Cholesterol-Senker

Evolocumab hat keinen nachteiligen Effekt auf Gedächtnis oder Kognition


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Der Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ9(PCSK9)-Inhibitor Evolocumab hat zusätzlich zu einem CSE-Hemmer gegeben über mindestens zwei Jahre keine nachteiligen Wirkungen auf Gedächtnis oder Kognition, so das Ergebnis der EBBINGHAUS-Studie, einer Substudie der FOURIER-Studie.

Einige Fallberichte und zwei kleinere klinische Studien über sechs Monate wiesen darauf hin, dass Cholesterolsyntheseenzym(CSE)-Hemmer kognitive Defizite auslösen könnten. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA veranlasste deshalb im Jahr 2012, dass das erhöhte Risiko einer unerwünschten Wirkung auf die Kognition in die Packungsbeilage aufgenommen wurde. Allerdings konnten die Befunde in großen randomisierten Studien nicht bestätigt werden und im Jahr 2014 schlussfolgerte die Statin Cognitive Safety Task Force, dass CSE-Hemmer keine kognitiven Nebenwirkungen auslösen.

Eine Metaanalyse der Nebenwirkungen aus sechs Studien mit 9581 Patienten ergab jedoch mit PSCK9-Inhibitoren ein erhöhtes kognitives Risiko (Hazard-Ratio 2,3). Die Ereignisraten waren jedoch mit unter 1% gering. Außerdem kann Evolocumab als monoklonaler Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen.

In die FOURIER-Studie waren in 30 Ländern 27564 Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen worden [2]. Sie ergab, dass durch die zusätzliche Behandlung mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab (Repatha®) das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse relativ um 15% gesenkt werden konnte im Vergleich zu Placebo.

In der Substudie EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 binding antibody influence on cognitive health in high cardiovascular risk subjects) wurde bei 1974 Patienten (72% Männer, Durchschnittsalter 63 Jahre) das Risiko für kognitive Störungen untersucht. Sie wurden mit der Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) zu Beginn der Studie, nach 24, 48 und 96 Wochen untersucht [1]. Hierbei wurden unter anderem Aufmerksamkeit, Erinnerungs- und Organisationsvermögen beurteilt. Außerdem wurden die vom Patienten beurteilte Kognition am Studienende sowie die von den Untersuchern berichteten kognitiven Nebenwirkungen berücksichtigt. Die Studie war auf Nichtunterlegenheit angelegt.

Bei allen Untersuchungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Patienten der Placebo- und der Evolocumab-Gruppe. Es zeigte sich auch keinerlei Assoziation mit besonders tiefen Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterol-Werten unter 25 mg/dl.

Fazit

Bei einer Anwendung über zwei Jahre hat der PCSK9-Inhibitor Evolocumab keine unerwünschten Wirkungen auf Gedächtnis und Kognition von Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Quellen

1. Guigliano RP et al. Primary results of EBBINGHAUS, a cognitive atudy of patients enrolled in the FOURIER Trial. ACC 2017, Washington DC, 17. bis 19. März 2017, www.abstractsonline.com/pp8/#!/4223/presentation/38095.

2. Sabatine MS et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017376:1713–22.

Tab. 1. Studiendesign von FOURIER [nach Sabatine MS, et al. 2017]

Erkrankung

Herz-Kreislauf-Erkrankung

Studienziel

Einfluss der zusätzlichen LDL-Cholesterin-Reduktion auf wichtige kardiovaskuläre Ereignisse unter Evolocumab in Kombination mit Statin-Therapie bei Patienten mit klinisch evidenter Herz-Kreislauf-Erkrankung;

Substudie EBBINGHAUS: Risiko für kognitive Störungen zu Beginn der Studie, nach 24, 48 und 96 Wochen

Studientyp/-phase

Intervention/Phase III

Studiendesign

Randomisiert, parallel, doppelblind, Placebo-kontrolliert, multizentrisch

Studienteilnehmer

27564 Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung und LDL-Cholesterinspiegel von 70 mg/dl

Substudie EBBINGHAUS: 1974 Patienten

Intervention

  • Evolocumab plus effektive Statin-Dosis
  • Placebo plus effektive Statin-Dosis

Primäre Endpunkte

Zeit zum Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt für instabile Angina, Schlaganfall oder koronare Revaskularisierung (je nachdem, was zuerst eintritt; Zeitrahmen 5 Jahre)

Sponsor

Amgen

Studienregisternummer

NCT01764633 (ClinicalTrials.gov)

LDL: Low-Density-Lipoprotein; n: Anzahl

Arzneimitteltherapie 2017; 35(06)