Immuncheckpoint-Inhibitoren


Immunvermittelte Nebenwirkungen

Juliane Behling, Awena Schach, Carmen Loquai und Stephan Grabbe, Mainz

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren gewinnt in der Onkologie immer mehr an Bedeutung. Solche Inhibitoren aktivieren T-Zell-vermittelte Immunantworten in nicht-antigenspezifischer Weise, indem sie inhibitorische Rezeptoren auf der Zelloberfläche von T-Zellen oder deren Liganden auf Tumorzellen und antigenpräsentierenden Zellen blockieren. Durch diese globale Entkoppelung T-Zell-vermittelter Immunantworten von intrinsischen Regulationsmechanismen können neben den – erwünschten – Immunantworten gegen Tumoren auch unerwünschte Immunantworten gegen fast alle Organe und Gewebe entstehen und zum Teil für die Patienten lebensbedrohliche Autoimmunität erzeugen. Die am häufigsten betroffenen Organe sind Haut (Exanthem), Darm (Colitis), endokrine Organe (Thyreoiditis, Hypophysitis), Leber (Hepatitis), (Herz-)Muskulatur (Myositis, Myokarditis) und Lunge (Pneumonitis). Aufgrund der Vielfalt der möglichen Autoimmunnebenwirkungen ist es wichtig, dass die Therapie von hierin erfahrenen Ärzten überwacht wird und bei neu auftretenden Symptomen unverzüglich eine entsprechende Immunsuppression eingeleitet wird.
Arzneimitteltherapie 2017;35:190–8.

In Deutschland sind seit 2013 ein CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) und seit 2015 zwei Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab und Pembrolizumab) für die Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen. Nivolumab ist auch zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit plattenepithelialer Histologie nach zuvor erfolgter Chemotherapie zugelassen. Derzeit werden Immuncheckpoint-Inhibitoren in einer Vielzahl von onkologischen Entitäten klinisch getestet. Es ist zu erwarten, dass sich die Liste der zugelassenen Indikationen stetig erweitern wird. Durch die Immuncheckpoint-Blockade wird eine Potenzierung der T-Zell-Aktivität mit vermehrter Tumorabwehrreaktion erzielt. Durch diese Aktivierung des Immunsystems können jedoch auch immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten.

Diese werden entsprechend den CTCAE-Kriterien (National cancer institute common terminology criteria for adverse events; US department of health and human services) in Grad 1 (leichte Nebenwirkung) bis Grad 5 (Tod) eingeteilt. Schwere immunassoziierte Nebenwirkungen Grad 3–4 sind bei etwa 20 bis 22% der mit Ipilimumab behandelten Patienten nachzuweisen [5, 6], bei etwa 5 bis 10% der mit Pembrolizumab oder Nivolumab behandelten Patienten [7, 8] und bei etwa 55% der mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten [4, 6].

Es ist zu erwarten, dass diese Medikamente in Zukunft auch bei weiteren Tumorentitäten Einsatz finden werden und demzufolge Nebenwirkungen und deren Management in vielen Fachgebieten von großer Wichtigkeit sein werden. Immunvermittelte Nebenwirkungen können während oder auch Monate nach der Behandlung noch auftreten und sollten vom behandelnden Arzt stets bedacht werden.

Tabelle 1 gibt eine Übersicht über potenzielle Nebenwirkungen aller Immuncheckpoint-Inhibitoren (Informationszusammenstellung aus der Datensammlung von Larkin et al. [4], Carlino et al. [1], Postow et al. [6], Robert et al. [7] sowie eigenen klinischen Erfahrungen).

Besonders bei der seit 2016 zugelassenen Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab, welche ein besseres Ansprechen im Vergleich zur Monotherapie aufweist [6], ist auf unerwünschte Wirkungen zu achten. Es kommt bei etwa 50% der Patienten zu erheblichen Nebenwirkungen (Grad 3–4). Hier können auch mehrere Organsysteme gleichzeitig betroffen sein.

Die Therapie der immunvermittelten Nebenwirkungen orientiert sich am jeweiligen CTCAE-Schweregrad. Im Allgemeinen gilt, dass ab CTCAE Grad 2–3 die Therapie pausiert und eine immunsuppressive Therapie mit oralen Glucocorticoiden (Methylprednisolon 1–2 mg/kg Körpergewicht [KG]) begonnen werden sollte. Bei Rückbildung der Nebenwirkung kann eine Wiederaufnahme der Therapie überdacht werden. Bei anschließend erneutem Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen Grad 2–3 ist die Therapie jedoch dauerhaft abzusetzen. Bei Nebenwirkungen Grad 4 sollte ebenfalls eine immunsuppressive Glucocorticoid-Therapie (Methylprednisolon 2 mg/kg KG) eingeleitet und die Therapie beendet werden. Die jeweiligen Behandlungsempfehlungen der einzelnen Nebenwirkungen im Speziellen sind der Fachinformation zu entnehmen. In Tabelle 2 werden einige häufige Nebenwirkungen, welche in Tabelle 1 hervorgehoben sind, mit entsprechender Behandlungsempfehlung aufgeführt.

Tab. 1. Nebenwirkungen der Immuntherapie [1, 4, 6, 7]

Art der Nebenwirkungen

Anti-PD-1

Anti-CTLA-4

Anti-PD-1 +

Anti-CTLA-4

Erkrankungen der Atemwege

Dyspnoe, Husten

  • Bronchitis

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

  • Infektionen der oberen Atemwege

Gelegentlich

Gelegentlich*

  • Pneumonitis

Häufig

Gelegentlich

Häufig

  • Lungeninfiltration

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Akutes respiratorisches Distress-Syndrom

Gelegentlich

Gelegentlich*

Allergische Rhinitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Neoplasien (benigne und maligne)

Histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Paraneoplastisches Syndrom

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion

Häufig

Häufig*

Hypersensibilität

Häufig

Häufig*

Infusionsreaktion

Häufig

Häufig*

Endokrine Erkrankungen

Thyreoiditis

  • Hypothyreose

Häufig

Sehr häufig

  • Hyperthyreose

Häufig

Gelegentlich

Häufig*

Hypophysitis

  • Hypopituitarismus

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Nebenniereninsuffizienz

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hypogonadismus, Amenorrhö

Gelegentlich

Gelegentlich*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig*

Dehydratation

Häufig

Häufig*

Typ-1-Diabetes mellitus

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hyponatriämie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hypokaliämie

Gelegentlich

Häufig

Häufig*

Hypokalzämie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hypophosphatämie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Tumorlysesyndrom

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie

Häufig

Häufig

Häufig*

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Schwindel

Häufig

Häufig

Häufig*

Dysgeusie

Häufig

Häufig*

Epilepsie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Lethargie

Gelegentlich

Häufig

Häufig*

Synkope

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen des Nervensystems

(Fortsetzung)

Guillain-Barré-Syndrom

Selten

Gelegentlich

Gelegentlich*

Meningitis (aseptisch)

Gelegentlich

Gelegentlich*

Enzephalitis (autoimmun)

Gelegentlich

Gelegentlich*

Gehirnödeme

Gelegentlich

Gelegentlich*

Ataxie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Tremor

Gelegentlich

Gelegentlich*

Dysarthrie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Myasthenia gravis

Gelegentlich

Selten

Gelegentlich*

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Arrhythmien, Vorhofflimmern

Gelegentlich

Gelegentlich*

Myokarditis (mit AV-Block/Herzversagen)

Sehr selten*

Sehr selten*

Gefäßerkrankungen

Vaskulitis

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hypertonie, Hypotonie

Gelegentlich

Häufig

Häufig*

Flush

Häufig

Häufig*

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Periphere Ischämie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Arteriitis temporalis

Selten

Selten*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und/oder Erbrechen

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Abdominalschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig*

Diarrhö

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Stomatitis

Häufig

Häufig*

Obstipation

Häufig

Häufig

Häufig*

Mundtrockenheit

Häufig

Häufig*

Colitis

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Pankreatitis

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

  • Anstieg der Lipase und Amlyase

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Gastrointestinale Hämorrhagien

Häufig

Häufig*

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Gelegentlich

Gelegentlich*

Schleimhautentzündungen

Häufig

Häufig*

Zwölffingerdarmgeschwür

Gelegentlich

Gelegentlich*

Gastrointestinale Perforation

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Peritonitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen der Haut

Pruritus

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Urtikaria

Gelegentlich

Häufig

Sehr häufig

Akneiforme Dermatitis

Häufig

Häufig

Häufig*

Ekzem

Häufig

Häufig

Häufig*

Erythem

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Exanthem

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Erkrankungen der Haut

(Fortsetzung)

Vitiligo

Häufig

Häufig

Häufig*

Lichenoide Keratosen

Gelegentlich

Gelegentlich*

Psoriasis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Alopezie

Gelegentlich

Häufig

Häufig*

Lichen planus mucosae

Gelegentlich

Gelegentlich*

Lichen sclerosus et atrophicus

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erythema nodosum

Gelegentlich

Gelegentlich*

Toxisch epidermale Nekrolyse

Häufig

Gelegentlich

Häufig*

Leukozytoklastische Vaskulitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

DRESS-Syndrom

Häufig

Selten

Häufig

Erythema multiforme

Häufig

Selten

Häufig*

Haarwachstum/Änderung Haarfarbe

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskel- und Skelettschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig*

Arthralgie

Sehr häufig

Häufig

Sehr häufig

Myositis

Häufig

Gelegentlich

Häufig*

Rheumatische Polymyalgie

Häufig

Gelegentlich

Häufig*

Tendosynovitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Arthritis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nephritis

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hämaturie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Nierenversagen

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Tubulusazidose

Gelegentlich

Gelegentlich*

Proteinurie

Selten

Selten*

Harnwegsinfektion

Gelegentlich

Gelegentlich*

Allgemeine Erkrankungen/Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Grippeähnliche Erkrankung

Häufig

Häufig

Häufig*

Pyrexie

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Schüttelfrost

Häufig

Häufig

Häufig*

Ödeme

Häufig

Häufig

Häufig*

Infusionsbedingte Reaktionen

Gelegentlich

Gelegentlich*

SIRS

Gelegentlich

Gelegentlich*

Multiples Organversagen

Sehr selten

Sehr selten*

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Anämie (auch hämolytisch)

Häufig

Häufig

Häufig*

Neutropenie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Leukopenie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Thrombozytopenie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Lymphopenie

Gelegentlich

Häufig

Häufig*

Eosinophilie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

(Fortsetzung)

Immunthrombozytopenische Purpura

Selten

Selten*

Hämolytische Anämie

Selten

Gelegentlich

Selten*

Erhöhte Transaminasen

Häufig

Gelegentlich

Sehr häufig

Erhöhte alkalische Phosphatase

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Erhöhtes Creatinin

Häufig

Gelegentlich

Sehr häufig

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Gelegentlich*

Depression

Gelegentlich

Gelegentlich*

Verminderte Libido

Gelegentlich

Gelegentlich*

Verwirrtheit

Häufig

Häufig*

Augenerkrankungen

Trockene Augen

Häufig

Häufig*

Verminderte Sehschärfe

Gelegentlich

Gelegentlich*

Augenschmerzen

Häufig

Häufig*

Uveitis

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Iritis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Glaskörperblutung

Gelegentlich

Gelegentlich*

Augenödem

Gelegentlich

Gelegentlich*

Blepharitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Konjunktivitis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Fremdkörpergefühl

Gelegentlich

Gelegentlich*

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis (bis zum Leberversagen)

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich*

Ikterus

Gelegentlich

Gelegentlich*

Hepatomegalie

Gelegentlich

Gelegentlich*

Leberfunktionsstörungen

Häufig

Sehr häufig

Infektionen

Sepsis

Gelegentlich

Gelegentlich*

Septischer Schock

Gelegentlich

Gelegentlich*

Nebenwirkungen von Nivolumab und Pembrolizumab wurden in einer Tabelle zusammengefasst. Sollten bei der gleichen Nebenwirkung bei Pembrolizumab und Nivolumab unterschiedliche Häufigkeitsangaben vorliegen, so wurde in der Tabelle die häufigere Angabe aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10000). *=Angaben basierend auf eigenen Erfahrungen. Auf Nebenwirkungen in Fettschrift wird in Tabelle 2 eingegangen. CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-1: programmed cell death protein 1; SIRS: Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; –: nicht dokumentiert

Tab. 2. Behandlungsempfehlungen ausgewählter, häufiger Nebenwirkungen je nach CTCAE-Grad-Einteilung

Immunvermittelte Nebenwirkung

Schweregrad

Behandlungsempfehlung

Follow-up

Pneumonitis

Grad 1

Therapie verschieben.

Alle 2–3 Tage Symptomkontrolle.

Ggf. Rücksprache Pneumologie.

Bildgebung alle 3 Wochen.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Therapie wieder aufnehmen.

Verschlechterung: Wie Grad 2 oder 3–4.

Grad 2

Therapie verschieben.

Rücksprache Pneumologie.

1 mg/kg/Tag Metyhlprednisolon i.v.

Bildgebung alle 1–3 Tage.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoid über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie dann wieder aufnehmen.

Verschlechterung: Wie Grad 3–4.

Pneumonitis

(Fortsetzung)

Grad 3–4

Therapie abbrechen.

Methylprednisolon 2–4 mg/kg/Tag i.v.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Verschlechterung:

Ggf. zusätzliche Immunsuppression.

Thyreoiditis

Grad 1

Therapie zunächst fortsetzen.

TSH, fT3 und fT4 bestimmen und Rücksprache mit Endokrinologie halten, wenn Werte in zwei aufeinanderfolgenden Messungen auffällig sind.

Verschlechterung:

Wie Grad 2–4.

Grad 2–4

Therapie verschieben.

1–2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Hormonersatztherapie.

Bei symptomatischer Hyperthyreose Gabe von Methimazol erwägen.

Rückbildung (mit oder ohne Hormonersatz):

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie wieder aufnehmen bei Symptomfreiheit.

Hypophysitis

Symptome ohne auffälliges Labor oder normaler Hypophysendarstellung

Bei persistierenden Symptomen: Laborwerte in 1–3 Wochen wiederholen; MRT nach 1 Monat wiederholen.

Symptome mit auffälligen Laborwerten/Hypophysendarstellung

Therapie verschieben.

1–2 mg/kg KG Methylprednisolon i.v.

Geeignete Hormontherapie einleiten.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Therapie wieder aufnehmen.

Hormonersatztherapie fortführen.

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Myokarditis

Grad 1

Therapie verschieben.

1–2 mg Methylprednisolon i.v.

Regelmäßige Kontrolle von Troponin I, CK, CK-MB und Nierenparameter, EKG, TTE, ggf. Kardio-MRT.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Therapiewiederaufnahme eingeschränkt, nur nach guter Nutzen- Risikoabwägung, zu empfehlen.

Glucocorticoide über mind. 2–3 Monate ausschleichen.

Grad 2

Therapie abbrechen.

2 mg Methylprednisolon i.v.

Regelmäßige Kontrolle von Troponin I, CK, CK-MB, Nierenparameter, EKG, TTE, ggf. Kardio-MRT.

Stationäre 24-h-Überwachung.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoide über mind. 2–3 Monate ausschleichen.

Verschlechterung:

Ggf. zusätzliche Immunsuppression/Immunglobuline.

Grad 3–4

Therapie abbrechen.

2 mg Methylprednisolon i.v.

Regelmäßige Kontrolle von Troponin I, CK, CK-MB, Nierenparameter, EKG, TTE, ggf. Kardio-MRT.

Stationäre 24-h-Überwachung.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoide über mind. 2–3 Monate ausschleichen.

Verschlechterung/Ausbleibende Besserung:

Ggf. zusätzliche Immunsuppression/Immunglobuline.

Colitis

Grad 1

Therapie fortsetzen.

Symptomatische Behandlung.

Verschlechterung:

Wie Grad 2 oder 3–4.

Grad 2

Therapie verschieben.

Symptomatische Behandlung.

Bei Persistenz:

1 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoid-Gabe über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie wieder aufnehmen.

Verschlechterung:

Methylprednisolon auf 2 mg/kg/Tag i.v. erhöhen.

Therapie abbrechen.

Colitis

(Fortsetzung)

Grad 3

Therapie verschieben.

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Rückbildung:

Glucocorticoid-Gabe über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie wieder aufnehmen.

Verschlechterung:

Therapie abbrechen.

Grad 4

Therapie abbrechen.

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Eventuell untere Endoskopie und prophylaktische Antibiotikagabe.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoide bis Grad 1,

anschließend über mind. 1 Monat ausschleichen.

Persistenz/Rekurrenz:

Ggf. zusätzliche Immunsuppression (z.B. Infliximab; Cave: nicht bei Perforation oder Sepsis).

Exanthem

Grad 1–2

Therapie fortsetzen.

Verschlechterung: Wie Grad 3.

Grad 3

Therapie verschieben.

Bei schwerem Hautausschlag:

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Rückbildung der Nebenwirkung:

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie wieder aufnehmen.

Persistenz/Verschlechterung:

Therapie abbrechen.

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Grad 4

Therapie abbrechen.

Bei schwerem Hautausschlag:

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Therapie sollte nicht wieder begonnen werden.

Myositis

Grad 1

Therapie fortsetzen.

Regelmäßige Kontrolle der Creatinkinase.

Verschlechterung: Wie Grad 2 bzw. 3–4.

Grad 2

Therapie verschieben.

Regelmäßige Kontrolle der Creatinkinase, CK-MB, Troponin I und EKG.

Bei anhaltenden Beschwerden:

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Rückbildung auf Grad 0/1:

Therapie fortsetzen.

Keine Rückbildung oder Verschlechterung:

Therapie abbrechen.

Grad 3–4

Therapie abbrechen.

Laborkontrolle alle 3–4 Tage, regelmäßig EKG.

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Therapie sollte nicht wieder begonnen werden.

Hepatitis/ Leberwerterhöhung

Grad 1

Therapie fortsetzen.

Auf klinische und laborchemische Zeichen von Hepatitis kontrollieren.

Regelmäßige Kontrolle der Laborwerte.

Bei Verschlechterung:

Wie Grad 2 oder 3–4.

Grad 2

Therapie verschieben.

Alle 3 Tage Laborkontrolle und auf klinische Hepatitiszeichen kontrollieren.

Anhaltende Beschwerden:

1 mg/kg/Tag Methyprednisolon i.v.

Rückbildung auf Grad 1 oder Ausgangswert:

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Therapie wieder aufnehmen.

Persistenz oder Verschlechterung:

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Therapie abbrechen.

Grad 3–4

Therapie abbrechen.

Laborkontrolle alle 1–2 Tage.

2 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v.

Rücksprache Gastroenterologie.

Verbesserung auf Grad 2:

Glucocorticoide über mind. 1 Monat ausschleichen.

Persistenz, Verschlechterung, Rebound-Effekt:

Ggf. zusätzliche Immunsuppression.

CK: Creatinkinase; CK-MB: Creatinkinase vom Myokardtyp (muscle brain type); EKG: Elektrokardiogramm; MRT: Magnetresonanztomographie; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon; TTE: transthorakale Echokardiographie

Untersuchungen vor und während der Therapie:

Vor Therapieeinleitung empfehlen wir die Durchführung folgender Untersuchungen als Ausgangsbefund: Staging (nicht älter als sechs Wochen), Ruhe-EKG, Laboruntersuchungen (Blutbild, Differenzialblutbild, Gerinnungsparameter, Leberwerte, Nierenwerte, Elektrolyte, Amylase, Lipase, LDH, CRP, Glucose, Creatinkinase, S-100, TSH, Schilddrüsen-Antikörper, löslicher IL-2-Rezeptor, Auto-Antikörper (ANAs, ENAs, Rheumafaktor), Hepatitis-Serologie, HIV-Serologie, Urindiagnostik, Stuhluntersuchungen (Hämoccult-Test, Calprotektin im Stuhl).

Während der Therapie sollte der Patient vor jeder neuen Medikamentengabe bezüglich Allgemeinzustand, Kopfschmerzen, Schwindel, Doppelsehen, allgemeinen Schmerzen, Muskelschmerzen, Herzrasen, Luftnot und Durchfall befragt werden. Vor jeder Infusion sollte eine Laborkontrolle erfolgen (Blutbild, Differenzialblutbild, Gerinnungsparameter, Leberwerte, Nierenwerte, Elektrolyte, Amylase, Lipase, LDH, CRP, Glucose, Creatinkinase, S-100, TSH). Ein apparatives Staging mittels MRT Schädel, CT Hals/Thorax und Abdomen empfehlen wir alle drei Monate durchzuführen.

Fallberichte

Immunvermittelte, asymptomatische Pankreatitis unter Langzeittherapie mit Anti-PD-1

Wir berichten über eine 44-jährige Patientin mit metastasiertem malignem Melanom, bei der es zwölf Monate nach Beginn einer Therapie mit Pembrolizumab 2 mg/kg KG erstmals zu einem Anstieg der Lipase und α-Amylase kam. In den nächsten zwei Monaten stiegen die Werte bis auf CTCAE Grad 4, jedoch ohne Entwicklung einer Klinik. Erstmals 15 Monate nach Therapiebeginn zeigten sich in der MR-Bildgebung Auftreibungen des Pankreasparenchyms im Schwanz sowie des Processus uncinatus. Aufgrund der Bildgebung und der erhöhten Laborparameter wurde die Diagnose einer asymptomatischen Pankreatitis gestellt. Die Therapie mit Pembrolizumab wurde pausiert und eine immunsuppressive Therapie mit einem oralen Glucocorticoid (1 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalent) über vier Wochen in ausschleichender Dosierung eingeleitet. Lipase und α-Amylase waren zwei Monate nach Pausieren der Anti-PD-1-Therapie wieder normwertig. Nach Wiedereinleitung der Therapie mit Pembrolizumab stiegen die Pankreasenzyme wiederholt moderat, sodass nun unter Beibehaltung der Therapie mit Pembrolizumab bei anhaltender Remission der Tumorerkrankung eine Erhaltungsdosis mit derzeit 7,5 mg oralem Glucocorticoid (Prednisolon-Äquivalent) belassen wurde.

Autoimmunvermittelte Pankreatitiden als Nebenwirkung von Immuncheckpoint-Inhibitoren wurden mit einer Häufigkeit von unter 1 bis 2% beschrieben. Die meisten Patienten sind asymptomatisch und weisen erhöhte Pankreasenzym-Parameter bis zu einem CTCAE Grad 3–4 auf [2]. Zum Nachweis einer asymptomatischen Pankreatitis sind daher unter Anti-PD-1-Therapie regelmäßige laborchemische und bildgebende Kontrollen zu empfehlen. In dem hier dargestellten Fall konnte unter der Anti-PD-1-Therapie ein langzeitiges Ansprechen auf die Tumorerkrankung erreicht werden, doch erfordert insbesondere die Langzeittherapie bezüglich der Induktion möglicher Spätfolgen Wachsamkeit und die Entwicklung neuer Therapiealgorithmen.

Asymptomatische Myositis mit kardialer Beteiligung (Myokarditis) unter Nivolumab plus Ipilimumab

Wir berichten über einen 74-jährigen Patienten mit metastasiertem malignem Melanom. Als relevante Vorerkrankung sind eine Niereninsuffizienz, Hypothyreose sowie eine HIV-Infektion zu nennen (Viruslast dauerhaft nicht nachweisbar unter jahrelanger antiretroviraler Therapie). Bei lokoregionären, pulmonalen, linksorbital muskulären sowie fraglich hepatischen Filiae wurde eine Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab eingeleitet. Das nach einer Woche ambulant durchgeführte Labor hatte eine leichte Erhöhung der Creatinkinase (CK) auf CTCAE Grad 1 gezeigt; der Patient war beschwerdefrei. Nach drei Wochen, zur Visite vor dem zweiten Zyklus, fühlte sich der Patient gut und Muskelschmerzen sowie Luftnot wurden verneint. Im aktuellen Labor zeigte sich jedoch ein massiver CK-Anstieg von einem normwertigen Ausgangsbefund auf nun 6991 E/l (Norm: <200 E/l). Bei asymptomatischer Myositis wurde der zweite Zyklus ausgesetzt und der Patient zur weiteren Diagnostik bei vor allem autoimmuninduzierte Myositis stationär aufgenommen. Es zeigte sich zudem ein erhöhtes Troponin-I von 547 pg/ml (Norm: <24 pg/ml) sowie eine erhöhte CK-MB von 258 E/l (Norm: <25 E/l), sodass von einer kardialen Beteiligung auszugehen war. Ein EKG war unauffällig. Wir leiteten eine Therapie mit Decortin®-H (Prednisolon 2 mg/kg KG i.v.) ein. Hierunter zeigte sich ein rascher CK-Abfall und die Glucocorticoid-Dosis wurde auf 1 mg/kg KG reduziert. Jedoch kam es hierunter zu einem erneuten Anstieg der CK-Werte, sodass wir die Glucocorticoid-Dosis wieder bis auf 2 mg/kg KG erhöhen mussten. In regelmäßigen EKG-Kontrollen zeigte sich schließlich vier Wochen nach der ersten Infusionsgabe erstmalig ein Rechtsschenkel-Block. Bei unzureichendem Ansprechen auf die Glucocorticoid-Therapie erweiterten wir die Therapie mit Immunglobulinen (30 g über 3 Tage). Zudem wurde der Patient auf die kardiologische Station zur Überwachung verlegt. Unter Decortin®-H (200 mg Prednisolon) sowie Immunglobulinen zeigte sich eine Stabilisierung der Blutwerte, sodass die Glucocorticoid-Dosis im weiteren Verlauf sehr langsam (über viele Monate) reduziert werden konnte. Sowohl das Troponin-I als auch die CK sind zum aktuellen Zeitpunkt, sechs Monate nach dem ersten Zyklus der Immuntherapie, noch leicht erhöht. Erfreulicherweise zeigte sich bereits nach einem Zyklus der Immuntherapie eine komplette Remission, welche zum aktuellen Zeitpunkt anhaltend ist. Dieser Fall zeigt, wie wichtig die regelmäßigen Blutentnahmen, einschließlich der Bestimmung der Creatinkinase, im Rahmen der Therapie sind, um auch asymptomatische Nebenwirkungen nicht zu übersehen. Trotz Einsatz von Glucocorticoiden wird ein Ansprechen auf die Therapie beobachtet [3]. Daher sollte eine immunsuppressive Therapie bei Autoimmunnebenwirkungen zügig und in ausreichend hoher Dosierung zum Einsatz kommen. Es ist wichtig die Glucocorticoid-Therapie sehr langsam, den entsprechenden klinischen und laborchemischen Parametern angepasst, zu reduzieren (über Monate). Sollte eine Glucocorticoid-Therapie zur Behandlung der Nebenwirkung nicht ausreichen, so sind zusätzlich weitere immunsuppressive/immunmodulierende Medikamente einzusetzen.

Interessenkonflikterklärung

JB, AS: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

CL hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat von Roche, Amgen, Novartis, BMS, Prierre Fabre und MSD erhalten. CL hat Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Roche, Amgen, BMS, Novartis und MSD erhalten. CL oder ihre Einrichtung hat sonstige Unterstützung von Roche, Amgen, BMS, Novartis, MSD, Almirall Hermal, Leo, Beiersdorf, La Roche-Posay erhalten.

SG hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat sowie Reisekostenunterstützung von BMS, MSD, Roche, Novartis und Amgen erhalten.

Literaturverzeichnis

1. Carlino MS, GV Long. Ipilimumab combined with nivolumab: a standard of care for the treatment of advanced melanoma? Clin Cancer Res 2016;22:3992–8.

2. Hofmann L, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer 2016;60:190–209.

3. Horvat TZ, et al. Immune-related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at memorial sloan kettering cancer center. J Clin Oncol 2015;33:3193–8.

4. Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34.

5. O’Day SJ, et al. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter single-arm phase II study. Ann Oncol 2010;21:1712–7.

6. Postow MA, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006–17.

7. Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521–32.

8. Weber JS, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): arandomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375–84.

Dr. Juliane Behling, Dr. Awena Schach, Priv.-Doz. Dr. Carmen Loquai, Prof. Dr. Stephan Grabbe, Hautklinik der Universitätsmedizin, Langenbeckstraße. 1, 55131 Mainz, E-Mail: Stephan.grabbe@unimedizin-mainz.de

Immune-checkpoint-inhibitors: immune-related adverse events

In oncology immune-checkpoint-inhibitors are rapidly gaining in importance. The aim is to increase anti-tumoral T-cell responses by blocking a negative regulator of T-cell activation on T-cells or their ligand (on tumor cells) and antigen-presenting cells. Stimulating the immune system can induce immune-related adverse events (irAEs) which can affect any tissue or organ system. Mostly affected are the skin (exanthema), intestine (colitis), endocrine organs (thyreoiditis, hypophysitis), liver (hepatitis), muscles (myositis, myocarditis) and lung (pneumonitis). Due to the diversity of possible autoimmune induced adverse events it is important that the therapy with immune-checkpoint-inhibitors is supervised by an experienced physician. A rapid identification of side effects and immediate initiation of systemic immunosuppression can be necessary.

Key words: Immune-checkpoint-inhibitors, adverse events, immunosuppressive therapy

Arzneimitteltherapie 2017; 35(06)