Sekundärprävention bei Post-Infarkt-Patienten

Die Inflammation ist ein wirksames Target


Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Mit einer antiinflammatorischen Therapie, nämlich dem monoklonalen gegen Interleukin 1-beta (IL-1β) gerichteten Antikörper Canakinumab, lässt sich nach den Ergebnissen der CANTOS-Studie die Sekundärprävention bei Post-Infarkt-Patienten verbessern. Die Studie wurde im Rahmen des diesjährigen Europäischen Kardiologenkongresses (ESC) vorgestellt und in einem von der Firma Novartis Pharma veranstalteten Pressegesprächs diskutiert.

Nach dem Infarkt ist vor dem Infarkt. Mit anderen Worten trotz optimaler Sekundärprävention mit Thrombozytenfunktionshemmern und Statinen besteht bei Post-Infarkt-Patienten immer ein erhöhtes Restrisiko für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis. Dies spricht dafür, dass neben dem LDL-Cholesterol noch andere Mechanismen insbesondere die Inflammation bei der Progression der koronaren Herzkrankheit (KHK) eine wichtige Rolle spielen.

hsCRP als Risikomarker

Die inflammatorische Hypothese der KHK wird schon seit vielen Jahren diskutiert. Schon in früheren Studien gab es Hinweise darauf, dass eine Korrelation zwischen hs-CRP (hochsensitives C-reaktives Protein) und kardiovaskulären Ereignissen besteht. Dabei handelt es sich um einen subklinischen Entzündungsprozess, in dem IL-1β eine zentrale, genauer gesagt orchestrierende Rolle spielt. Im Rahmen des Entzündungsprozesses wird in der Leber CRP gebildet, das als inflammatorischer Marker dient, aber selbst keinen Risikofaktor darstellt. Vieles spricht jedoch dafür, dass die Entzündung einen eigenständigen Risikofaktor für die KHK darstellt, sodass es sinnvoll erscheint, Patienten mit einem gut eingestellten LDL-Wert zusätzlich antientzündlich zu behandeln, wenn das hs-CRP erhöht ist. Man muss davon ausgehen, dass bei jedem vierten KHK-Patienten der CRP-Wert >3 mg/dl beträgt.

CANTOS-Studie mit Canakinumab

Ob eine antiinflammatorische Therapie im Rahmen der Sekundärprävention wirksam ist, war eine Fragestellung der Studie CANTOS (Canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes) [1]. Dabei wurden 10061 Post-Infarkt-Patienten mit einer stabilen KHK und einem hs-CRP ≥2 mg/dl, die optimal vorbehandelt waren (91% waren unter einem Statin), Placebo-kontrolliert mit dem vollhumanen monoklonalen Antikörper Canakinumab (AZ885) behandelt, und zwar in verschiedenen Dosierungen (50 mg, 150 mg oder 300 mg alle drei Monate s.c.) (Tab. 1). Dieser Antikörper wirkt über die selektive Hemmung des IL-1β antiinflammatorisch. Dabei erwies sich nach entsprechender Nutzen-Risiko-Analyse die 150-mg-Dosis als am günstigsten. Das mediane Follow-up in der Studie betrug 3,7 Jahre.

Tab. 1. Studiendesign der CANTOS-Studie

Erkrankung

Arteriosklerose und Herzinfarkt

Studienziel

Wirksamkeit von Canakinumab in der Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen

Studientyp/Design

Randomisiert, interventionell, Phase III

Patienten

10061

Intervention

  • 50 mg, 150 mg oder 300 mg Canakinumab alle drei Monate
  • Placebo

Primärer Endpunkt

Nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, Todesfall mit kardiovaskulärer Ursache

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Studienregisternummer

NCT01327846
(ClinicalTrials.gov)

Antiinflammatorische Strategie ist wirksam

Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Inflammation ein Erfolg versprechendes Target zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt darstellt. Durch Canakinumab 150 mg wurde der primäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall (MACE) um relativ 15% gesenkt (Hazard-Ratio [HR] 0,85; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,76–0,96; p=0,07). Dies ging mit einer Abnahme des hs-CRP von 39% einher. Das Risiko für einen erneuten Myokardinfarkt sank um relativ 24% und das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod oder Tod aus unbekannter Ursache wurde nicht signifikant um relativ 10% reduziert. Beim sekundären Endpunkt MACE plus Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, die eine ungeplante Revaskularisierung erforderlich machte, betrug die Risikoreduktion relativ 17% (HR 0,83; 95%-KI 0,74–0,92; p=0,0006). Das Risiko für eine Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris sank um relativ 36% (p<0,021) und das für eine koronare Revaskularisierung um relativ 32% (p<0,001). Die Zeit bis zum Eintritt eines tödlichen Ereignisses wurde statistisch nicht signifikant um 8% verlängert.

Besonders stark profitierte die Subgruppe der Patienten, bei denen das hs-CRP unter 1,8 mg/dl gesenkt werden konnte. Hier fand sich eine MACE-Reduktion von relativ 27%. Ansonsten waren die Ergebnisse in allen vordefinierten Subgruppen konsistent. Canakinumab erwies sich als metabolisch neutral, das heißt, Triglyceride, LDL- und HDL-Cholesterol wurden nicht beeinflusst und das Diabetesrisiko wurde durch den Antikörper nicht erhöht.

Weniger Malignome

Die Therapie mit dem Antikörper wurde sehr gut vertragen, die Gesamtrate an unerwünschten Wirkungen war mit der unter Placebo vergleichbar. Doch unter der 300-mg-Dosis wurden häufiger schwere Infektionen beobachtet (11,3% vs. 10,2%). Ansonsten war das Infektionsrisiko nur leicht erhöht (3,13 bei 150 mg Canakinumab vs. 2,86 bei Placebo pro 100 Patientenjahre). Der Gesichtspunkt des erhöhten Infektionsrisikos sollte aber bei Indikationsstellung und auch der Therapiekontrolle immer berücksichtigt werden.

Interessanterweise konnte durch 300 mg Canakinumab die Rate an Krebs-bedingten Todesfällen um relativ 51% reduziert werden (p=0,0009). Das Auftreten eines Lungenkarzinoms wurde um relativ 67% (p=0,00008) und die Todesrate beim Lungenkarzinom um relativ 77% (p=0,0002) gesenkt.

Fazit

Die Daten der CANTOS-Studie zeigen, dass die Hemmung der Inflammation mittels des gegen IL-1β gerichteten monoklonalen Antikörpers Canakinumab eine wirksame Strategie zur Sekundärprävention bei Post-Infarkt-Patienten darstellt, die vorrangig bei Patienten mit nachgewiesener subklinischer Inflammation bei guter LDL-Cholesterol-Einstellung eingesetzt werden sollte.

Quelle

Prof. W. Koenig, München, Pressegespräch „Post MI: Es gibt mehr zu bedenken als LDL-C – Inflammation bei Atherosklerose“, veranstaltet von Novartis im Rahmen des ESC 2017, Barcelona, 27. August 2017.

Literatur

1. Ridker PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; DOI:10.1016/S0140–6736(17)32247-X.

Arzneimitteltherapie 2017; 35(11)