinientherapie, wobei auch hierzu erste Ergebnisse vorliegen.

Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des NSCLC

Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie (CheckMate 026, n=341), in der Nivolumab (3 mg/kg i.v. 2-wöchentlich) gegenüber einer frei zu wählenden Platin-basierten Chemotherapie in der Erstlinientherapie 1:1 randomisiert geprüft wurde, sind enttäuschend [42]. Einschlusskriterium war unter anderen eine PD-L1-Expression in 1% der Tumorzellen. Der primäre Endpunkt (PFS) war nicht signifikant unterschiedlich (4,2 vs. 5,9 Monate) und auch das Gesamtüberleben in einer präspezifizierten Subgruppe mit PD-L1-Expression 5% (bei einem Crossover zu Nivolumab von 57%) war vergleichbar (14,4 vs. 13,2 Monate; HR 1,02). Die DCR lag bei 64 vs. 81%, entsprechend wiesen mehr Patienten unter Nivolumab einen Progress auf (27,5 vs. 9,9%). Keine Subgruppe hatte einen Überlebensvorteil unter der Immuntherapie, auch nicht die mit hoher PD-L1-Expression von 50% [42].

Im Gegensatz dazu ließ sich in einer ähnlichen randomisierten Studie mit Pembrolizumab (Keynote 024; n=305) ein Überlebensvorteil darstellen [30]. Pembrolizumab wurde hier in einer Fixdosis von 200 mg i.v. 3-wöchentlich gegenüber einer Standardplatinchemotherapie 1:1 geprüft. Einschlusskriterium war eine PD-L1-Expression in 50% der Tumorzellen (30% der Screeningpopulation). Im Gesamtkollektiv zeigte sich ein Überlebensvorteil für die Patienten unter der Immuntherapie, die laut Protokoll bis zu zwei Jahre gegeben werden konnte. Das primäre Ziel (PFS) wurde erreicht (10,3 vs. 6 Monate; HR 0,50; p<0,001), trotz Crossover-Rate >40% fand sich auch ein signifikanter Überlebensvorteil (median NR; HR 0,60; p=005), auch im 1-Jahres-Überleben (70 vs. 54%). Die Ansprechrate war höher (45% vs. 28%), die Toxizität insgesamt dagegen geringer, wobei es aber zum Auftreten relevanter immunvermittelter Reaktionen kam (u.a. Hypothyreose 9%, Hyperthyreose 8%, Pneumonitis 6%, schwere Hautreaktion 4%, Thyreoiditis 3%, Kolitis 2%) [30]. In naher Zukunft ist auf Basis dieser Daten mit einer Zulassung von Pembrolizumab für die Erstlinienbehandlung des NSCLC zu rechnen.

Zwischenfazit

Trotz dieser ermutigenden Daten plädiert der Autor für einen überlegten Einsatz dieser neuen Therapieform unter strikter Beachtung der Zulassungsbedingungen, Kontraindikationen und individuellen Besonderheiten der betroffenen Patienten, nicht zuletzt auch wegen der zu erwartenden immensen Kosten.

Zielgerichtete Therapie für Patienten mit definierten molekularen Veränderungen

Für Patienten mit Adenokarzinom und mit definierten, therapeutisch angehbaren somatischen Mutationen hat es in den letzten Jahren große Fortschritte gegeben. Leider sind solche Mutationen selten und finden sich bei uns sicher in deutlich weniger als 20% der NSCLC.

Adenokarzinome mit aktivierender Mutation im EGFR-Gen

Derzeit gibt es vier zugelassene Substanzen (Tyrosinkinase-Inhibitoren, TKI) für Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation (EGFR-TKI). Neben den bereits länger verfügbaren Erstgenerations-TKI Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) steht auch der Zweitgenerations-TKI Afatinib (Giotrif®) zur Verfügung. Am häufigsten sind Mutationen in den Exonen 19 (Deletionen) und 21 (Punktmutation L858R), die etwa 90% ausmachen [38]. Gerade für Patienten mit einer Exon-19-Mutation konnte mit Afatinib im Vergleich zu einer Standarderstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin trotz hoher Crossover-Rate ein Überlebensvorteil dargestellt werden [38], was für eine primäre TKI-Therapie in dieser Patientenpopulation spricht. In einer ersten Head-to-Head-Studie bei Patienten mit häufiger Mutation (LUX-Lung 7; n=316) zeigte sich im Vergleich von Afatinib zu Gefitinib ein Vorteil im PFS (11 vs. 10,9 Monate; HR 0,73; p=0,017). Nach zwei Jahren waren noch 18 versus 8% ohne Progression, auch zeigte sich eine höhere Ansprechrate (70 vs. 56%) sowie ein Trend für ein längeres Überleben (27,9 vs. 24,5 Monate; HR 0,86; n.s.) bei vergleichbarer Lebensqualität [26].

Bei Patienten, bei denen unter einem Erst-/Zweitgenerations-TKI ein Progress auftritt, ist in 50 bis 60% der Fälle die erworbene Resistenz(Gate-Keeper)-Mutation T790M in Exon 20 des EGFR-Gens verantwortlich [27]. Diese kann am Tumorgewebe und in speziellen Labors auch im Blut (liquid biopsy) bei Progress nachgewiesen werden. Für diese hochspezielle Patientengruppe ist seit März 2016 der irreversible EGFR-TKI Osimertinib (Tagrisso®) zugelassen, der sehr spezifisch die durch die T790M-Mutation alterierte Tyrosinkinase inhibiert [17], aber auch bei nicht TKI-vorbehandelten Patienten eine hohe Wirksamkeit zeigt. Osimertinib wird in einer Dosis von 80 mg einmal täglich oral verabreicht. Die Zulassung erfolgte auf Basis einer Phase-II-Studie (AURA2), in der 210 EGFR-TKI vorbehandelte, T790M-positive Patienten mit Osimertinib behandelt wurden, von denen 70% ein objektives Ansprechen erreichten [17]. Gravierende UAW waren selten, vor allem kam es kaum zu den für Erst-/Zweitgenerations-TKI typischen Hautreaktionen und Durchfällen; ein Patient verstarb aber an einer therapiebedingten Pneumonitis [17]. Osimertinib wird derzeit auch in der Erstlinientherapie im Vergleich zu Erstgenerations-TKI geprüft (FLAURA-Studie). So bleibt abzuwarten, ob die TKI der nächsten Generation auch in die Erstlinientherapie aufgenommen werden. Nach EU-Zulassung wurde nun durch den G-BA trotz der hier vorgestellten Daten kein Zusatznutzen für diese Substanz festgestellt, sodass Tagrisso® Anfang Dezember 2016 wieder vom deutschen Markt genommen wurde und jetzt für die betroffenen Patienten gegebenenfalls importiert werden muss. Die aktuelle AURA3-Studie impliziert nun einen erheblichen Nutzen für diese hoch-selektionierte Patientengruppe: 419 Patienten hatten nach TKI-Versagen bei Nachweis der T790M Mutation 2:1 randomisiert entweder Osimertinib oder eine Pemetrexed/Platin-Chemotherapie erhalten. Dabei zeigte sich ein signifikant verlängertes PFS (10,1 vs. 4,4 Monate; HR 0,3; p<0,001) bei signifikant besserem Ansprechen (71 vs. 31%) und insgesamt geringerer Toxizität [21].

Adenokarzinome mit ALK- und ROS1-Genfusion

Für Patienten mit Translokationen im ALK-Gen (>20 Fusionspartner, am häufigsten EML-4) steht für die Zweitlinientherapie seit längerem Crizotinib (Xalkori®) zur Verfügung. Es handelt sich dabei um einen niedermolekularen TKI der ALK-, ROS1- und MET-Kinasen, der in einer Dosis von 2-mal täglich 250 mg oral eingenommen wird. Er ist seit Oktober 2015 auch für die Erstlinientherapie für ALK-positive und seit August 2016 nun auch für ROS1-positive Patienten zugelassen. Die ALK- und ROS1-Diagnostik erfolgt über Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) oder auch immunhistochemisch am Tumorgewebe. Beides sind sehr seltene Veränderungen (<5% der AK), die eher bei jüngeren Patienten und Nie-Rauchern zu finden sind. Grundlage für die Erstlinien-ALK-Zulassung ist die PROFILE-1014-Studie (n=343), in der Patienten mit ALK-Genfusion 1:1 randomisiert Crizotinib oder eine Kombinationschemotherapie mit Pemetrexed und Cis- oder Carboplatin erhielten [43]. Der primäre Endpunkt PFS wurde erreicht (10,9 vs. 7 Monate; HR 0,45; p<0,001), das 1-Jahres-Überleben war ebenfalls besser (84 vs. 79%) bei verbessertem Ansprechen (74 vs. 45%) und geringerer Toxizität [43]. Hauptnebenwirkungen unter Crizotinib waren Sehstörungen (71%), Durchfälle (61%), Erbrechen (46%) und Ödeme (49%). Die Zulassung für ROS1-Positive beruht auf einer Phase-I-Studie mit 50 ROS1-FISH-positiven, zumeist vorbehandelten Patienten, die zu 72% ein Ansprechen zeigten, das im Median über 17,6 Monate anhielt [40].

Für Patienten mit Progress unter Crizotinib ist seit August 2015 der erste Zweitgenerations-ALK-TKI Ceritinib (Zykadia®) zugelassen. Ähnlich wie bei EGFR-Mutierten kommt es bei ALK-Patienten unter Crizotinib zur Entwicklung von sekundären Resistenzen, die häufigsten werden durch Ceritinib erfasst. Ceritinib ist ebenfalls ein niedermolekularer TKI mit 20-fach höherer Potenz gegen ALK als Crizotinib, mit Aktivität gegen ROS1 und IGF-1, aber ohne Wirksamkeit gegen MET [39]. Die empfohlene Dosis liegt bei 750 mg oral 1-mal täglich. Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit 130 ALK-positiven Patienten (68% Crizotinib-, 94% chemotherapeutisch vorbehandelt) zeigte bei denjenigen mit einer Mindestdosis von 400 mg (n=114) eine Ansprechrate von 58% (bei Crizotinib-Vorbehandelten [n=80] von 56%) und ein medianes PFS von sieben Monaten [39]. Dosislimitierende UAW waren vor allem gastrointestinale Symptome (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen), die stark dosisabhängig waren; darüber hinaus auch Leberwerterhöhungen. In vier Patienten wurden interstitielle Pneumonien beobachtet, die nach Absetzen und Glucocorticoid-Gabe sistierten [39]. In einer kürzlich vorgestellten Studie (ASCEND-5) im Vergleich einer Ceritinib-Therapie mit einer Standardchemotherapie bei Crizotinib-Vorbehandelten wurde ein verbessertes PFS (5,4 vs. 1,6 Monate; HR 0,49; p<0,001) sowie Ansprechen (39,1 vs. 6,9%) berichtet, jedoch kein Vorteil im Gesamtüberleben [34].

Weitere Nächstgenerations-ALK- und ROS1-TKI (Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib, Entrectinib u.a.) befinden sich derzeit in klinischer Prüfung [45] und sind zum Teil (Alectinib) außerhalb der EU auch schon zugelassen. Anzumerken ist, dass die verschiedenen Substanzen bei unterschiedlichen Resistenzmutationen unterschiedlich wirksam sind und deshalb in Zukunft wohl auch bei ALK- (und ROS-1-)Positiven zur gezielten Auswahl der Folgetherapie eine Rebiopsie zur erneuten molekularpathologischen Analyse erforderlich werden wird [45]. Zu hoffen ist, dass in naher Zukunft modernere molekularpathologische Untersuchungstechniken, wie das Next-Generation-Sequencing (NGS) breit für die Untersuchung von Patienten mit Lungenkrebs zur Verfügung stehen werden, um mit wenig Material umfassende Genanalysen in kurzer Zeit durchführen zu können.

Diskussion und Fazit

Die medikamentöse Therapie beim NSCLC ist ein wesentlicher Pfeiler der Behandlung in fast allen Krankheitsstadien, da die Prognose wesentlich von der Entwicklung oder Präsenz von Fernmetastasen geprägt ist, die nur so hinreichend zu beherrschen sind. Im fortgeschrittenen Stadium stehen eine ganze Reihe neuer Therapieoptionen zur Verfügung, die mehr oder weniger viel Nutzen für den einzelnen Patienten bringen können. Insbesondere die Immuntherapie ist ein großer Hoffnungsträger, die im Einzelfall mit bislang unerreichten Überlebenszeiten einhergehen kann. Angesichts der Kosten, die sowohl mit den Immuntherapeutika als auch mit den zielgerichteten Therapien bei dieser vergleichsweise häufigen Tumorerkrankung verbunden sind, sollte stets eine sorgfältige Indikationsstellung und Patientenauswahl erfolgen. Dabei erleichtern Biomarker vor allem vor dem Einsatz zielgerichteter Medikamente die Patientenselektion. Solche strengen Auswahlkriterien sind für alle modernen und kostenträchtigen Medikamente zu fordern, um die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens beim Einzelnen zu erhöhen und die Kosten für die Gemeinschaft zu minimieren.

Die Politik ist hier gefragt, sich rechtzeitig mit der Frage der zu erwartenden Kostenexplosion bei den Arzneimitteln auseinanderzusetzen und uns bei der Bewältigung dieses vorhersehbaren Problems nicht allein zu lassen.

Abkürzungsverzeichnis

AK

Adenokarzinom

ALK

Anaplastische Lymphomkinase

CCT

Kraniale Computertomographie

CT

Computertomographie

DCR

Disease control rate

EGFR

Epidermal growth factor receptor

FDG-PET

Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie

FGF

Fibroblastärer Wachstumsfaktor

G-BA

Gemeinsamer Bundesausschuss

HIF

Hypoxie-induzierbarer Faktor

HR

Hazard-Ratio

ICI

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren

IHC

Immunhistochemisch

MAB

Monoclonal antibody

MRT

Magnetresonanztomographie

NR

Not reached

n.s.

Nicht signifikant

NSCLC

Non-small cell lung cancer

NSCLC-NOS

NSCLC not otherwise specified

OS

Overall survival

PD-1

Programmed-death-receptor-1

PDGF

Platelet-derived growth factor

PD-L1

Ligand des programmed-death-receptor-1

PFS

Progression-free survival

PK

Plattenepithelkarzinom

ROS1

Proto-oncogene tyrosine-protein kinase

SCLC

Small cell lung cancer

TGF

Tumorwachstumsfaktor

TKI

Tyrosinkinase-Inhibitoren

UAW

Unerwünschte Arzneimittelwirkung

VEGF

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

Dr. med. Thomas Duell, M.P.H. studierte Humanmedizin an der LMU München und erwarb die Facharztanerkennung zum Internisten sowie die Schwerpunktbezeichnung Hämatologie und Internistische Onkologie an der Medizinischen Klinik IIII am Klinikum Großhadern der LMU; 2006 erfolgreicher Abschluss des Postgraduierten-Studienganges Public Health an der LMU, seit 2001 tätig als Oberarzt im Bereich thorakale Onkologie in der Klinik für Pneumologie an den Asklepios Lungenfachkliniken München-Gauting; habilitierte 2016 über das Thema Nutzen sequenzieller Therapieverfahren beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom.

Interessenkonflikterklärung

TD hat Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit erhalten von Boehringer Ingelheim, Lilly, Roche. Außerdem Honorare für Vorträge von BMS, Novartis und Pfizer.

Literatur

1. Barlesi F, Park K, Ciradiello F, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in advanced NSCLC. ESMO Congress 2016, Abstr. LBA44_PR.

2. Barlesi F, Steins M, Horn L, et al. Checkmate 017/057: Nivolumab vs. docetaxel – Updated analysis with 2 years minimum follow-up. ESMO 2016, Abstr. 1215PD.

3. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627–39.

4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Supplement to: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(Suppl):1627–39.

5. Brahmer J, Reckamp K, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123–35.

6. Chen D, Irving I, Hodi S. Molecular pathways: Next-generation immunotherapy-inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Cancer Res 2012;18:6580–7.

7. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:1–10.

8. Chiorean E, Hurwitz H. Phase I study of every 2- or 3-week dosing of ramucirumab, a human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2 in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2015;23:1230–7.

9. Cook K, Figg W. Angiogenesis inhibitors – Current strategies and future prospects. CA Cancer J Clin 2010;60:222–43.

10. Dienstmann R, Felip E. Necitumumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: translation from preclinical to clinical development. Expert Opin Biol Ther 2011;11:1223–31.

11. Duell T, Kappler S, Knöferl B, et al. Prevalence and risk factors of brain metastases in patients with newly diagnosed advanced NSCLC. Cancer Treat Com 2015;4:106–12.

12. Eberhardt W, De Ruysscher D, Weder W, et al. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2015;26:1573–88.

13. Garon E, Ciuleanu TE, Arrietta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014;384:665–73.

14. Garon EB, Rivzi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018–28.

15. Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M, et al. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Pneumologie 2010;64(S 02):e1, e164.

16. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39–51.

17. Goss G, Tsai C, Shepherd F, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:1643–52.

18. Herbst R, Baas P, Kim D. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540–50.

19. Kerr KM, Tsao MS, Nicholson AG, et al. Programmed death-ligand 1- immunohistochemistry in lung cancer – In what state is this art? J Thorac Oncol 2015;10:985–89.

20. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Mol Diagnostics 2013;15:415–53.

21. Mok T, Wu Y, Ahn M, et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer. N Eng J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1612674 [Epub ahead of print].

22. Novello, Barlesi F, Califano R, et al. (2016) Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(Suppl 5):v1–27.

23. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64.

24. Paz-Ares L, Marinis F, Dediu M. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31:2895–902.

25. Paz-Ares L, Socinski MA, Shahidi J, et al. Subgroup analyses of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing tumors in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin plus necitumumab versus gemcitabine-cisplatin alone in the first-line treatment of patients with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). European Lung Cancer Conference 2016; elcc2016.org.

26. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016, Abstract #LBA43.

27. Peters S, Zimmermann S, Adjei A. Oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer: Comparative pharmacokinetics and drug-drug interactions. Cancer Treat Rev 2014;40:917–26.

28. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J Clin Oncol 2015;33:1974–82.

29. Reck M, Kaiser R, Douillard JY, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:143–55.

30. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson A, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823–33.

31. Reck M, Thomas M, Kropf-Sanchen C, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV EGFR-expressing squamous non-small-cell lung cancer: German subgroup data from an open-label, randomized controlled phase 3 study (SQUIRE). Oncol Res Treat 2016;39:539–47.

32. Rizvi N, Hellmann M, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348:124–8.

33. Sandler, Gray R. Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542–50.

34. Scagliotti G, Kim TM, Crinò et al. Ceritinib vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): Results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study. ESMO 2016, Abstract LBA42_PR.

35. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. JCO 2008;26:3543–51.

36. Scheel A, Dietel M, Heukamp L, et al. Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous cell and adenocarcinoma. Mod Pathol 2016;10:1165–72.

37. Schiller JH, Harrington D, Belnani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:92–8.

38. Sequist L, Yang J, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327–34.

39. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1189–97.

40. Shaw AT, Ou S, Bang Y, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;371:1963–71.

41. Smith TJ, Temin S, Alesi ER, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: The integration of palliative care into standard oncology care. J Clin Oncol 2012;30:880–7.

42. Socinski, Creelan B, Horn L, et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice of platinum-based doublet chemotherapy as first-line therapy for stage IV/recurrent programmed death ligand 1-positive NSCLC. ESMO 2016, Abstract LBA7_PR.

43. Solomon B, Mok T, Kim D, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167–77.

44. Stopfer P, Rathgen K, Bischoff D, et al. Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthy male volunteers. Xenobiotica 2011;41:297–311.

45. Sullivan I, Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Ther Adv Med Oncol 2016;8:32–47.

46. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:763–74.

47. Travis WD, Brambilla E, Nicholson A, et al. The 2015 World Health Organization Classification of lung tumors. J Thorac Oncol 2015;10:1243–60.

48. Vansteenkiste J, Crinò L, Dooms C, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25:1462–74.

49. Velcheti V, Schalper KA, Carvajal DE, et al. Programmed death ligand-1 expression in non-small cell lung cancer. Laboratory Investigation 2014;94:107–16.

50. Yang J, Riella LV, Chock S, et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol 2011;187:1113–9.

51. Zietemann V, Duell T. Every-day clinical practice in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2010;68:273–7.

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Duell, Asklepios Lungenfachkliniken, Robert-Koch-Allee 2, 82131 Gauting, E-Mail: t.duell@asklepios.com

Non-small cell lung cancer: the latest developments in pharmacotherapy

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality worldwide, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80% of all cases. Disease stage is one of the most important prognostic factors. Due to the lack of specific symptoms in early stages, most patients are in (locally) advanced stages at diagnosis when prognosis is primarily determined by distant metastases. Therefore, most patients will be candidates for systemic treatment. Because of its high incidence, the scientific focus is mainly on drug development for NSCLC. In the last few years great advances have been made in pharmocologic therapy for this disease. This article gives an overview on the actual standard and the latest developments in non-small cell lung cancer systemic treatment with a special focus on targeted and immunotherapy.

Key words: non-small cell lung cancer, systemic treatment, immunotherapy, targeted therapy, latest developments

Arzneimitteltherapie 2017; 35(03)