Emicizumab reduziert die Blutungsrate bei Patienten mit Inhibitoren

Die Substitution mit Faktor VIII bei Patienten mit einer Hämophilie A ist mit einigen Problemen assoziiert. Zum einen muss das Präparat zwei- bis dreimal wöchentlich intravenös appliziert werden. Zum anderen bildet das Immunsystem bei einigen Patienten unter der Therapie mit einem solchen Faktorenpräparat Inhibitoren. Das wiederum beeinträchtigt die Wirksamkeit oder hebt sie sogar vollständig auf. Dann ist nur noch eine Bedarfstherapie mit Bypass-Medikamenten möglich.

Der bispezifische Antikörper Emicizumab stellt einen vollständig neuen Behandlungsansatz bei der Hämophilie A dar. Er ahmt die Funktion von Faktor VIII nach, indem er mit einer der beiden Antikörper-Bindungsstellen an Faktor IXa und im zweiten Schritt mit der anderen Bindungsstelle an Faktor X bindet. Dadurch werden wie durch den aktivierten Faktor VIII beide Faktoren, nämlich IXa und X, miteinander verbunden und somit Faktor X aktiviert. Der aktivierte Faktor X setzt dann wie bei der normalen Blutgerinnung das Schlüsselenzym Thrombin frei. Der Antikörper wirkt unabhängig davon, ob Inhibitoren gegen Faktor VIII gebildet wurden. Die Halbwertszeit liegt bei 28 Tagen, sodass das Präparat nur einmal wöchentlich injiziert werden muss. Vorteilhaft ist auch, dass das Präparat subkutan appliziert werden kann.

Emicizumab wird in einem umfassenden Prüfungsprogramm (HAVEN-Studien) untersucht. In der offenen randomisierten Phase-III-Studie HAVEN-1 wurde die Wirksamkeit des Antikörpers bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit Hämophilie A und Vorliegen von Inhibitoren evaluiert (Tab. 1). Verglichen wurde in Gruppe eins bei Patienten mit einer Bedarfstherapie eine prophylaktische Therapie mit Emicizumab zu einer ausschließlichen Bedarfstherapie mit Bypass-Präparaten.

Patienten der Gruppe zwei wurden von einer prophylaktischen Therapie auf eine prophylaktische Therapie mit Emicizumab (Arm C) umgestellt. Patienten, die nicht in die Arme A, B oder C aufgenommen werden konnten, wurden ab Studienbeginn mit Emicizumab behandelt (Arm D).

Die Initialdosis von Emicizumab betrug für die Dauer von vier Wochen 3,0 mg/kg wöchentlich. Anschließend wurde die Dosis auf 1,5 mg/kg pro Woche reduziert.

Die jährliche Blutungsrate unter Emicizumab betrug bei einer medianen Beobachtungsdauer von 29,5 Wochen 2,9 im Arm A im Vergleich zu 23,3 im Arm B. Somit wurde durch Emicizumab das Blutungsrisiko um 87% reduziert (Hazard-Razio [HR] 0,13; p<0,0001). Der Anteil der Patienten ohne Blutungen betrug nach einer Beobachtungszeit von 24 Wochen 62,9% im Emicizumab-Arm gegenüber 5,6% im Kontrollarm. Auch verbesserte sich unter Emicizumab die gesundheitsbezogene Lebensqualität signifikant und relevant.

Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 5% der Patienten unter Emicizumab auftraten, gehörten Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen, Fatigue, Infektionen der oberen Atemwege und Arthralgien. Thromboembolien beziehungsweise thrombotische Mikroangiopathien traten bei zwei beziehungsweise drei Patienten im Emicizumab-Arm auf, wobei alle diese Patienten zusätzlich wegen Durchbruchsblutungen ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat erhalten hatten. Therapie-relevante Inhibitoren gegen Emicizumab wurden bei keinem der Studienpatienten nachgewiesen [1, 2].

Im Rahmen der HAVEN-2-Studie wird Emicizumab bei Kindern unter zwölf Jahren mit Hämophilie A und Inhibitoren gegen Faktor VIII untersucht. Es liegen bisher nur Interimsergebnisse von 19 Kindern vor. In dem medianen Beobachtungszeitraum von zwölf Wochen kam es unter dem Antikörper nur zu einer Blutung, Gelenk- und Muskelblutungen wurden nicht beobachtet [3]. Geplant sind 60 Teilnehmer, die über 52 Wochen beobachtet werden (Tab. 1).

Mit dem bispezifischen Antikörper Emicizumab steht für die Therapie der Hämophilie A mit Inhibitoren ein neues Therapieprinzip zur Verfügung. Vorteilhaft ist, dass das Präparat nur einmal wöchentlich appliziert werden muss und die Injektion subkutan erfolgen kann. In der HAVEN-1-Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen konnte mit dem Antikörper das Blutungsrisiko im Vergleich zu einer bedarfsabhängigen Therapie mit Bypass-Medikamenten um relevante 87% (2,9 vs. 23,3) reduziert werden.

Prof. J. Oldenburg, Bonn, Prof. G. Young, Los Angeles, im Rahmen eines Pressegesprächs „Roche Media Briefing Haemophilia A“ anlässlich des Kongresses der International Society on Thrombosis and Haemostasis 2017, Berlin, 10. Juli 2017, Veranstalter: Roche Pharma AG & Chugai Pharma Europe Ltd.

1. Oldenburg J et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics (PK) of emicizumab (ACE910) prophylaxis (Px) in persons with hemophilia A with inhibitors (PwHAwI): Randomized, multicenter, open-label, phase III study (HAVEN 1), abstract ASY 01.1, ISTH 2017.

2. Oldenburg J et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. New Engl J Med 2017;373:809–18.

3. Young G, Efficacy, safety and pharmacokinetics (PK) of once-weekly prophylactic (Px) emicizumab (ACE910) in pediatric (&LT; 12 years) persons with hemophilia A with inhibitors (PwHAwI): Interim analysis of single-arm, multicenter, open-label, phase III study (HAVEN 2), Oral Communication Session, OC 24.1, Hemorrhagic Disorders: Pediatric Aspects, 10.07.2017, ISTH 2017.