Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Alectinib für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs


Dr. Maja M. Christ, Stuttgart

Seit Mai 2017 steht mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Alectinib für Patienten mit ALK-positivem Bronchialkarzinom nach Progression unter Crizotinib eine neue Therapieoption zur Verfügung. Die Daten der Zulassungsstudie wurden auf der von der Firma Roche veranstalteten Launch-Pressekonferenz vorgestellt.

Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) wurde als onkogenes Fusionsprotein erstmals beim anaplastischen großzelligen Non-Hodgkin-Lymphom beschrieben. Sie wird aber auch bei etwa 3 bis 5% der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungentumor (NSCLC) überexprimiert. ALK ist neben weiteren Funktionen an der Entwicklung von Zellen des Zentralnervensystems (ZNS) beteiligt. Dies ist ein Grund dafür, dass Patienten mit ALK-positivem NSCLC im fortgeschrittenen Stadium häufig Hirnmetastasen entwickeln. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose.

Die Inzidenz des ALK-positiven NSCLC ist höher bei Patienten mit Adenokarzinom, bei Patienten, die nie geraucht haben oder Ex-Raucher sind, bei jüngeren Patienten und bei Frauen. Die ALK-Gen-Translokationen treten hingegen selten zusammen mit EGFR-, HER2- oder KRAS-Mutationen auf.

Die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) spricht sich in ihren Leitlinien für die ALK-Testung bei allen NSCLC-Patienten aus [2]. In der S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) wird empfohlen, alle Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus und Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die wenig oder nie geraucht haben, auf ALK zu testen [1].

Alectinib bindet selektiv an ALK

Alectinib (Alecensa®) ist ein oral verfügbarerer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der hochselektiv an ALK bindet. Der TKI hat eine hohe antitumorale Wirksamkeit und ist bei unterschiedlichen ALK-Translokationen aktiv. Im Unterschied zu anderen ALK-Inhibitoren wie Crizotinib und Ceritinib ist Alectinib kein Substrat des P-Glykoprotein-Effluxtransporters der Blut-Hirn-Schranke. Daher wird es nicht aktiv aus dem ZNS ausgeschleust und ist auch dort wirksam.

Klinisches Studienprogramm

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alectinib wurden in den Studien NP28673 und NP28761 untersucht (Tab. 1). Es handelte sich um einarmige, multizentrische Phase-I/II-Studien, wobei die eine global, die andere nur in Nordamerika Patienten rekrutierte. Insgesamt wurden 225 Patienten eingeschlossen.

Tab. 1. Studiendesign von NP28673 und NP28761 [nach 3, 4]

Erkrankung

ALK+ nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Studienziel

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alectinib bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC, nach Crizotinib-Progredienz

Studientyp/-phase

Interventionell/
Phase I/II

Studiendesign

Multizentrisch, einarmig

Eingeschlossene Patienten

138 Patienten (NP28673) / 87 Patienten (NP28761)

Intervention

Alectinib 600 mg BID oral

Primäre Endpunkte

Gesamtansprechrate, bestimmt durch unabhängiges Prüfkomitee nach RECIST

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Studienregister-Nr.

NCT01801111/NCT01871805 (ClinicalTrials.gov)

ALK: Anaplastische Lymphomkinase; BID: zweimal täglich; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Auf der „World Conference on Lung Cancer“ (WCLC) Ende 2016 waren die Ergebnisse einer gepoolten Analyse der beiden Studien mit 189 Patienten vorgestellt worden. 60% wiesen zu Studienbeginn Hirnmetastasen auf. 77% hatten zunächst eine Chemo- und anschließend eine Crizotinib-Therapie erhalten. Primärer Endpunkt beider Studien war die Gesamtansprechrate (ORR).

Das mediane Follow-up lag bei 18,8 Monaten (0,6–29,7). Die ORR betrug 51% (Tab. 2). Die intrakranielle ORR bei Patienten mit ZNS-Metastasierung lag bei 64%. 22% der Patienten erreichten eine Komplettremission der Hirnmetastasen. Die Krankheitskontrollrate lag bei 79%, die mediane Dauer des Ansprechens bei knapp 15 Monaten. In der gesamten Population (n=225) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 8,3 Monate.

Tab. 2. Studienergebnisse: Gepoolte Analyse der ZNS-Endpunkte mit 189 Patienten aus NP28673 und NP28761 [nach 5]

Outcome

Alectinib 600 mg BID
(n=189*)

95%-KI

Gesamtansprechrate (ORR)

51,3

44,0–58,6

Intrakranielle ORR bei Hirnmetastasen [%]

64

49,2–77,1

Komplettremission (CR) der Hirnmetastasen [%]

22

Gesamt-Krankheitskontrollrate (DCR) [%]

78,8

72,3–84,4

Mediane Dauer des Ansprechens (DOR) [Monate]

14,9

11,1–20,4

*Daten-cut-off: 22. Januar 2016 (NP28761) bzw. 1. Februar 2016 ( NP28673), Beurteilung erfolgte durch ein unabhängiges Prüfkomitee; BID: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall

Sicherheitsprofil von Alectinib

Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Beschwerden, darunter Obstipation (36%), Übelkeit (22%), Diarrhö (18%) und Erbrechen (13%), jedoch meist mit Grad 1 oder 2. Sehr häufig traten außerdem Anämie und erhöhte Leberwerte auf. Nebenwirkungen mit Grad 3 waren mit 3 bis 4% Häufigkeit ein Anstieg des Muskelenzyms Creatinphosphokinase sowie erhöhte Leberwerte, darunter Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin.

Fazit und Ausblick

Alectinib zeigte in den zulassungsrelevanten Studien bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC nach Crizotinib-Vorbehandlung eine anhaltende Remission, sowohl systemisch als auch zentralnervös. Der TKI wies eine gute Verträglichkeit auf, vergleichsweise wenige Patienten mussten bislang die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduzieren. Zu den Tagestherapiekosten konnten im Rahmen der Launch-Pressekonferenz noch keine Aussage gemacht werden.

Derzeit laufen weitere Studien, darunter Phase-III-Studien mit vorbehandelten Patienten, aber auch Studien, in denen Alectinib in der Erstlinientherapie getestet wird.

Quelle

Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg, Dr. Claus-Peter Schneider, Bad Frankenhausen; Launch-Pressekonferenz „Alecensa: die neue Therapieoption für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs“, Frankfurt am Main, 04. April 2017, veranstaltet von Roche.

Literatur

1. Griesinger F, et al. DGHO. Onkopedia-Leitlinien. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Stand April 2017. www.onkopedia.com [Letzter Zugriff am 19.04.2017].

2. Novello S, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 5):v1–27.

3. Ou SH, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol 2016;34:661–8.

4. Shaw AT, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:234–42.

5. Yang JCH et al. Pooled efficacy and safety data from two phase II studies (NP28673 and NP28761) of alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017;12(S1):614.


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Arzneimitteltherapie 2017; 35(06)