Alectinib für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs

Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) wurde als onkogenes Fusionsprotein erstmals beim anaplastischen großzelligen Non-Hodgkin-Lymphom beschrieben. Sie wird aber auch bei etwa 3 bis 5% der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungentumor (NSCLC) überexprimiert. ALK ist neben weiteren Funktionen an der Entwicklung von Zellen des Zentralnervensystems (ZNS) beteiligt. Dies ist ein Grund dafür, dass Patienten mit ALK-positivem NSCLC im fortgeschrittenen Stadium häufig Hirnmetastasen entwickeln. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose.

Die Inzidenz des ALK-positiven NSCLC ist höher bei Patienten mit Adenokarzinom, bei Patienten, die nie geraucht haben oder Ex-Raucher sind, bei jüngeren Patienten und bei Frauen. Die ALK-Gen-Translokationen treten hingegen selten zusammen mit EGFR-, HER2- oder KRAS-Mutationen auf.

Die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) spricht sich in ihren Leitlinien für die ALK-Testung bei allen NSCLC-Patienten aus [2]. In der S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) wird empfohlen, alle Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus und Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die wenig oder nie geraucht haben, auf ALK zu testen [1].

Alectinib (Alecensa^®) ist ein oral verfügbarerer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der hochselektiv an ALK bindet. Der TKI hat eine hohe antitumorale Wirksamkeit und ist bei unterschiedlichen ALK-Translokationen aktiv. Im Unterschied zu anderen ALK-Inhibitoren wie Crizotinib und Ceritinib ist Alectinib kein Substrat des P-Glykoprotein-Effluxtransporters der Blut-Hirn-Schranke. Daher wird es nicht aktiv aus dem ZNS ausgeschleust und ist auch dort wirksam.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alectinib wurden in den Studien NP28673 und NP28761 untersucht (Tab. 1). Es handelte sich um einarmige, multizentrische Phase-I/II-Studien, wobei die eine global, die andere nur in Nordamerika Patienten rekrutierte. Insgesamt wurden 225 Patienten eingeschlossen.

Auf der „World Conference on Lung Cancer“ (WCLC) Ende 2016 waren die Ergebnisse einer gepoolten Analyse der beiden Studien mit 189 Patienten vorgestellt worden. 60% wiesen zu Studienbeginn Hirnmetastasen auf. 77% hatten zunächst eine Chemo- und anschließend eine Crizotinib-Therapie erhalten. Primärer Endpunkt beider Studien war die Gesamtansprechrate (ORR).

Das mediane Follow-up lag bei 18,8 Monaten (0,6–29,7). Die ORR betrug 51% (Tab. 2). Die intrakranielle ORR bei Patienten mit ZNS-Metastasierung lag bei 64%. 22% der Patienten erreichten eine Komplettremission der Hirnmetastasen. Die Krankheitskontrollrate lag bei 79%, die mediane Dauer des Ansprechens bei knapp 15 Monaten. In der gesamten Population (n=225) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 8,3 Monate.

Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Beschwerden, darunter Obstipation (36%), Übelkeit (22%), Diarrhö (18%) und Erbrechen (13%), jedoch meist mit Grad 1 oder 2. Sehr häufig traten außerdem Anämie und erhöhte Leberwerte auf. Nebenwirkungen mit Grad ≥3 waren mit 3 bis 4% Häufigkeit ein Anstieg des Muskelenzyms Creatinphosphokinase sowie erhöhte Leberwerte, darunter Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin.

Alectinib zeigte in den zulassungsrelevanten Studien bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC nach Crizotinib-Vorbehandlung eine anhaltende Remission, sowohl systemisch als auch zentralnervös. Der TKI wies eine gute Verträglichkeit auf, vergleichsweise wenige Patienten mussten bislang die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduzieren. Zu den Tagestherapiekosten konnten im Rahmen der Launch-Pressekonferenz noch keine Aussage gemacht werden.

Derzeit laufen weitere Studien, darunter Phase-III-Studien mit vorbehandelten Patienten, aber auch Studien, in denen Alectinib in der Erstlinientherapie getestet wird.

Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg, Dr. Claus-Peter Schneider, Bad Frankenhausen; Launch-Pressekonferenz „Alecensa: die neue Therapieoption für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs“, Frankfurt am Main, 04. April 2017, veranstaltet von Roche.

1. Griesinger F, et al. DGHO. Onkopedia-Leitlinien. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Stand April 2017. www.onkopedia.com [Letzter Zugriff am 19.04.2017].

2. Novello S, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 5):v1–27.

3. Ou SH, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol 2016;34:661–8.

4. Shaw AT, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:234–42.

5. Yang JCH et al. Pooled efficacy and safety data from two phase II studies (NP28673 and NP28761) of alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017;12(S1):614.

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