Negativsymptome bei Schizophrenie

Cariprazin wirksamer als Risperidon


Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Negativsymptome von Patienten mit Schizophrenie ließen sich mit dem neuen atypischen Neuroleptikum Cariprazin wirksamer behandeln als mit Risperidon. Außerdem verbesserte sich das psychosoziale Funktionsniveau. Das Nebenwirkungsprofil beider Therapiemethoden war ähnlich. So lautet das Ergebnis einer kürzlich im Lancet veröffentlichten Studie.

Bei der Schizophrenie handelt es sich um ein psychisches Krankheitsbild, das mit unterschiedlichen Arten von Symptomen einhergeht. Zu den sogenannten Positivsymptomen gehören beispielsweise Wahnvorstellungen oder Halluzinationen. Neben diesen besser bekannten Symptomen leiden an Schizophrenie Erkrankte häufig aber auch an Negativsymptomen. Sie sind charakterisiert durch Symptome wie Antriebslosigkeit, Anhedonie, Alogie oder Schwierigkeiten sozial zu interagieren und kommunizieren. Diese Negativsymptome stehen in einem engen Zusammenhang mit Langzeitmorbidität, sozialer Isolation, erheblichen sozialen und ökonomischen Kosten sowie Arbeitslosigkeit. Während die Positivsymptome der Schizophrenie mit herkömmlichen antipsychotischen Wirkstoffen relativ gut behandelt werden können, trifft dies auf die Negativsymptome nicht zu.

Cariprazin (Vraylar®) ist ein neues atypisches Neuroleptikum, das von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung der Schizophrenie sowie zur Akutbehandlung manischer oder gemischter Episoden bei bipolaren Störungen vom Typ I zugelassen wurde. Die Substanz wirkt als partieller Agonist an D2- und D3-Rezeptoren sowie am Serotonin-Rezeptor 5-HT1A. Im Unterschied zu den herkömmlichen Antipsychotika weist Cariprazin eine um das Zehnfache höhere Affinität für D3- als D2-Rezeptoren in vitro sowie eine ausgewogene In-vivo-Besetzung von sowohl D2- und D3-Rezeptoren bei Ratten und Menschen auf. Der Dopamin-D3-Rezeptor wird als wichtig für die Regulierung der Stimmung und Wahrnehmung angesehen. Erste Studienergebnisse lassen vermuten, dass Cariprazin auch zur Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie, Dysphorie und kognitiven Verschlechterungen geeignet sein könnte. Diese pharmakologischen Eigenschaften sowie die Affinität von Cariprazin für den 5-HT1A-Rezeptor boten eine günstige Voraussetzung, das neue Neuroleptikum als Monotherapie für Negativsymptome einer Schizophrenie zu testen.

Studienziel und -design

Ziel der vorliegenden Studie war es, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Cariprazin bei Schizophrenie-Patienten mit vorherrschenden und länger andauernden Negativsymptomen zu untersuchen.

Durchgeführt wurde die randomisierte, doppelblinde Phase-IIIb-Studie zwischen Mai 2013 und November 2014 an 66 Studienzentren (hauptsächlich Krankenhäuser, Universitätskliniken sowie eine kleine Anzahl privater Praxen) in elf europäischen Ländern. Rekrutiert wurden Erwachsene in einem Alter zwischen 18 und 65 Jahren, die seit mehr als zwei Jahren an einer stabilen Schizophrenie mit vorherrschenden Negativsymptomen erkrankt waren, die über länger als sechs Monate andauern mussten. 533 Patienten wurden gescreent. Von ihnen wurden 461 randomisiert im Verhältnis 1:1 für eine 26-wöchige Monotherapie auf zwei Studienarme mit fixem oralem Dosierungsschema aufgeteilt:

  • Cariprazin (3 mg, 4,5 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich); n=230 Patienten
  • Risperidon (3 mg, 4 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich; n=231 Patienten

Die vorherige antipsychotische Therapie wurde in den ersten zwei Wochen heruntertitriert und am Tag 14 ganz abgesetzt.

Primäres Studienergebnis war die Veränderung vom Ausgangswert bis in Woche 26 oder dem Ende der Behandlung auf der PANSS-FSNS-Skala (Positive and negative syndrome scale factor score for negative symptoms), mit der die Schwere der Symptome bei Schizophrenie bestimmt werden kann. Analysiert wurde sie in einer modifizierten Intention-to-treat-Population von Patienten, die innerhalb von fünf Tagen nach Erhalt der letzten Studiendosierung bewertet werden konnten.

Als sekundärer Endpunkt wurde der PSP-Score (Personal and social performance scale) herangezogen; eine höhere Punktezahl steht hierbei für ein besseres soziales Verhalten und Funktionieren.

In die Sicherheitsanalyse waren alle Patienten eingeschlossen, die mindestens eine Dosis einer Studienmedikation erhalten hatten. Ausgewertet wurden 460 Probanden, einer brach die Studie vor der Einnahme ab.

Studienergebnis

In die modifizierte Intention-to-treat-Population waren 227 (99%) von 230 Patienten aus der Cariprazin-Gruppe und 229 (99%) von 230 Probanden aus dem Risperidon-Arm eingeschlossen. 178 (77%) der Patienten aus beiden Studiengruppen beendeten die 26-wöchige Therapiedauer. Dabei beliefen sich die mittleren Tagesdosen für Cariprazin auf 4,2 ± 0,6 mg und für Risperidon auf 3,8 ± 0,4 mg, die mittlere Behandlungsdauer für beide Wirkstoffe auf 182 Tage.

Die Einnahme von Cariprazin ging mit einer größeren Veränderung des least squares mean auf der PANSS-FSNS-Skala einher als mit der von Risperidon (–8,90 Punkte für Cariprazin gegenüber –7,44 Punkte für Risperidon; least-squares-mean-Unterschied –1,46; 95%-Konfidenzintervall [KI] –2,39 bis –0,53; p=0,0022; Effektgröße 0,31).

Auch im Hinblick auf den sekundären Endpunkt, den Veränderungen im least squares mean auf der PSP-Gesamtskala vom Ausgangs- bis zum Endpunkt, ergab für Cariprazin eine bessere Wirksamkeit als für Risperidon (14,30 Punkte für Cariprazin versus 9,66 für Risperidon; 95%-KI 2,71–6,56; p<0,0001; Effektgröße 0,48).

Die therapiebedingten Nebenwirkungen fielen für beide Studienarme ähnlich aus. Zu den häufigsten zählten Insomnie, Akathisie, eine Verschlechterung der Schizophrenie, Kopfschmerzen und Angstgefühle. Betroffen waren 123 (54%) Patienten unter Cariprazin sowie 131 (57%) unter Risperidon. Ein Todesfall in der Risperidon-Gruppe stand in keinem Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Fazit der Studienautoren

In der vorliegenden Studie konnten mit dem neuen atypischen Neuroleptikum Cariprazin länger bestehende Negativsymptome bei Schizophrenie-Patienten effizienter behandelt werden als mit Risperidon, einem anderen Vertreter von Antipsychotika der zweiten Generation. Zudem ließ sich auch eine deutlichere Verbesserung des psychosozialen Funktionsniveaus feststellen. Statistisch signifikant war dieser Vorteil von Cariprazin bereits nach 14 Behandlungswochen. Für das komplexe Krankheitsbild der Schizophrenie, insbesondere für die bislang nur schwer behandelbaren Negativsymptome, scheint mit Cariprazin eine neue, Erfolg versprechende Behandlungsoption zur Verfügung zu stehen.

Quelle

Németh G, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double blind, controlled study. Lancet 2017;389:1103–13.

Update: Zulassungsempfehlung

Wie die Europäische Arzneimittelagentur EMA am 19.5.2017 bekannt gab, gab der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP eine Zulassungsempfehlung für Cariprazin (Reagila®) zur Behandlung der Schizophrenie.

Tab. 1. Cariprazin verus Risperidon bei Schizophrenie: Studiendesign [nach Németh G, et al. 2017]

Erkrankung

Schizophrenie

Studienziel

Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Cariprazin bei Schizophrenie-Patienten mit überwiegend negativen Symptomen

Studientyp/-phase

Intervention/Phase IIIb

Studiendesign

Randomisiert, kontrolliert, parallel, doppelblind

Studienteilnehmer

461 Erwachsene zwischen 18 und 65 Jahren, erkrankt seit >2 Jahren an stabiler Schizophrenie mit vorherrschenden Negativsymptomen seit >6 Monaten

Intervention

  • Cariprazin (3 mg, 4,5 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich); n=230
  • Risperidon (3 mg, 4 mg [Zieldosis] oder 6 mg täglich; n=231(230)

Primäre Endpunkte

Veränderung vom Ausgangswert bis in Woche 26 oder dem Ende der Behandlung auf der PANSS-FSNS-Skala

Sponsor

Gedeon Richter Plc

Studienregisternummer

2012-005485-36 (European Union Clinical Trials Registry)

n: Anzahl; PANSS-FSNS: Positive and negative syndrome scale factor score for negative symptoms

Arzneimitteltherapie 2017; 35(06)