Matthias Desch, Kogl bei Wien
Indikationsgebiet
Obeticholsäure (Ocaliva®) wird eingesetzt zur Therapie der primär biliären Cholangitis (PBC) in Kombination mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, wenn gegenüber UDCA eine Unverträglichkeit besteht [4].
Pharmakologie
Pharmakodynamik (Wirkungsmechanismus)
Bei der PBC, früher auch als primär biliäre Zirrhose bezeichnet, handelt es sich um eine chronisch progrediente Entzündung der intrahepatischen Gallengänge. Die Ursachen der Erkrankung sind noch nicht vollständig geklärt, es handelt sich jedoch um eine Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition. Weitere Risikofaktoren sind ein Alter in der fünften bis siebten Lebensdekade und weibliches Geschlecht. Etwa 90% der Erkrankten sind Frauen. Die Prävalenz liegt bei 20 bis 40 pro 100000 Menschen. Prognostisch ungünstig ist ein Auftreten der Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr oder männliches Geschlecht. Etwa die Hälfte der Patienten ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung asymptomatisch. Die Diagnose erfolgt meist zufällig während Routineuntersuchungen und äußert sich durch laborchemische Parameter wie erhöhte alkalische Phosphatase (AP), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) und antimitochondriale Antikörper (AMA, Subtyp AMA-M2). Das Bilirubin steigt erst in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung. Die Höhe der AP- und Bilirubinkonzentrationen korreliert mit der Krankheitsprogression: Niedrigere Spiegel sind ein Prädiktor für reduzierte Mortalität und Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Nach zunehmender Zerstörung der Gallengänge ist letztendlich die ganze Leber betroffen, was zu einer obligaten Lebertransplantation führt. Patienten im fortgeschrittenen Stadium leiden unter Fatigue, Juckreiz, Cholestase, bei portaler Hypertension auch unter ösophagealen Varizen, bei vorliegender Zirrhose mitunter auch unter Aszites und hepatischer Enzephalopathie. Ein auftretender Ikterus kann aufgrund einer Malabsorption zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen und damit verbunden zu Steatorrhö und Gewichtsverlust führen. Die Prävalenz von Fatigue liegt bei etwa 80%. Der Juckreiz schränkt meist die Lebensqualität ein und reduziert sich oft mit Fortschreiten der PBC. Das Mittel der Wahl zur Therapie der PBC ist UDCA in einer Dosierung von 13–15 mg pro kg Körpergewicht. Bei Verwendung von UDCA kommt es mit der Zeit zu einem Austausch von lipophilen, zytotoxischen Gallensäuren durch die hydrophile, zytoprotektive, normalerweise nur zu etwa 5% im Gallensaft vorkommende UDCA. Dadurch verbessert sich in der Regel die Cholestase [5]. Bis zu 40% der PBC-Patienten sprechen auf UDCA nicht oder ungenügend an, und es kommt trotz Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung [1, 3, 6, 8–10].
Die neu zugelassene Obeticholsäure (OCA) ist ein Agonist am Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und ein semisynthetisches Derivat der endogenen Chenodesoxycholsäure (CDCA). Durch Ethylierung von CDCA an der 6α-Position erhält man OCA, auch 6α-Ethylchenodesoxycholsäure (6-ECDCA) genannt. Der durch die chemische Modifikation erreichte EC50 von 99nM entspricht einer etwa 100-fachen Affinitätssteigerung zum FXR im Vergleich zu CDCA [12]. Der FXR ist ein nukleärer Rezeptor, der überwiegend in Leber und Darm, aber auch in Pankreas, Niere, Adipozyten, glatter Gefäßmuskulatur und Makrophagen exprimiert wird [2]. FXR ist an der Regulation der De-novo-Synthese von Gallensäuren aus Cholesterol beteiligt, die bei Aktivierung reduziert wird. Dies führt insgesamt zu einer Reduktion des zirkulierenden Gallensäure-Pools und somit zu einer geringeren Exposition der Leber gegenüber Gallensäuren. Weiterhin sind mit einer FXR-Aktivierung der Abfluss von Gallensäuren sowie antifibrotische und antiinflammatorische Effekte assoziiert [4, 7]. Nach Stimulation des FXR in Hepatozyten kommt es zu einer Heterodimerisierung des FXR mit dem nukleären Retinoid-Rezeptor und der Bindung des Heterodimers an Gallensäure-Response-Elemente, wodurch vermehrt SHP (short heterodimeric partner) gebildet wird. Dieser wiederum reduziert die Expression von Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1), dem „Schrittmacher“-Enzym der Gallensäure-Synthese [7]. In ilealen Enterozyten wird durch FXR-Aktivierung zudem FGF19 (fibroblast growth factor 19) gebildet, der über die portale Zirkulation den FGFR4/KLB (FGF receptor 4-Klothoβ) an Hepatozyten aktiviert. Daraus resultiert eine verminderte Expression von CYP7A1 (negativer Feedback-Mechanismus der Gallensäuresynthese) (Abb. 1) [7].

Abb. 1. Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren [nach 7] Beschreibung: siehe Text. ASBT: apical sodium-linked bile transporter; BSEP: bile salt export pump; FGF: fibroblast growth factor; FGFR4/KLB: fibroblast growth factor receptor 4-Klothoβ; FXR: farnesoid X receptor; IBABP: ileal bile acid binding protein; NTCP: Na+-taurocholate co-transporting polypeptide; OST: organic solute transporter; SHP: short heterodimeric partner
Pharmakokinetik
Die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) von OCA wird nach peroraler Einnahme nach etwa zwei Stunden (tmax) erreicht. Die Resorption von OCA wird durch Nahrung nicht nennenswert beeinflusst. OCA sowie deren Konjugate weisen eine hohe Plasmaproteinbindung von über 99% auf, wobei das Verteilungsvolumen von OCA 618 l beträgt. Das Verteilungsvolumen der Konjugate ist bis jetzt unbekannt. OCA wird in der Leber vor allem mit Taurin und Glycin konjugiert und biliär sezerniert. OCA, Glycin und Taurin-Derivate werden im Dünndarm resorbiert, was zu einem für Gallensäuren ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf führt. Die Konjugate werden im Ileum und Kolon durch Darmbakterien wieder zu OCA dekonjugiert, die wiederum resorbiert oder ausgeschieden wird. Die Elimination über den Fäzes beträgt mehr als 87%, lediglich 3% werden über den Harn ausgeschieden. Nach täglicher Einnahme kommt es zu einer Akkumulation der Konjugate, wobei das Metabolit-OCA-Verhältnis für den Glycin-Metaboliten 13,8 und für den Taurin-Metaboliten 12,3 beträgt. Für beide Metaboliten wurde in vitro die gleiche pharmakologische Aktivität ermittelt wie für OCA. Ein weiterer Metabolit, das 3-Glucuronid von OCA, zeigt keine nennenswerte pharmakologische Aktivität [4].
Klinische Ergebnisse
Daten zur Wirksamkeit
In der randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie POISE (PBC OCA International Study of Efficacy) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Obeticholsäure bei primär biliärer Cholangitis getestet [11]. Zu den Einschlusskriterien gehörten eine AP-Serumkonzentration, die mindestens 1,67-fach über dem oberen Wert des Normalbereichs und eine Bilirubinkonzentration, die 2-fach über dem oberen Wert des Normalbereichs lagen. Insgesamt wurden 216 Teilnehmer eingeschlossen, davon sprachen 200 nicht oder unzureichend auf die bisherige Therapie mit UDCA an, und 16 zeigten eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA. Die Teilnehmer waren im Mittel 56 Jahre alt, 91% waren Frauen. Die Patienten wurden in drei Arme randomisiert und erhielten 12 Monate lang:
- Arm A: OCA einmal täglich 5 mg, Steigerung je nach Verträglichkeit auf 10 mg einmal täglich nach sechs Monaten (n=70)
- Arm B: OCA 10 mg einmal täglich (n=73)
- Arm C: Placebo (n=73)
93% der Teilnehmer nahmen weiterhin UDCA begleitend.
Der primäre kombinierte Endpunkt beinhaltete eine Reduktion des AP-Serumspiegels unterhalb des 1,67-fachen der oberen Norm mit einer Reduktion um mindestens 15% des Ausgangswertes und einen Bilirubin-Spiegel im Normbereich nach 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Plasmaspiegel von AP, GGT, Alanin-Amino-Tranferase, Gesamt- und konjugiertes Bilirubin, Prothrombinzeit und International Normalised Ratio (INR).
Nach der Intention-to-Treat-Analyse erreichten nach einem Jahr 47% (Arm A), 46% (Arm B) und 10% (Arm C) den primären Endpunkt (p<0,001 jeweils vs. Placebo). Die AP-Serumspiegel sanken um –113 U, –130 U beziehungsweise –14 U (mittleres kleinstes Fehlerquadrat; p<0,001 jeweils vs. Placebo). Das Gesamtbilirubin änderte sich um –0,3 µmol/L, –0,9 µmol/L beziehungsweise +2,0 µmol/L (p<0,001 jeweils vs. Placebo). Der Grad der Fibrosierung der Leber (mittels nicht invasiver Methode) unterschied sich nach 12 Monaten nicht in den drei Armen. Im Anschluss an die verblindete Phase hatten die Teilnehmer die Möglichkeit, an der fünfjährigen, offenen Extensionsstudie teilzunehmen, wobei Patienten des Placebo-Armes ebenfalls mit Obeticholsäure therapiert wurden. Bei Patienten, die bereits während der verblindeten Phase mit Verum behandelt wurden, blieben die Ergebnisse des sekundären Endpunktes auch nach zwei Jahren noch bestehen. Patienten, die ursprünglich mit Placebo behandelt wurden, erreichten unter anschließender Obeticholsäure-Therapie ähnliche Ergebnisse wie in den Armen A und B der verblindeten Phase [11].
Daten zur Verträglichkeit
Unerwünschte Wirkungen
Obeticholsäure wird allgemein gut vertragen. Während der Studiendauer trat am häufigsten Pruritus auf, ein Symptom, das auch mit der Krankheit assoziiert ist. Im Arm A berichteten 56% der Patienten über Juckreiz, 68% in Arm B und 38% unter Placebo. Weitere unerwünschte Wirkungen waren Müdigkeit (16% vs. 23% vs. 14%), Kopfschmerzen (17% vs. 8% vs. 18%) und Nasopharyngitis (24% vs. 18% vs. 18%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren unter Verum häufiger (16% vs. 11% vs. 4%). Die Abbruchraten betrugen im Titrierungsarm 1% und im 10 mg-Arm 11%. Der zu Beginn der Therapie auftretende Juckreiz reduzierte sich im Laufe der Behandlung [4, 11].
Verträglichkeit in Schwangerschaft und Stillzeit
Tierexperimentelle Studien erbrachten für Obeticholsäure keine Hinweise auf reproduktionstoxische Effekte. Da aber keine Daten für die Anwendung bei Schwangeren vorliegen, soll Obeticholsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Ob die Substanz in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Bezüglich der Pharmakologie von Gallensäuren ist jedoch nicht davon auszugehen, dass eine Beeinträchtigung des Säuglings besteht. Es müssen daher der Nutzen und das Risiko abgewogen werden, ob auf das Stillen verzichtet wird oder die Therapie mit Obeticholsäure unterbrochen beziehungsweise auf die Therapie verzichtet wird [4].
Daten zu Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Applikation von Obeticholsäure und Warfarin führte zu einer Reduktion der INR. Daher sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung das INR engmaschig überprüft werden. Für die in Europa überwiegend zum Einsatz kommenden Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Acenocoumarol, für die bisher keine Interaktionsdaten verfügbar sind, empfiehlt sich ein analoges Vorgehen. Obeticholsäure kann die Plasmaspiegel von Substanzen erhöhen, die über das Cytochrom-P450–1A2-Isoenzym verstoffwechselt werden. Es empfiehlt sich eine Therapieüberwachung für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite (Theophyllin, Tizanidin).
Die Wirksamkeit von Obeticholsäure wird durch Gallensäurebindende Harze wie Cholestyramin oder Colesevelam reduziert. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte Obeticholsäure mindestens vier bis sechs Stunden vor oder nach der Gabe des Gallensäurebindenden Harzes eingenommen werden [4].
Besondere Patientengruppen
Da Obeticholsäure zu weniger als 3% über die Nieren ausgeschieden wird und populationspharmakokinetische Analysen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäure zeigten, ist eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionseinschränkungen nicht notwendig.
Obeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Patienten mit Leberfunktionseinschränkung zeigten eine erhöhte Exposition gegenüber OCA im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Eine Dosisanpassung ist ab Leberfunktionsstörungen nach Child-Pugh-Klassfikationen B und C notwendig [4].
Kontraindikationen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteilen der Tablette sowie bei einem totalen Gallengangsverschluss darf das Präparat nicht angewendet werden [4].
Indikation, Dosierung, Einsatz, und Handhabung
Obeticholsäure ist zugelassen zur Therapie der primär biliären Cholangitis in Verbindung mit UDCA bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht vertragen.
Die Anfangsdosierung beträgt 5 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Bei guter Verträglichkeit sollte die Dosis nach sechs Monaten auf 10 mg einmal täglich gesteigert werden, um ein optimales Therapieansprechen zu gewährleisten. Sollte während der Therapie unerträglicher Pruritus auftreten, sind verschiedene Interventionen möglich. Einerseits kann diese unerwünschte Arzneimittelwirkung mit Antihistaminika und Gallensäurebindenden Harzen (Zeitabstand bei der Einnahme von Obeticholsäure beachten) therapiert werden, andererseits kann die Dosis auf 5 mg Obeticholsäure jeden zweiten Tag reduziert werden, wenn 5 mg täglich nicht toleriert werden oder auf 10 mg jeden zweiten Tag, wenn 10 mg täglich nicht vertragen werden. Ebenso sind eine Therapiepause von zwei Wochen und ein erneuter Therapieversuch mit einer niedrigeren Dosis mit einer Aufdosierung auf 10 mg täglich je nach Verträglichkeit möglich. Sollten diese Maßnahmen nicht greifen, ist ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure zu erwägen.
Für Patienten älter als 65 Jahre und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder einer Leberfunktionsstörung mit Child-Pugh A sind keine Dosisanpassungen notwendig. Bei Menschen mit Leberfunktionsstörungen Child-Pugh B oder C sollte Obeticholsäure in einer Dosis von einmal wöchentlich 5 mg gegeben werden. Kann damit nach drei Monaten kein ausreichendes Therapieansprechen (adäquate Reduktion von AP und Bilirubin) erzielt werden, kann die Dosis abhängig von der Verträglichkeit auf zweimal wöchentlich 5 mg (mindestens drei Tage Abstand zwischen den Dosen) erhöht werden, bei guter Verträglichkeit auf zweimal 10 mg pro Woche (mindestens drei Tage Abstand zwischen den Dosen) [4].
Bewertung und Zukunftsperspektive
Mit Obeticholsäure ist eine weitere Substanz zur Therapie der primären biliären Cholangitis erhältlich. Dies ist insofern eine Bereicherung, als dass bis zu 40% der PBC-Patienten auf den Goldstandard UDCA nicht ansprechen. In der Zulassungsstudie sprachen aber nur etwa die Hälfte der Patienten, die bisher unzureichend mit UDCA alleine therapiert wurden, auf die (zusätzliche) Gabe von Obeticholsäure an [11]. Hier besteht also weiterhin Forschungsbedarf. OCA hat wie UDCA nur eine progressionsverzögernde Wirkung und greift nicht in die Ursache der Erkrankung ein. In der Zulassungsstudie waren keine harten Endpunkte definiert, wie zum Beispiel eine Senkung der Rate an notwendigen Lebertransplantationen. Die Krankheitsprogression korreliert zwar stark mit den Surrogatparametern AP- und Bilirubin-Serumspiegel, dennoch sollten in weiteren Studien harte Endpunkte definiert werden. Für die Europäische Kommission waren die Endpunkte der POISE-Studie ausreichend, um Obeticholsäure zuzulassen. Ob die Anwendung eines potenten FXR-Agonisten auch langfristig sicher ist, sollte ebenfalls evaluiert werden. Da auch andere Gewebe FXR exprimieren, könnten noch bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten. Eine Stimulation anderer FXR scheint aber aufgrund der Pharmakologie der Gallensäuren eher unwahrscheinlich. Dennoch ist der FXR bezüglich seines Expressionsmusters ein interessantes Target für andere Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Artheriosklerose, Hypertension oder Autoimmunerkrankungen [2].
Aus ökonomischer Sicht schlägt Ocaliva® mit zusätzlichen Jahrestherapiekosten von rund 51500 € zu Buche. Eine Bewertung des gemeinsamen Bundesausschusses bezüglich eines Zusatznutzens ist hinfällig, da aufgrund der Zulassung als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt gilt.
Die Wirkung von Obeticholsäure wird derzeit auch bei anderen Erkrankungen wie nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), primär sklerosierender Cholangitis (PSC), Gallengangsatresie (BA) und Gallensäure-assoziierter Diarrhö (BAD) getestet.

Dr. rer. nat. Matthias Desch studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Nach der Approbation promovierte er an der Technischen Universität München und der Universität Regensburg im Fachbereich Pharmakologie über cGMP-abhängige Proteinkinasen in der glatten Muskulatur. Er verfasst regelmäßig Beiträge für die „Arzneimitteltherapie“. [Foto: privat]
Interessenkonflikterklärung
Matthias Desch gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Literatur
1. Ali AH, Carey EJ, Lindor KD. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists. Ann Transl Med 2015;3:5.
2. Asgharpour A, Kumar D, Sanyal A. Bile acids: emerging role in management of liver diseases. Hepatol Int 2015;9:527–33.
3. Carey EJ, Ali AH, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2015;386:1565–75.
4. Fachinformation Ocaliva®. Intercept Pharma Ltd. Stand Dezember 2016.
5. Fachinformation Ursofalk® 250 mg Kapseln. Dr. Falk Pharma GmbH. Stand August 2016.
6. Huang YQ. Recent advances in the diagnosis and treatment of primary biliary cholangitis. World J Hepatol 2016;8:1419–41.
7. Keely SJ, Walters JR. The Farnesoid X Receptor: Good for BAD. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016;2:725–32.
8. Kumagi T, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:1.
9. Lindor KD. Immunoglobulin g4-associated autoimmune cholangiopathy. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2011;7:259–61.
10. Mousa HS, Lleo A, Invernizzi P, Bowlus CL, et al. Advances in pharmacotherapy for primary biliary cirrhosis. Expert Opin Pharmacother. 2015;16:633–43.
11. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016;375:631–43.
12. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-EDCDA), a potent and selective FXR agonis edowed with anticholestatic activity. J Med Chem. 2002;45:3569–72.
Dr. rer. nat. Matthias Desch, Am Frauenberg 10, A-3443 Kogl b. Wien, Email: matthiasdesch@freenet.de
Obeticholic acid – A farnesoid-X-receptor agonist for the treatment of primary biliary cholangitis
Primary biliary cholangitis (PBC, formerly known as primary biliary cirrhosis) is a rare but hard to treat disease of the liver. PBC manifests in a chronic inflammation of the bile ducts and without treatment or not responding to a treatment usually it ends up in a complete liver failure with cirrhosis and the need of transplantation. In the beginning most of the patients do not suffer from any symptoms but with progression of the desease fatigue and pruritus are the most described symptoms. Usually the disease is diagnosed coincidentally in routine checkup and alanine phosphatase, bilirubin and antimitochondrial antibodies are elevated. Up to now PBC is treated with ursodesoxycholic acid (UDCA) and this leads to a reduction of progression. But nearly 40% of the patients do not respond to UDCA and there is a need for new substances to treat PBC. Obeticholic acid is a potent farnesoid-X-receptor agonist and it reduces the synthesis of aggressive bile acids and it has antiinflammatory and antiproliferative effects. Amongst other parameters, the POISE-study has shown reducing effects on the AP and bilirubin levels which is associated with a reduction in disease progress. In December 2016 the European Commission approved obeticholic acid (Ocaliva®) for the treatment of PBC. It is also under investigation for the treatment of primary sclerotic cholangitis (PSC), bile duct atresia (BA) and bile acid associated diarrhea (BAD).
Key Words: obeticholic acid, farnesoid-X-receptor, primary biliary cholangitis, PBC, cirrhosis of the liver, pruritus.
Arzneimitteltherapie 2017; 35(06)