Eosinophile Granulomatose und Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom)


Pathogenetische und klinische Grundlagen, Diagnostik und Behandlungszugänge

Claus Kroegel, Martin Foerster, Jena, Benjamin Seeliger, Hannover, Hortense Slevogt, Jena, Ulrich Costabel, Essen, und Thomas Neumann, St. Gallen

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; früher Churg-Strauss-Syndrom) ist eine allergische granulomatöse Angiitis überwiegend der kleinen Gefäße, die mit extravaskulären Granulomen und einer systemischen Hypereosinophilie einhergeht. Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt. Die Pathogenese beruht auf Eosinophilen-assoziierter Toxizität und ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierten Immunprozessen. Klinisch manifestiert sich die EGPA oft über Jahre in Form einer chronischen Rhinosinusitis und einem progressiv fortschreitenden, Glucocorticoid-abhängigen Asthma. Im weiteren Verlauf können eine kutane Vaskulitis, eine Mononeuritis multiplex, eine Myokarditis und/oder eine Glomerulonephritis hinzutreten. Eine periphere Eosinophilie tritt bei fast allen Fällen auf. pANCA sind bei einem Teil der Erkrankungen nachweisbar.
Die Diagnose beruht nach den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) auf dem Nachweis folgender Befunde: (1) Eosinophilie (>10%), (2) extravaskuläre eosinophile Gewebeinfiltration, (3) paranasale Rhinosinopathie, (4) schwergradiges Asthma, (5) migrierende pulmonale Infiltrate und (6) Mono- oder Polyneuropathie. Die Anwendung dieser Kriterien setzt das Vorliegen einer Vaskulitis nach histologischen oder klinischen Befunden voraus. Allerdings lässt sich dieser in der klinischen Praxis oft nur schwer führen, was die Diagnose der Erkrankung lange behindern kann. Differenzialdiagnostisch kommen in erster Linie andere Vaskulitiden und Eosinophilen-assoziierte Erkrankungen sowie ein schwergradiges unkontrolliertes Asthma bronchiale allein oder ein Immundefekt infrage.
Die Therapie beruht auf der (1) immunsuppressiven Standardtherapie (z.B. Glucocorticoid/Methotrexat oder anderen Immunsuppressiva), (2) einer Immunmodulation mittels Biologika und (3) einer Organ-bezogenen symptomatischen Therapie (z.B. bei Asthma inhalative Glucocorticoide, Beta-2-Mimetika, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Theophyllin). Bei schwergradigen oder therapierefraktären Formen ist alternativ eine Behandlung mit Interferon, Mepolizumab oder Rituximab zu erwägen.
Arzneimitteltherapie 2017;35:413–26.

Zusatzmaterial

Weitere Informationen zu Krankheitsverlauf, Pathologie, Pathogenese, Organbeteiligung, diagnostischen Problemen und Differenzialdiagnostik finden Sie in einer Langfassung des Artikels (PDF).

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) wurde ursprünglich als Churg-Strauss-Syndrom (CSS) bezeichnet. Der Name ging auf Jacob Churg und Lotte Strauss zurück. Sie berichteten im Jahr 1951 erstmals über die Erkrankung als eine disseminierte nekrotisierende Vaskulitis mit extravaskulären Granulomen, die bei Patienten mit Asthma und Gewebeeosinophilie beschrieben wurde [5]. Um die Erkrankung mit den übrigen ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierten Vaskulitiden (AAVs) der kleinen Gefäße, wie der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, M. Wegener) und der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) semantisch zuzuordnen, wird sie seit 2012 als „eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis“ (EGPA) bezeichnet [35].

Die EGPA lässt sich aufgrund der klinischen Präsentation sowie der Histopathologie einerseits den ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden und andererseits den hypereosinophilen Syndromen zuordnen [34, 70]. Diese Situation unterscheidet die EGPA von anderen Erkrankungen und verleiht der Krankheit eine Sonderstellung innerhalb der üblichen Klassifikationsschemata. Die vorliegende Übersicht zielt darauf ab, neue Aspekte zur Klinik, Diagnostik, Differenzialdiagnostik und Therapie zusammenzufassen.

Epidemiologie

Die Erkrankung betrifft Personen im Alter zwischen 7 und 74 Jahren (mittleres Manifestationsalter 38–54 Jahre), die oft bereits über einen längeren Zeitraum unter einer Rhinosinusitis allergica und/oder einem allergischen Asthma leiden und nicht selten bereits desensibilisiert wurden [44]. Es besteht keine Prädominanz von Geschlecht oder ethnischer Herkunft [60].

Die jährliche Inzidenz der EGPA wird auf 0,5 bis 4,2 Fälle pro 100000 Personen geschätzt. Die Prävalenz beträgt 11 bis 14 Fälle pro einer Million Einwohner [75]. Sie ist somit seltener als die GPA und MPA. Jedoch liegt die Häufigkeit der EGPA vermutlich höher, da ein nicht zu unterschätzender Teil der Patienten als schwergradig-persistierendes Asthma fehldiagnostiziert wird und die zur Kontrolle der Symptome notwendige orale Glucocorticoid-Therapie die Manifestation der Vaskulitis unterdrückt.

Konsensusdefinition

Die Konsensus-Konferenz zur Nomenklatur der Vaskulitiden aus dem Jahr 1994 [33] definiert die EGPA als eine Eosinophilen-reiche, granulomatöse Entzündung mit Beteiligung des Respirationstrakts und einer nekrotisierenden Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße, die mit einem Asthma und einer Eosinophilie assoziiert sind. Die überarbeitete Nomenklatur der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) aus dem Jahr 2012 betrachtet die EGPA zusätzlich als eine ANCA-assoziierte Vaskulitis und hebt damit den Nachweis des Autoimmunparameters als ein essenzielles Kriterium der Erkrankung hervor [35]. Allerdings lassen sich ANCA nur in einem kleineren Teil der Fälle (30–40%) nachweisen, sodass dieses diagnostische Kriterium oft nicht hilfreich ist.

Klinische Definition

Die EGPA ist eine primäre systemische nekrotisierende Vaskulitis. Da diese aus den oben genannten Gründen im klinischen Alltag schwer zu diagnostizieren ist, kann eine klinische Definition hilfreich sein. Zu den Kriterien gehören folgende Befunde:

  • Allergische Diathese (oft deutliche IgE-Erhöhung >1000 kU/l, seltener auch niedriger oder normal),
  • Chronische Sinusitis
  • Perenniales (Glucocorticoid-abhängiges) Asthma bronchiale
  • Signifikante Bluteosinophilie
  • Eosinophilie im bronchoalveolären Kompartiment (>10% der BAL-Leukozyten)
  • Organfunktionsstörung (Niere, Herz, Lunge, Nervensystem)
  • Gewebe-Eosinophilie in verschiedenen Organen
  • Nachweis von pANCA (in einem Teil der Fälle)

Subtypen der EGPA

Der inkonsistente Nachweis von ANCA bildet die Grundlage für eine Differenzierung zweier Subtypen der Erkrankung (Tab. 1).

Tab. 1. Charakteristika der beiden Subtypen der EGPA [mod. nach 44]

ANCA-postitive EGPA

(Typ 1)

ANCA-negative EGPA

(Typ 2)

Dominierende Organmanifestationen

Nekrotisierende Glomerulonephritis

Palpaple Purpura

Mononeuritis multiplex

Alveoläre Hämorrhagie

Asthma

Chronische polypoide Rhinosinusitis

Allergische Diathese

Eosinophile Myokarditis und eosinophile Perikarditis

Symmetrische periphere Polyneuropathie

Pleuritis

Migrierende Lungeninfiltration

Histopathologie

Vaskulitis vorzugsweise der kleinen Gefäße

Diffuse Gewebeinfiltration durch Eosinophile, gelegentlich mit Zeichen einer Vaskulitis

Pathogenese

Dominierende ANCA-assoziierte Immunprozesse

Dominierende Eosinophilen-assoziierte Organtoxizität

Genetischer Hintergrund (Genotypen)

HLA-DRB1*04 Genotyp

HLA-DRB1*07 Genotyp

IL-10.2

(IL-10–3575/-1082/-592TAC Haplotyp)

Differenzialdiagnosen

Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener)

Mikroskopische Polyangiitis

Kollagenosen

Schwergradig-persistierendes Asthma bronchiale

Nahezu alle Varianten des HES

Antikörpermangelsyndrom

Überlappungen kommen vor. EGPA: Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; HES: hypereosinophiles Syndrom

Je nach Subtyp dominiert die Nierenbeteiligung oder die Lungenmanifestation.

Der erste Subtyp mit Nachweis des pANCA geht häufiger mit einer Nierenbeteiligung einher und seltener mit einer Lungenmanifestation. Bei pANCA-negativen Formen (Typ 2) steht dagegen die Manifestation der oberen und unteren Atemwege im Vordergrund. Die Niere ist seltener betroffen, während es häufiger zu einer eosinophilen Myokarditis kommt. Diese Unterschiede werden auf verschiedene Pathomechanismen entweder in Form einer primären Vaskulitis oder eines primär Eosinophilen-vermittelten Prozesses ohne Vaskulitis zurückgeführt [64, 71]. Ob sich diese Pathomechanismen gegenseitig ausschließen oder ob diese in unterschiedlicher Intensität bzw. Kombination nebeneinander vorkommen, ist unklar. Zwischen ANCA-positiver und ANCA-negativer EGPA finden sich überlappende klinische Eigenschaften. So gehen sowohl ANCA-positive als auch ANCA-negative Formen mit einer signifikanten Eosinophilie einher und sprechen auf eine Anti-B-Zelltherapie mit Rituximab an [1, 58]. Zudem lässt sich auch bei ANCA-negativer Erkrankung eine Vaskulitis nachweisen [23], was die Bedeutung der Subklassifikation relativiert.

Klinische Präsentation

Die EGPA ist eine Multiorganerkrankung, die sich grundsätzlich an allen Organen manifestieren kann (Abb. 2), auch wenn das Muster des Organbefalls individuell variiert. Nach der klinischen Manifestation des Churg-Strauss-Syndroms (CSS) lässt sich eine klassische von einer atypischen bzw. Medikamenten-assoziierten Form (Forme fruste) unterscheiden.

  • Klassische Präsentation. Der natürliche Verlauf der EGPA ist variabel mit Erkrankungsverläufen zwischen 3 und 30 Jahren. Diese ursprünglich von Jacob Churg und Lotte Strauss beschriebene Verlaufsform bezieht sich in aller Regel auf jüngere Personen, die bereits über einen längeren Zeitraum unter einer Rhinitis allergica und/oder einem allergischen Asthma gelitten haben (Prodromalstadium). Die Erkrankung beginnt meist mit einer Verschlechterung einer primär bestehenden Rhinitis oder eines Asthma bronchiale in Verbindung mit einer zunehmenden peripheren Eosinophilie (Stadium der Blut- und Gewebeeosinophilie). Hinzu gesellen sich schubweise vaskulitische Manifestationen in Form von Urtikaria, Purpura, Neuritis oder pulmonalen Infiltraten und lenken damit die diagnostischen Überlegungen auf eine Systemerkrankung (Stadium der Generalisation). Der klinische Verlauf der EGPA ist zumeist subakut und rezidivierend. Selten kann es aber auch zu einem akuten progressiven Verlauf kommen, der mit einer höheren Mortalität meist auf dem Boden einer primären Herzbeteiligung einhergeht. Umgekehrt kann die Erkrankung lange Zeit ohne klinische Manifestation bleiben und sich beispielsweise eine Nierenbeteiligung ausschließlich durch eine Proteinurie äußern (Abb. 1).
  • Atypische Präsentation. In wenigen Fällen der EGPA stehen Asthma und Rhinitis nicht im Vordergrund. Stattdessen entwickelt sich primär eine kardiale Manifestation, die sich klinisch durch eine Herzinsuffizienz (Perikarderguss, dilatative Kardiomyopathie) und ohne Beteiligung der Atemwege äußert. Seltener steht eine Nierenbeteiligung initial im Vordergrund, die über lange Zeit ohne Symptome bleibt und nur durch eine Proteinurie bzw. pathologisches Urinsediment in Erscheinung tritt.
  • „Forme fruste“. (Abb. 3) Die heute häufigste Manifestationsform wurde 1995 von Jacobs Sohn, Andrew Churg, und Mitarbeitern erstmals beschrieben und bezeichnet eine protrahierte Entwicklung der Erkrankung [6]. Die vier von ihnen dargestellten Krankheitsverläufe entwickelten sich allesamt nach Reduktion der Glucocorticoid-Dosis durch fehlende Compliance, interkurrierende Infektion oder Glucocorticoid-induzierte Nebenwirkungen. Eine ähnliche Manifestationsform wurde 1999 von Wechsler et al. [78] für acht Patienten beschrieben, bei denen die EGPA in Verbindung mit einer Reduktion der Glucocorticoid-Dosis oder durch eine verzögerte Glucocorticoid-Therapie auftrat, die wiederum durch eine Behandlung mit Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LT-Ra) möglich wurde [42]. Darüber hinaus finden sich Fälle, die ebenfalls mit der Einnahme zusätzlicher Medikamente (inhalative Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Dinatriumchromoglykat, lang-wirksame Beta-2-Mimetika, Omalizumab u.a.) auftraten [42, 44, 78, 79]. Allen diesen Verläufen ist gemeinsam, dass die orale Glucocorticoid-Dosis reduziert oder beendet wurde. Eine ursächliche Verbindung zwischen anti-asthmatischen Medikamenten und der Entwicklung einer EGPA konnte nicht belegt werden. Es handelt sich also nur um eine scheinbar Medikamenten-assoziierte Form der EGPA. Tatsächlich besteht eine klassische EGPA, bei der zusätzliche Medikamente eine Rücknahme der oralen Glucocorticoide ermöglichen, sodass sich die Erkrankung schließlich demaskiert [28, 29, 42].

Abb. 1. Natürlicher Verlauf der klassischen Form der EGPA (Churg-Strauss). Die Dauer der einzelnen Phasen kann individuell erheblich variieren [41]

Abb. 2. Organbeteiligung (prozentuale Häufigkeit der klinischen Manifestation) und zugrunde liegende Histopathologie bei EGPA NNH: Nasennebenhölen

Abb. 3. Atypischer Verlauf der klassischen Form der EGPA (Churg-Strauss). Diese atypische Präsentation der Erkrankung (Forme Fruste) ist häufig und wird durch eine intermittierende oder kontinuierliche Immunsuppression verursacht (hier mit oralen Glucocorticoiden). Charakteristischerweise wird eine allmähliche Intensivierung der Immunsuppression („Crescendotherapie“) erforderlich [41]

Biomarker und Krankheitsaktivität

Neben ANCA wurden eine Reihe weiterer Biomarker untersucht, mit denen sich die EGPA von anderen Erkrankungen abgrenzen lässt. So finden sich die Zytokine Eotaxin-3, IL-5 und IL-25 und CCL17/TARC in höherer Blutkonzentration [16, 19, 61].

Die Eosinophilie steht im Mittelpunkt

Als wichtigste klinische Parameter gelten die Eosinophilenzahl im Blut bzw. der Serum-ECP-Spiegel, die beide mit der Krankheitsaktivität und dem Birmingham Vasculitis Activity Score korrelieren [27]. Dabei scheint ECP mit der Aktivität der Erkrankung unter Therapie besser zu korrelieren als die Eosinophilenzahl [31]. Andere Parameter der Krankheitsaktivität sind der lösliche IL-2-Rezeptor (sIL-2R) und die IgG4-Konzentration beziehungsweise der IgG4/IgG-Quotient (Tab. 2). Sie erlauben allerdings keine Differenzierung zwischen EGPA und anderen hypereosinophilen Erkrankungen [21] und sind daher unter Glucocorticoid-Therapie nicht verlässlich zu bewerten.

Tab. 2. Klinische Bedeutung relevanter Biomarker bei EGPA

Biomarker

Bedeutung/Bewertung

Eosinophilenzahl im Blut

Regelmäßig erhöht; diagnostisches Kriterium: ≥1500 Zellen/µl oder ≥10%, im Verlauf fluktuierend, korreliert mit Krankheitsaktivität, wird durch Immunsuppression beeinflusst

Eosinophilenzahl in der bronchoalveolären Lavage

Bei Lungenbeteiligung regelmäßig erhöht; 4 bis 80% der BAL-Leukozyten, im Verlauf fluktuierend, korreliert mit Krankheitsaktivität, wird durch Immunsuppression beeinflusst

Immunglobulin E

In 75% der Fälle erhöht, nicht-spezifisch, wird weniger durch Immunsuppression beeinflusst als die Eosinophilenzahl; keine Korrelation zur EGPA oder zur Krankheitsaktivität

ANCA

Überwiegend pANCA mit Anti-MPO-Spezifität in bis zu 40% der Fälle, keine eindeutige Beziehung zur Krankheitsaktivität

Rheumafaktor

In bis zu 50% der Fälle nachweisbar, unspezifisch

Löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R)

Lösliche Variante des IL-2-Rezeptors, wird bei zellvermittelten Immunprozessen von mononukleären Zellen freigesetzt; in 60 bis 90% der Fälle nachweisbar; korreliert mit Krankheitsaktivität, wird durch Immunsuppression beeinflusst

IgG4

IgG4/IgG-Quotient

IgG4 wird durch IL-4 und IL-13 gebildet; in 50 bis 75% der Fälle nachweisbar; korreliert mit Krankheitsaktivität und nimmt unter Therapie ab

ANCA: antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper; pANCA: ANCA-Form mit perinukleärer Anfärbung; BAL: bronchoalveoläre Lavage

Diagnostische Kriterien

Die Diagnostik der EGPA beruht auf den Klassifikationskriterien des ACR und der Definitionen der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) oder auch den Hammersmith(-Lanham)-Kriterien (Tab. 3). Diese Kriterien umfassen ein moderates bis schwergradig-persistierendes, oft Glucocorticoid-abhängiges Asthma, eine Bluteosinophilie (>10% aller Leukozyten) und eine Mono- oder Polyneuropathie, pulmonale Infiltrate, paranasale Sinopathie und eine extravaskuläre Infiltration durch Eosinophile. Treffen mindestens vier der sechs Kriterien zu, lässt sich eine Diagnose mit Wahrscheinlichkeit (Spezifität 99% und Sensitivität 85%) annehmen. Voraussetzung zur Anwendung der ACR-Klassifikationskriterien sowie der Krankheitsdefinitionen der CHCC ist der histologische (ggf. auch der klinische) Nachweis einer Vaskulitis. In frühen Krankheitsstadien ist aber nicht selten lediglich eine neu aufgetretene Blut- und/oder Gewebe-Eosinophilie bei einem Patienten mit Asthma bronchiale auffällig, ohne dass bereits eine manifeste Vaskulitis nachweisbar ist. Die Demaskierung einer latenten EGPA erfolgt in aller Regel durch eine Verlängerung des Glucocorticoid-freien Intervalls (durch zusätzliche Medikamente wie Leukotrien-Rezeptorantagonisten oder Omalizumab) oder eine Reduktion der systemischen Glucocorticoid-Therapie. Dieser Verlauf wird auch als „Formes frustes“ bezeichnet (siehe oben).

Tab. 3. Kriterien zur Klassifikation desr EGPA (Churg-Strauss) [mod. nach 44]

Diagnostische Kriterien

Churg & Strauss

(1951)*

Lanham et al. (1984)

ACR

(1990)�, #

Chapel Hill

(1994)*

Bluteosinophilie (>10% aller Leukozyten)

+

+

+

+

Asthma

+

+

+

+

Vaskulitis

+

+**

+

+

Granulome (Biopsie)

+

+

Gewebeeosinophilie

+

+

+§

Fibrosierende Nekrose

+

Neuropathie

+

Pulmonale Infiltrate

+

Paranasale Sinusitis

+

*Alle Kriterien müssen erfüllt sein; mindestens 4 Kriterien müssen erfüllt sein; #Anwendung nur bei gesicherter Diagnose einer Vaskulitis; ** extrapulmonal an mindestens zwei Organen; §Respirationstrakt

Diagnostische Hinweise

Anamnese und Klinik

Ausgangspunkt der Erkrankung ist oft ein Asthma bronchiale, das im Verlauf an Schwere zunimmt und sich zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht mehr mit inhalativen Medikamenten allein kontrollieren lässt. In dieser Phase werden in mehrmonatlichen Abständen orale Glucocorticoide eingesetzt, die die Symptome jeweils jedoch nur vorübergehend reduzieren, sodass weitere Glucocorticoidpulse erfolgen (Abb. 3). Im weiteren Verlauf werden die Glucocorticoid-freien Intervalle allmählich kürzer (4 Wochen) bis schließlich eine kontinuierliche Glucocorticoid-Therapie eingeleitet wird („Crescendotherapie“). Bei jedem Versuch, die Dosis zu minimieren, entwickeln sich erneut Symptome. Dabei kommt es immer wieder zu Exazerbationen, die entweder auf die Manifestation der Grunderkrankung oder auf eine sekundär bakterielle Infektion zurückgehen. Eine antibiotische Behandlung führt oft nur zu einer unzureichenden Besserung.

Die verstärkte Glucocorticoidtherapie maskiert die Erkrankung.

Hinweise auf eine Systemerkrankung sind zu diesem Zeitpunkt der oralen Glucocorticoid-Therapie nur noch schwer zu erhalten. Das gilt insbesondere für den Nachweis einer Eosinophilie oder einer erhöhten sIL-2R-Konzentration, aber auch von radiologischen Veränderungen und von extrapulmonalen Manifestationen der Erkrankung (Vaskulitis, Mononeuritis). Gelegentlich können hierzu auch ältere Befunde hilfreich sein.

Bildgebung

Auf der Röntgen-Thorax-Übersichtsaufnahme können fleckförmige bilaterale, nicht-segmentale Konsolidierungen, ein retikulonoduläres und/oder peribronchitisches Zeichnungsmuster nachweisbar sein. Als Standard der Bildgebung gilt heute jedoch das hochauflösende CT (HRCT). Die häufigste radiologisch nachweisbare Veränderung sind transiente, fleckige, nicht-segmentale Infiltrate im Sinne eines diffus verteilten retikulären Musters ohne Prädilektion für einen bestimmten Lungenbereich. Diese migrierenden flauen Infiltrationen kommen bei Unbehandelten in drei Viertel der Fälle vor. Aus ihnen können nicht-segmentale Konsolidierungen hervorgehen. Ferner können sich Bereiche mit Mukusausgüssen (Mucus Plugging) als Ausdruck der bronchialen Hypersekretion bilden (Abb. 5). Pleuraergüsse werden in einem Drittel der Fälle beobachtet. Mediastinale Lymphome und Bronchiektasen kommen vor.

Auch nach hochauflösendem CT können andere Ursachen nicht ausgeschlossen werden.

Abb. 5. Hochauflösendes CT der Lunge eines 62-jährigen Patienten mit histologisch gesicherter EGPA. Flaue, lobulär betonte Milchglastrübung. Zusätzlich Mukus-Impaktion der Atemwege (Pfeile) als Ausdruck einer bronchialen Hypersekretion.

Die radiologischen Veränderungen im HRCT des Thorax sind nicht spezifisch für die EGPA, sondern finden sich auch bei anderen Eosinophilen-assoziierten und weiteren interstitiellen Erkrankungen. Vor allem muss aber bei der Interpretation berücksichtigt werden, dass sich die meisten EGPA-assoziierten Veränderungen unter Glucocorticoiden vollständig zurückbilden.

Laborbefunde

Zu den typischen Laborbefunden gehört eine Leukozytose mit einer erhöhten Eosinophilenzahl von 500 Zellen/µl (>10%). Unter oralen Glucocorticoiden ist die Beurteilung der Eosinophilie jedoch nicht möglich. Auch in der BAL-Flüssigkeit wird ein signifikant erhöhter Anteil an eosinophilen Granulozyten zwischen 10 und 70% gefunden. Sind Pleuraergüsse vorhanden, ist in diesen ebenfalls ein ungewöhnlich hoher Anteil an Eosinophilen nachweisbar. Zusätzlich zeigt sich oft ein erhöhter Serum-IgE-Spiegel, der jedoch nicht mit der Erkrankungsaktivität korreliert. Normale IgE-Konzentrationen kommen vor. Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper des perinukleären Typs (pANCA) lassen sich bei 30 bis 40% der Patienten nachweisen. Parameter, die mit der immunologischen Krankheitsaktivität korrelieren sind der sIL-2R, das Beta-2-Mikroglobulin und IgG4 (Tab. 4). Darüber hinaus ist die Bewertung der einzelnen Organfunktionen (z.B. Herz, Niere) von Bedeutung (Tab. 5).

Tab. 4. Relevante Laborparameter zur Diagnostik, Differenzialdiagnostik und Verlaufskontrolle bei EGPA

Parameter

Erläuterung

Anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA)

Überwiegend pANCA mit Anti-MPO-Spezifität in bis zu 40% der Fälle, keine Beziehung zur Krankheitsaktivität

Rheumafaktor

Bis zu 50% der Fälle nachweisbar, unspezifisch

Löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R)

Lösliche Variante des IL-2-Rezeptors, wird bei aktiven zellvermittelten Immunprozessen freigesetzt; in 60 bis 90% der Fälle nachweisbar; korreliert mit Krankheitsaktivität, wird durch Immunsuppression beeinflusst

Beta-2-Mikroglobulin

Stellt die kleinere lösliche Protein-Untereinheit des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse I dar und ist bei der Antigenpräsentation beteiligt, korreliert mit der immunolgischen Aktivität

IgG4

IgG4/IgG-Quotient

In 75% der Fälle in erhöhter Serumkonzentration nachweisbar; wird durch die Zytokine IL-4 und IL-13 induziert; korreliert mit Krankheitsaktivität und nimmt unter Therapie ab

ANCA: antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper; pANCA: ANCA-Form mit perinukleärer Anfärbung

Tab. 5. Organ-bezogene Diagnostik bei EGPA

Organ

Fragestellung

Diagnostische Methode

Niere

Proteinurie, Hämaturie

Pathologische Proteinausscheidung und
pathologisches Urinsediment

Creatinin

Zystatin C

Niereninsuffizienz

Creatinin

Zystatin C (GFR)

Lunge

Migrierende Infiltrate, interstitielle Veränderungen

HRCT der Lunge

Bronchoalveoläre Eosinophilie
(>10% aller Leukozyten)

Bronchoskopie mit BAL, Differenzial- und Immunzytologie, transbronchiale (Kryo-)Biopsie

Herz

Perikarderguss

Myokarditis

Myokardischämie

Echokardiographie

Kardio-MRT

CK-MB

Troponin I

NT-proBNP

Skelettmuskulatur

Eosinophile Myositis

Myoglobin

Creatinkinase

Zentrales
Nervensystem

Hirnbeteiligung,

zerebrale Vaskulitis

Schädel-MRT

Liquor-Analyse

Peripheres Nervensystem

Periphere Polyneuropathie (Multiplex-Typ)

Nervenleitgeschwindigkeit

ggf. Nervenbiopsie

BAL: bronchoalveoläre Lavage; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; HRCT: hochauflösende Computertomographie; MRT: Magnetresonanztomographie

Histologische Sicherung

Den Goldstandard der Diagnosesicherung bildet der histologische Nachweis einer Vaskulitis mit begleitender Gewebseosinophilie. Zur Diagnose muss deshalb grundsätzlich eine histologische Sicherung angestrebt werden [7, 23], die entweder durch eine transbronchiale bzw. offene Lungenbiopsie, eine Biopsie aus dem Bereich der Nasennebenhöhlen oder bei kutaner Beteiligung auch durch eine Hautbiopsie gewonnen werden kann.

Risikostratifikation

Für die Bewertung der Krankheitsaktivität kommen zwei Skalen zur Anwendung:

  • der Five Factor Score (FFS) und
  • der Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS).

Der sogenannte FFS ist der am weitesten verbreitete Score für die EGPA. Es handelt sich um eine einfache Skala zur Bestimmung der Krankheitsaktivität, die zur prognostischen Einschätzung herangezogen wird [26]. Er beruht auf den folgenden Faktoren:

  • Herzbeteiligung
  • Beteiligung des Gastrointestinaltrakts
  • Beteiligung des ZNS
  • Nachweis einer Proteinurie >1 g/24 Stunden
  • Erhöhtes Creatinin >140 µmol/l

Bei einem FFS von 0 bzw. ≥1 beträgt das 5-Jahres-Überleben 97% bzw. 90%. Der FFS wird oft als Grundlage für eine Therapieentscheidung genutzt [26, 75].

Der BVAS wurde für die initiale Bewertung von Vaskulitiden einschließlich der EGPA validiert [22, 24]. Er beruht auf neun organbezogenen Fragenkomplexen [46], durch die sich die Organmanifestation differenziert erfassen und bewerten lässt. Ferner erlaubt die Summe aller neun organbezogenen Bewertungen Rückschlüsse auf die aktuelle Krankheitsaktivität der EGPA und auf das Ansprechen einer Therapie [26, 75].

Therapieziele

Ziel der Therapie ist die Induktion einer Remission mit Vermeidung bzw. Rückbildung von Symptomen und Organfunktionsstörungen. Hierzu gilt es, die Krankheitsaktivität zu reduzieren. Als Parameter zur Einschätzung der Krankheitsaktivität gelten vor allem die Beseitigung von entzündlichen Organveränderungen (Myositis, Myokarderguss usw.) sowie die Normalisierung der Eosinophilenzahl beziehungsweise der ECP-Konzentration und weiterer Biomarker einer systemischen mononukleären Entzündung (Tab. 4). Allerdings können trotz klinischer Kontrolle der EGPA die sIL-2R-, Beta-2-Mikroglobulin- und IgG4-Serumspiegel über einen längeren Zeitraum erhöht bleiben.

Remission

Unter der Remission einer EGPA versteht man die Symptomfreiheit ohne Hinweis auf eine Manifestation der Erkrankung an einem Organ [23], wenn keine oder nur niedrig dosierte Glucocorticoide (bis 5 mg/Tag) gegeben werden.

Rezidiv

Unter einem Krankheitsrezidiv versteht man das erneute Auftreten einer EGPA oder die Verschlechterung bestehender Symptome oder EGPA-assoziierter Organmanifestationen, die einer Intensivierung der Immunsuppression bzw. Immunmodulation bedürfen [23]. Andere Ursachen einer klinischen Verschlechterung (z.B. Infektion, Herzinsuffizienz) müssen ausgeschlossen werden. Ein Anstieg der Biomarker-Konzentration (Tab. 4) allein und ohne klinische Änderung zeigt kein Rezidiv an.

Therapieindikation

Es existiert kein etabliertes, generell gültiges Therapieschema für eine Remissionsinduktion und -erhaltung. Vielmehr orientiert sich die Initialtherapie an der extrapulmonalen Organbeteiligung bzw. dem patientenbezogenen prognostischen Profil, das sich mittels des Five Factor Scores ermitteln lässt [26]. Bei einem prognostisch günstigen FFS von 0 wird im Allgemeinen mit Glucocorticoiden behandelt (5-Jahres-Überlebenszeit 97 bis 100%). Ein FFS von 1 signalisiert eine schlechtere Prognose aufgrund der bereits etablierten Organbeteiligung (5-Jahres-Überleben 87 bis 90%). Bei diesen Patienten ist eine Behandlung bestehend aus Glucocorticoiden und einem Immunsuppressivum [23, 47, 63] oder einer Immunmodulation mittels Biologika indiziert. Diese erweiterte Therapie ist immer auch bei manifester peripherer Polyneuropathie, eosinophiler Alveolitis oder diffuser alveolärer Hämorrhagie (DAH) indiziert [53].

Remissionsinduktion versus Remissionserhaltung

Das Konzept der Remissionsinduktion mag für rasch progrediente Erkrankungen oder Exazerbationen mit manifester Organbeteiligung sinnvoll sein. Die meisten Patienten befinden sich bei Erstvorstellung in Remission, die durch die bereits eingeleitete Glucocorticoid-Therapie gewährleistet ist. In diesem Fall wird direkt mit der Erhaltungstherapie begonnen und das Glucocorticoid bis auf die niedrigste erforderliche Dosis reduziert.

Eine Remissionsinduktion ist jedoch bei lebensbedrohlichen Manifestationen und/oder drohendem Organfunktionsverlust (Herz, zentrales Nervensystem, Auge, alveoläre Hämorrhagie und/oder Glomerulonephritis) erforderlich, was gelegentlich bei Erstvorstellung und im Rahmen von Rezidiven vorkommt. Hierbei handelt es sich um einen Notfall, der unverzüglich therapeutische Maßnahmen nach sich ziehen muss. In diesem Fall ist eine rasch wirkende immunsuppressive Therapie über sechs Monate bestehend aus hochdosiertem oralem Glucocorticoid (z.B. initial 100 bis 250 mg Prednisolon) kombiniert mit einer Immunsuppression (vorzugsweise Cyclophosphamid) indiziert.

Während die Remissionsinduktion meist drei bis sechs Monate umfasst, sind über die Dauer der Erhaltungstherapie nur wenige Daten bekannt [80]. Im Allgemeinen wird sie über mindestens 18 bis 24 Monate empfohlen [23]. Gleichzeitig ist eine zeitliche Begrenzung der Erhaltungstherapie problematisch, da hierdurch die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs deutlich steigt [18]. Da es sich um eine chronische Erkrankung handelt, ist die Dauer der Therapie individuell festzulegen und sollte als längerfristige Behandlung (5 Jahre) verstanden werden. Regelmäßige Kontrollen mit Überprüfung der Organfunktionen und der Medikamenten-assoziierten Nebenwirkungen sind in Abständen von 6 bis 12 Monaten erforderlich. Eine Osteoporoseprävention, eine Immunisierung gegen Pneumokokken (vorzugsweise vor Einleitung der Immunsuppression) sowie eine jährliche Influenza-Impfung sollten ebenfalls erfolgen. Schließlich sollten die Patienten über ihre Erkrankung und die Maßnahmen bei Exazerbationen bzw. den Umgang mit den Medikamenten ausführlich informiert werden [52].

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie lässt sich unterteilen in

  • Immunsuppressiva (Glucocorticoide, Cyclophosphamid, Methotrexat oder Azathioprin u.a.),
  • Biologika bzw. Immunmodulatoren (Rituximab, Interferon oder TNF-α-Inhibitoren) und
  • ergänzende Medikamente.

Immunsuppressiva

Glucocorticoide

Therapie der Wahl ist zunächst die Verabreichung oraler Glucocorticoide. Sie führen innerhalb weniger Tage zu einer Rückbildung der Symptome, die auch nach Beendigung der Therapie über Tage bis Wochen anhalten kann. Initial sollte mit einer hohen Dosierung, beispielsweise von 40 bis 80 mg Methylprednisolon (1 mg/kg/Tag) über zwei bis drei Wochen, begonnen werden [23]. Es schließt sich eine 2- bis 4-wöchige Medikation mit einer Dosis von 40 mg an, bis sich die klinischen Zeichen der Vaskulitis zurückgebildet haben und die Eosinophilenzahl im Blut im Normbereich liegt. Erst danach kann die Glucocorticoid-Gabe allmählich auf eine tägliche oder zweitäglich alternierende Erhaltungsdosis für mindestens ein Jahr reduziert werden. In der klinischen Praxis stellen sich die meisten Patienten allerdings bereits mit einer etablierten oralen Glucocorticoid-Therapie vor.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid wird entweder täglich oral oder als Puls in 3- bis 4-wöchigem Abstand intravenös verabreicht. Die Pulstherapie geht mit weniger Nebenwirkungen einher. Im Hinblick auf die Wirkung besteht kein grundsätzlicher Unterschied zwischen den beiden Applikationswegen. Cyclophosphamid – vorzugsweise in Kombination mit oralen Glucocorticoiden – führt zu einer Remissionsinduktion von Patienten mit einem FFS 1 [8]. Allerdings geht die Therapie mit einer Reihe von zum Teil ernsten Nebenwirkungen einher, zu denen unter anderem eine erhöhte Inzidenz von Blasenkarzinomen, eine Gonadentoxizität und Hämatotoxizität gehören. Zudem kommen opportunistische Infektionen (z.B. mit Pneumocystis jiroveci) vor, was bei der Therapieplanung und -kontrolle berücksichtigt werden muss.

Methotrexat und Azathioprin

Bei Methotrexat und Azathioprin handelt es sich um Immunsuppressiva, die vor allem bei Patienten mit einem FFS von 0 zur Einsparung der Glucocorticoid-Dosis zur Remissionserhaltung eingesetzt werden [47]. In einigen Fällen mit geringer immunologischer Aktivität lässt sich die Erkrankung auch ohne Glucocorticoide mit diesen Medikamenten allein kontrollieren. Andererseits sprechen andere Patienten nur ungenügend auf diese Therapie an. So lässt sich mit Methotrexat bei etwa drei Viertel aller Patienten eine Remission induzieren [50]. Allerdings blieb der therapeutische Effekt nur in 50% der Fälle über einen längeren Zeitraum bestehen. In einer neueren Studie entwickelten über die Hälfte der untersuchten neun Patienten, die unter Mepolizumab in Remission waren, unter der nachfolgenden Methotrexat-Standardtherapie (0,3 mg/kg KG) Rezidive [31].

Biologika und Immunmodulatoren

Anti-IL-5-Antikörper

Einen neuen therapeutischen Zugang bieten monoklonale Anti-IL-5-Antikörper (Mepolizumab, Reslizumab). Die Wirkung beruht auf der Neutralisation des IL-5. Es gilt als wichtigstes Zytokin für Reifung, Viabilität und Aktivität eosinophiler Granulozyten [11]. Mepolizumab führt bei therapierefraktärer EGPA zu einer Elimination der Eosinophilie und erlaubt eine Reduktion der oralen Glucocorticoid-Dosis im Mittel von 18,8 auf 4,6 mg [38]. Die Ergebnisse wurden von anderen Studien bestätigt [77].

In einer dieser Untersuchungen bei Patienten mit aktiver therapierefraktärer oder rezidivierender EGPA, definiert durch einen BVAS >3 unter Glucocorticoiden und einem Immmunsuppressivum, induzierte Mepolizumab innerhalb von drei Monaten bei allen Patienten eine Remission [54]. Zugleich konnte die Glucocorticoid-Dosis von 19 mg/Tag (Median) auf 4 mg/Tag reduziert werden. Die Therapie wurde gut toleriert und Rezidive traten unter der Behandlung nicht auf. Nach der Behandlung mit Mepolizumab und Umstellung auf eine Standardtherapie mit MTX entwickelten zwei Drittel der Patienten Rezidive der EGPA [31]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass

  • Mepolizumab eine bessere Kontrolle der Erkrankung erlaubt als MTX und
  • zugleich Glucocorticoide einspart.

Zwei kontrollierte Studien werden gegenwärtig durchgeführt (NCT00716651 und NCT02020889).

Intravenöse Immunglobuline (Ig)

Auch eine hochdosierte intravenöse Immunglobulinsubstitution (0,5 bis 2 g/kg über 2 bis 5 Tage alle 3 bis 4 Wochen) zeigte bei therapienaiven und vorbehandelten EGPA-Patienten einen günstigen Effekt mit partieller und kompletter Remission [2, 17, 45, 74]. Die Therapie wurde in Verbindung mit einer Plasmapherese unter Cyclophosphamid und Glucocorticoiden oder anderen Immunsuppressiva verabreicht [15, 17]. Sie wird als eine Option bei therapierefraktären Formen der Erkrankung empfohlen [23]. Der zugrunde liegende Wirkungsmechanismus der Ig-Gabe ist nicht bekannt. Er wird unter anderem durch die Modulation der Fc-gamma-Rezeptoren auf Leukozyten und Endothelzellen, durch die Interaktion mit Komplementproteinen oder durch die Neutralisation zirkulierender Antikörper erklärt. Unabhängig davon kann sie als Substitutionstherapie bei Patienten mit wiederholten Infekten und Medikamenten-induzierter Hypogammaglobulinämie eingesetzt werden [23].

Interferon alfa

Interferon wurde in verschiedenen kleineren Studien untersucht. Es reduziert einerseits die Eosinophilenzahl über die Hemmung des Th2-Musters und hemmt die Zellaktivität bzw. Freisetzung eosinophiler Proteine [73]. In einer prospektiven Untersuchung bei sieben Patienten mit therapierefraktärer Erkrankung ließ sich in allen Fällen unter Interferon eine Remission erreichen [49]. Über eine längere Zeit verabreicht, ließ sich die Remission bei drei Patienten über 64 Monate aufrechterhalten, während die übrigen Patienten aufgrund von Nebenwirkungen oder aufgrund fehlender Wirkung die Therapie beendeten [49]. In zwei Fallserien mit ingesamt fünf Patienten führte IFN-α zu einer langanhaltenden Remission aller Patienten [62, 68, 69]. Zudem konnte bei vier Patienten die über Jahre erfolgte orale Glucocorticoid-Therapie beendet werden. Ein Teil der Patienten blieb auch nach Beendigung einer 5-jährigen Therapie über einen Zeitraum von 3 Jahren in Remission [68].

Bei einer größeren retrospektiven Untersuchung bei insgesamt 30 Patienten mit aktiver Erkrankung, definiert durch einen BVAS von 6, konnte in 53% der Fälle eine komplette Remission induziert werden; bei 30% eine partielle Remission (insgesamt 83%). Dyspnoe und Husten bildeten sich zurück. Zugleich ließ sich die orale Glucocorticoid-Dosis innerhalb eines Jahres im Mittel von 17,5 mg auf 5,5 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent reduzieren und konnte bei 44% ganz beendet werden. Auch die Lungenfunktion änderte sich unter der Behandlung mit einer Verbesserung des medianen FEV1 von 71,0% auf 85,7%. Unter IFN-α-Therapie waren keine Hospitalisierungen oder Notfallintervention mehr erforderlich. Bei einem Teil kam es zu insgesamt fünf schweren Rezidiven. Die häufigsten Nebenwirkungen waren grippeartige Symptome (Fieber, Gliederschmerzen am 2. Tag der Injektion), die sich jedoch innerhalb von vier Wochen zurückbildeten. Im weiteren Verlauf entwickelten vier Patienten Komplikationen in Form einer Autoimmunhepatitis (n=1) und einer IFN-induzierten Neuropathie (n=3), die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten [69].

Rituximab

Rituximab depletiert prä-B- und reifende B-Lymphozyten über die Bindung an den CD20-Rezeptor mittels Komplement-abhängiger Zelllyse (CDC), Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) und Apoptose. Bisher existieren jedoch nur kleine Fallserien oder Kasuistiken zur Wirkung dieses Medikaments [4, 55]. Es wurden über 50 Fälle berichtet, bei denen Patienten Rituximab entweder einmalig oder mehrfach erhielten. Ein Drittel der Patienten litt an einer refraktären Erkrankung, die Hälfte an häufigen Rezidiven und bei den übrigen handelte es sich um Neuerkrankungen [50, 58]. Nach 12 Monaten war die Hälfte der Patienten in partieller und ein weiteres Drittel in vollständiger Remission. Zudem konnte die Prednisolon-Dosis bei allen Patienten reduziert werden. ANCA-positive Erkrankungen sprachen besser auf die Behandlung an. Bei einem kleinen Teil der Patienten traten zum Teil schwerere Nebenwirkungen (Bronchospasmus) auf.

Interessanterweise induziert Rituximab nicht nur eine klinische Remission, sondern führt darüber hinaus zu einer Normalisierung der Eosinophilenzahl und des IL-5-Plasmaspiegels [59]. Diese Beobachtung legt nahe, dass B-Zellen auch die Funktion der IL-5-produzierenden T-Zellen beeinflussen.

Zwischenfazit

Wenn nötig, muss eine Remission durch Glucocorticoide und Immunsuppressiva induziert werden. Danach schließt sich einer Erhaltungstherapie mit Glucocorticoiden an. Methotrexat und andere Immunmodulatoren können genutzt werden, um Glucocorticoide einzusparen.

Ergänzende Medikamente

Alle Patienten mit Beteiligung der oberen und unteren Atemwege sollten zur symptomatischen Behandlung neben der immunsuppressiven bzw. immunmodulatorischen Therapie auch nasale, inhalative und orale Medikamente (Antihistaminika, Leukotrien-Rezeptorantagonisten) erhalten.

Inhalative Medikation

Die orale Therapie sollte bei bestehendem Asthma immer von einer hochdosierten inhalativen Glucocorticoid-Behandlung (1000 µg Fluticason/Tag oder Äquivalent) begleitet werden. Da zugleich eine obstruktive Ventilationsstörung besteht, sind zudem langwirksame Beta-Agonisten und Leukotrien-Rezeptorantagonisten indiziert. Die Prinzipien der Therapie richten sich nach den Empfehlungen für Asthma bronchiale [44].

Intranasale Medikation

Da zudem oft eine chronische Rhinosinusitis bis hin zum Riech- und Geschmacksverlust besteht, sollte ergänzend zu den übrigen Maßnahmen auch ein nasales Glucocorticoid (1- bis 2-mal täglich) in jedes Nasenloch appliziert werden (z.B. Fluticasonfuroat). Als besonders wirksam bei schwerer Rhinosinusitis hat sich die lokale Applikation des Kombinatonspräparats Azelastin/Fluticason erwiesen.

Ergänzende orale Medikamente

Als ergänzende symptomatische Therapie sollen orale Antihistaminika und Montelukast erwogen werden, die eine sinnvolle Unterstützung darstellen können.

Therapiekontrollen

Therapiekontrollen sind alle drei bis sechs Monate erforderlich. Klinisch relevante Parameter sind die erforderliche Glucocorticoid-Dosis und der Bedarf an kurzwirksamen Beta-2-Mimetika, ebenso wie die Häufigkeit von Hustenanfällen und Notfallinterventionen. Die systemische Aktivität der EGPA lässt sich anhand der Eosinophilenzahl (oder ECP), des löslichen IL-2-Rezeptors (sIL-2R) und der IgG4-Konzentration beurteilen [19, 47] (Tab. 4). Das Ziel der Behandlung ist vor allem eine Normalisierung der Zahl an eosinophilen Granulozyten. Der ANCA-Titer hat dagegen keine Bedeutung für die Bewertung der Krankheitsaktivität.

Gleichzeitig sollte eine bestehende Organmanifestation im Hinblick auf eine Funktionsstörung oder eine Organschädigung überprüft werden (Tab. 5). Die periphere Mono- oder Polyneuropathie bleibt am längsten bestehen, bildet sich unter konsequenter Therapie nur langsam zurück und kann daher noch Monate bis Jahre nach Therapiebeginn Beschwerden bereiten. Für die Bewertung des Verlaufs bietet sich hier die Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit an. Im Verlauf sollten zudem alle zwölf Monate neben der Lungen- und Nierenfunktion bildgebende Verfahren vor allem zur Ermittlung einer möglicherweise subklinischen Herzerkrankung durchgeführt werden (Langzeit-EKG, Echokardiographie, Kardio-MRT).

Krankheitsverlauf

Mehrere Langzeitstudien zeigen, dass sich in über 80% der Fälle eine Remission bei niedrig-dosierter Glucocorticoid-Therapie (<7,5 mg/Tag) erreichen lässt [9, 20, 53, 65]. Allerdings betrug die Rezidivrate leichterer und schwererer Formen mehr als 40%. Die Mortalität variierte je nach Beobachtungszeitraum zwischen 5,6 und 12,5% innerhalb von sechs bis neun Jahren. Dabei war diese bei ANCA-negativer EGPA höher als bei ANCA-positiver Erkrankung [9]. Andere Risikofaktoren für eine gesteigerte Morbidität und Mortalität waren ein Alter 65 Jahre, eine Herzbeteiligung sowie klinische Zeichen einer kutanen Vaskulitis. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 90 und 97%, die für zehn Jahre zwischen 78 und 89%, selbst bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren (siehe oben) (Tab. 8).

Tab. 8. Überlebensrate, Rezidivrate und Risikofaktoren während des Langzeitverlaufs der EGPA

n

Beobachtungs-zeitraum

[Monate]

Mortalität

Überlebensrate

Rezidivrate

(1 Ereignis)

Risikofaktoren (Morbidität und Mortalität)

Literatur

101

72

10%

6 Jahre: 93,1%

41,1%

Alter ≥65 Jahre

Herzbeteiligung

ANCA-Nachweis

Durel et al., 2016

[20]

150

92±5

8%

5 Jahre: 97%

10 Jahre: 89%

28% (leichte)

14% (schwere)

Herzbeteiligung

Moosig et al., 2013

[53]

118

81,3±39,6

10,2%

(davon 5% durch EGPA)

7 Jahre: 90%

41%

Alter ≥65 Jahre

Samson et al., 2013

[65]

383

66,8±62,5

5,6% (ANCA+)

12,5% (ANCA–)

5 Jahre: 88,9%

10 Jahre: 78,6%

25,3% (schwere)

18,7% (leichte)

ANCA-Nachweis

Hautvaskulitis

Comarmond et al., 2013

[9]

754

66,8 – 92

5,6 – 12,5%

5 Jahre: 90–97%

10 Jahre: 78–89%

39–42%

Alter ≥65 Jahre

Herzbeteiligung

ANCA-Nachweis

kutane Vaskulitis

Abkürzungsverzeichnis

AAV

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

ABPA

Allergische bronchopulmonale Aspergillose

ACR

American College of Rheumatology

AEP

Akute eosinophile Pneumonie

ANCA

Antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper

BAL

Bronchoalveoläre Lavage

BVAS

Birmingham Vasculitis Activity Score

CEP

Chronische eosinophile Pneumonie

ECP

Eosinophil cationic protein

EGPA

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

FEV

Forciertes exspiratorisches Volumen

FFS

Five Factor Score

GPA

Granulomatose mit Polyangiitis

HES

Hypereosinophiles Syndrom

HRCT

Hochauflösende Computertomographie

IFN

Interferon

Ig

Immunoglobulin

IL

Interleukin

MPA

Mikroskopische Polyangiitis

pANCA

ANCA-Form mit perinukleärer Anfärbung

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Claus Kroegel, Leiter der Abt. Pneumologie & Allergologie/Immunologie, beschäftigt sich seit Jahren mit schwerem Asthma und der EGPA (Churg-Strauss). Er ist Mitherausgeber des Standardwerkes „Klinische Pneumologie. Das Referenzwerk für Klinik und Praxis.“ (Thieme)

Interessenkonflikterklärung

CK hat Honorare für Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat erhalten von Chiesi, Hexal, AstraZeneca, Boehringer und GlaxoSmithKline. Außerdem Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Berlin-Chemie, Novartis, MEDA und ALK und Forschungsbeihilfe von Chiesi.

MF zeigt keine Interessenkonflikte an.

BS zeigt keine Interessenkonflikte an.

UC zeigt keine Interessenkonflikte an.

HS hat Forschungsbeihilfe von DFG (SFB-TR94) und BMBF erhalten.

TN hat Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von Roche Pharma erhalten.

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Prof. Dr. Dr. Claus Kroegel, Dr. Martin Foerster, Abt. Pneumologie & Allergologie/Immunologie, Medizinische Klinik I, Universitätsklinkum Jena, Am Klinikum 1, 07740 Jena, E-Mail: Claus.Kroegel@med.uni-jena.de

Dr. Benjamin Seeliger, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pneumologie, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

Prof. Dr. Hortense Slevogt, AG Host Septomics, Universitätsklinikum Jena, Albert-Einstein-Straße 10, 07745 Jena

Prof. Dr. Ulrich Costabel, Ruhrlandklinik, Westdeutsches Lungenzentrum am Universitätsklinikum Essen gGmbH, Universitätsklinik, Tüschener Weg 40, 45239 Essen

Priv.-Doz. Dr. Thomas Neumann, Department Innere Medizin, Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital St. Gallen, Rorschacher Straße 95, 9007 St. Gallen, Schweiz

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome): pathogenic and clinical basics, diagnostic framework and treatment strategies

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, formerly known as Churg-Strauss-Syndrome) is an allergic necrotizing granulomatous angiitis preferentially affecting the small vessels which is associated with extravascular granuloma and eosinophilia. The aetiology is unknown. The pathogenesis relates to both an eosinophil-associated tissue toxicity and an ANCA(anti-neutrophil cytoplasmic antibody)-related granulomatous immune process. EGPA commonly presents with upper airway tract and lung involvement, which often progresses over many years and eventually requires systemic glucocorticoid treatment. As the disease progresses extrapulmonary manifestations such as vasculitic skin lesions, peripheral neuropathy (mononeuritis multiplex), eosinophilic myocarditis, and glomerulonephritis develop. A peripheral eosinophilia is found in almost all cases while pANCA may be present in up to 40% of the patients.

The diagnosis is based on six criteria proposed by the American College of Rheumatology (ACR) including (1) eosinophilia (>10%), (2) extravascular tissue eosinophils on biopsy, (3) paranasal sinus abnormalities, (4) severe asthma, (5) migrating lung infiltrates, and (6) mono- or polyneuropathy. In addition, application of these criteria requires the histological evidence of vasculitis or surrogates features of vasculitis. When four or more of these criteria are met, vasculitis can be classified as EGPA with a sensitivity of 85% and a specificity of 99.7%.

In terms of differential diagnostics, other vasculitic disorders, eosinophil-associated diseases as well as severe persistent asthma and an immunodeficiency must be ruled out.

Long-term treatment is based either on (1) an immunosuppressive standard therapy including a combination of glucocorticoids and immunosuppressants (e.g. methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine), or (2) an immunomodulation using biologics (e.g. interferon, mepolizumab). In addition (3) an organ-directed treatment (e.g. inhalative glucocorticoids, beta-2-agonists, leukotriene receptor antagonists, theophylline) is often required. In severe and rapidly progressive disease with poor prognosis (five-factor score ≥1) high-dose glucocorticoids and cyclophosphamide are indicated. Alternatively, rituximab should be considered.

Key words: Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, Churg-Strauss syndrome, ANCA(anti-neutrophil cytoplasm antibody)-associated vasculitis, eosinophilia, pathology, pathogenesis, diagnosis, differential diagnoses, immunosuppressive treatment, immunomodulatory therapy, anti-IL-5-antibodies, interferon-alpha, rituximab


Arzneimitteltherapie 2017; 35(11)