Neue Antiinfektiva zur Therapie der Pneumonie


Caroline Isner, Stephan Achterberg, Norbert Suttorp und Martin Witzenrath, Berlin

Die Pneumonie ist eine der häufigsten Infektionskrankheiten in Deutschland und weltweit. Während die ambulant erworbene Pneumonie des immunkompetenten Patienten in Deutschland in der Regel mittels etablierter Antiinfektiva gut behandelbar ist [7], stellt die rationale Therapie bei Reiserückkehrern aus Ländern mit hoher Inzidenz für multiresistente Erreger eine Herausforderung dar. Zudem muss bei nosokomialer Pneumonie, vor allem auf Intensivstationen, mit multiresistenten Erregern (MRE) gerechnet werden. Grundsätzlich sollten bei diesen Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gemäß der entsprechenden S3-Leitlinie [6] Piperacillin/Tazobactam oder Pseudomonas-wirksame Carbapeneme bzw. Cephalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosid oder einem Pseudomonas-wirksamen Fluorchinolon, zum Einsatz kommen, während Ceftazidim nur in Kombination eingesetzt werden soll. Bei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSA wirksame Substanz hinzugefügt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getroffen werden [6]. Mit zunehmender Häufigkeit verlangt jedoch das lokale Erregerspektrum oder der individuell nachgewiesene Erreger aufgrund von Resistenzen nach einer darüber hinausgehenden Therapie. In diesen Fällen sind neue Antiinfektiva von Bedeutung. Die vorliegende Übersicht soll die wichtigsten neu zugelassenen und für die Therapie der schwierig zu behandelnden Pneumonie infrage kommenden Antiinfektiva vorstellen.
Arzneimitteltherapie 2017;35:429–37.

Zwischen 2012 und Mai 2017 wurden insgesamt elf Antiinfektiva in Deutschland neu zugelassen: Ceftarolin (2012), Fidaxomicin (2013), Bedaquilin (2014), Delamanid (2014), Telavancin (2014), Ceftobiprol (2014), Tedizolid (2015), Ceftolozan/Tazobactam (2015), Oritavancin (2016), Dalbavancin (2016) und Ceftazidim/Avibactam (2017). Vier dieser elf Antiinfektiva wurden für das Indikationsgebiet Pneumonie zugelassen: Ceftarolin, Ceftobiprol, Telavancin, Ceftazidim/Avibactam (Tab. 1). Während unter den erstgenannten Antibiotika das Spektrum um grampositive Erreger, vor allem Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) verbessert wurde, ist erst bei den zuletzt zugelassenen Antiinfektiva (Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam) die Wirksamkeit um das gramnegative Spektrum (v.a. multiresistente Enterobacteriaceae) erweitert worden. Das zunehmende Auftreten von MRSA Anfang der 2000er-Jahre hatte den Schwerpunkt der Forschung in Richtung MRSA-wirksame Substanzen gelenkt. Erst später wurde die Lücke gegen multiresistente gramnegative Bakterien als klinisches Problem offenbar und ein zusätzlicher Fokus der Antiinfektiva-Entwicklung. Weitere neun Antiinfektiva zur Behandlung der Pneumonie befinden sich noch im Zulassungsprozess (Solithromycin) bzw. in klinischen Studien der Phase III [22]. Im Folgenden werden die vier zur Behandlung der Pneumonie zugelassenen Antibiotika übersichtsartig vorgestellt.

Tab. 1. Neue Antiinfektiva zur Therapie der Pneumonie

Ceftarolin

Ceftobiprol

Telavancin

Ceftazidim-Avibactam

Ceftolozan-Tazobactam

Handelsname

Zinforo®

Zevtera®

Vibativ®

Zavicefta®

Zerbaxa®

Indikation

CAP, cSSTIs

CAP, HAP

HAP, VAP (MRSA)

cIAI, cUTI, HAP, VAP

cIAI, cUTI

Wirkungsmechanismus

PBP2a (mecA), PBP1a, 1b, 2a/b, 2x, 3

PBP2a (mecA), 2b, 1b, 2x, PBP5

Hemmung Transglykosylierung u. -peptidierung

PBP3, Ambler-Klasse A, C, einige D (inkl. ESBL), KPC, OXA-48, AmpC, Carbapenemasen (KPC)

PBP 1b, 1c, 2, und 3, einige ESBL (TEM, SHV, CTX-M, OXA), AmpC

Erreger

GPB, v.a. MRSA, VRSA, PRSP, GNB wie CTX

GPB, v.a. MRSA, VRSA, PRSP, GNB wie CAZ

GPB, v.a. MRSA, MRSE, PRSP, Enterokokken-Spezies

MDR-GNB (v.a. Carbapenemase-Bildner)

v.a. MDR-Pseudomonas aeruginosa, GNB (ESBL-Bildner)

Resistenzen

AmpC; ESBL

AmpC; ESBL

VRSA

Porinmutationen, hohe Effluxpumpenzahl, Metallo-Beta-Lactamasen (Ambler-Klasse B)

KPC, Metallo-Beta-Lactamasen, Porinmutationen, PBP-Modifikation, Effluxpumpenzahl

Dosis [mg]

600 i.v. q12 h, schwere Inf.: q8 h*

500 i.v. q8 h

10 mg/kg KG i.v. q24 h

2000/500 q8 h über 2 h

1000/500 q8 h über 1 h

(2000/1000 q8 h über 1 h bei Pneumonie)

Dosisreduktion bei NI

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Dosisreduktion bei LI

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

Wechselwirkung

Sehr gering

Gering

Gering

Gering

Gering

Cmax [µg/ml]

21,3

29,2

108

90/15

69,1/18,4

AUC [µg/h/ml]

56,2

90

780

291/38

182/25

T½ [h]

1,6–2,7

3

8

2,7/2,7

3/1

CL [l/h]

~9,6

0,29

1

6,9/13

4,10/6,73

VSS [l]

~20

18

10

17/22

13,2/18,2

Tagestherapiekosten [€]

Herstellerpreis brutto

131,20

236,70

92,11/Dfl. à 750 mg

410,55

326,67

Sonstiges

Rote-Hand-Brief 01/2015

*Von Experten empfohlen AUC: Area under the curve; CAP: ambulant erworbene Pneumonie; CAZ: Ceftazidim; cIAI: komplizierte intraabdominelle Infektionen; CL: Clearance; cSSTIs: komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen; CTX: Cefotaxim; cUTI: komplizierte Harnwegsinfektionen; ESBL: Extended-Spectrum Beta-Lactamasen; GNB: gramnegative Bakterien; GPB: grampositive Bakterien; HAP: im Krankenhaus erworbene Pneumonie; KPC: Klebsiella pneumoniae Carbapenemase; MDR: multiresistente Erreger; MRSA: Methicillin-resistente Staphylococcus aureus; MRSE: Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis; NI: Niereninsuffizienz; OXA: Oxacillinase; PBP: Penicillin-bindende Proteine; PRSP: Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae; LI: Leberinsuffizienz; T½: Halbwertszeit; VAP: beatmungsassoziierte Pneumonie; VRSA: Vancomycin-resistente Staphylococcus aureus; Vss: Verteilungsvolumen im steady-state.

Ceftarolin

Ceftarolin ist ein intravenös zu applizierendes Cephalosporin der neuesten, noch nicht offiziell klassifizierten Generation (nach WHO/ATC „other cephalosporins“, auch „5. Generation“ genannt), das im Vergleich zu Cephalosporinen der 3. und 4. Generation ein verbessertes Spektrum gegen grampositive Erreger besitzt.

Erregerspektrum und Zulassung

Das aerobe gramnegative Spektrum ist vergleichbar mit dem von Ceftriaxon, welches gegenüber Pseudomonas spp. unwirksam ist. Das grampositive Spektrum umfasst Staphylokokken-Spezies (einschließlich Methicillin- und Vancomycin-resistente Staphylokokken [MRSA, MRSE, VRSA], Linezolid- und Daptomycin-resistente Erreger) sowie Penicillin-resistente Streptococcus-pneumoniae-Stämme (PRSP). Ceftarolin besitzt eine ähnliche Wirksamkeit wie Amoxicillin-Clavulansäure gegen grampositive anaerobe Bakterien (v.a. der Mundhöhle). Wie alle Cephalosporine wirkt es stark bakterizid, indem es die Zellwandbiosynthese durch irreversible Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP 1–4) hemmt. Durch die Inhibition der D-Ala-D-Ala Transpeptidase wird die Quervernetzung des Mureingerüsts verhindert. Das erweiterte und einzigartige Wirkspektrum gegen MRSA und PRSP wird durch die sehr hohe Affinität zu den mutierten PBP2a (mecA) bzw. PBP1a, 1b, 2a/b, 2x und 3 erreicht [9]. Die Enterokokkenlücke bei Cephalosporinen wird durch seine Wirksamkeit gegen Ampicillin-sensible Enterokokken-Spezies geschlossen. Ceftarolin wird allerdings wie Ceftriaxon durch AmpC- und Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL) inaktiviert.

Ceftarolin ist für die Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) sowie komplizierter Haut- und Weichgewebeinfektionen (cSSTIs) bei Erwachsenen und Kindern zugelassen. Patienten mit MRSA-Pneumonie sowie mit im Krankenhaus erworbener (HAP) und beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) wurden in den Zulassungsstudien ausgeschlossen.

Studien

In zwei Phase-III-Zulassungsstudien [9] wurde eine Nichtunterlegenheit von Ceftarolin (600 mg alle 12 Stunden) gegenüber Ceftriaxon (1 g alle 24 Stunden) bei der CAP mit einer Therapiedauer von 5 bis 7 Tagen gezeigt (Heilungsrate 82,6% bzw. 76,6%). Bei Streptococcus pneumoniae wurde eine Heilungsrate von 86% mit Ceftarolin und 69% mit Ceftriaxon erreicht. Studien zur Zulassungserweiterung für den Einsatz bei Kindern, weitere Toxizitätsuntersuchungen und Beobachtungsstudien legen nahe, dass eine Änderung des Dosierungsintervalls bei Erwachsenen von 600 mg i.v. alle 12 Stunden auf alle 8 Stunden bei schweren Infektionen, infektiöser Endokarditis und Staphylococcus-aureus-Bakteriämie sinnvoll ist [15]. Nach Einführung wurde Ceftarolin auch bei der nosokomialen sowie beatmungsassoziierten Pneumonie untersucht [10]. Hierbei wurde es als Salvage-Therapie eingesetzt und erreichte eine Heilungsrate ähnlich wie in den Zulassungsstudien (79%). Bei MRSA-Pneumonie wurde jedoch eine Heilungsrate von nur 58% für die HAP und 57% für die VAP erreicht. Auch die Therapie von MRSA-Sepsen mit Ceftarolin als Mono- und Kombinationstherapie wurde in einer retrospektiven, multizentrischen Observationsstudie analysiert [27]. Die Heilungsrate betrug insgesamt 68% und es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Mono- und Kombinationstherapie (69,7% bzw. 64,9%). Ein direkter Vergleich mit Vancomycin oder Linezolid bei der HAP/VAP wurde bisher nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Das Prodrug Ceftarolinfosamil wird nach parenteraler Gabe rasch durch die Plasmaphosphatase in Ceftarolin umgewandelt. Es zeigt eine lineare Pharmakokinetik und eine relativ kurze Halbwertszeit von 1,6 Stunden nach einmaliger Gabe bzw. 2,7 Stunden nach mehrmaliger Gabe. Das Verteilungsvolumen von Ceftarolin beträgt etwa 20 Liter und entspricht dem anderer intravenös zu applizierender Cephalosporine. Die Plasmaproteinbindung beträgt 20%. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Niere (65% des aktiven Metaboliten), sodass eine Dosisanpassung bei einer GFR <50 ml/min vorgenommen werden sollte. Die Wirkstoffmenge wird nach 4-stündiger Dialyse um 22% reduziert. Die Liquorgängigkeit ist noch unbestimmt. Das Wechselwirkungspotenzial wird aufgrund der geringen Metabolisierung über das CYP450-Isoenzymsystem als sehr niedrig eingestuft. Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz ist deshalb nicht erforderlich.

Sicherheit

Sicherheitsdaten aus den Zulassungsstudien zeigen ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie für das Vergleichsarzneimittel Ceftriaxon. Allergische Reaktionen traten bei 1,9% der Patienten auf. Obwohl der direkte Coombs-Test (Nachweis von Antikörpern gegen Erythrozyten) unter Ceftarolin häufiger positiv war, ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich einer arzneimittelinduzierten hämolytischen Anämie. Bei der Langzeitbehandlung mit Ceftarolin (>15 Tage) kann es gehäuft zu schwerer Neutropenie kommen [11], weshalb regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen werden.

Rolle in der Therapie

Aufgrund des relativ niedrigen MRSA-Aufkommens in Deutschland (16,4%) [17] sowie günstigeren Alternativen wird dieses Antibiotikum nur sehr selten eingesetzt. Aus klinischer Sicht erscheint der Einsatz von Ceftarolin sinnvoll, wenn Vancomycin und Linezolid bei einer MRSA-Pneumonie aufgrund von Unverträglichkeiten, unzureichenden Spiegeln bei maximal erlaubter Dosierung oder hoher MHK (z.B. Vancomycin-MHK ≥2 mg/l) nicht infrage kommen. Ceftarolin kann auch als Salvage-Therapie bei einer schweren, therapierefraktären MRSA-Blutstrominfektion und/oder -Endokarditis in Kombination mit Daptomycin erwogen werden [18, 25]. Es hat ebenfalls einen Stellenwert bei in Deutschland sehr selten vorkommenden polymikrobiellen Weichgewebeinfektionen mit MRSA sowie bei der Behandlung von PRSP, die in Deutschland extrem selten vorkommen (1,2%) [17], jedoch bei Reiserückkehrern aus Hochinzidenzländern berücksichtigt werden müssen.

Ceftobiprol

Ceftobiprol ist ebenfalls ein intravenös zu applizierendes Cephalosporin der neuesten, noch nicht offiziell klassifizierten Generation (nach WHO/ATC „other cephalosporins“, auch „5. Generation“ genannt), welches ein ähnliches Erregerspektrum wie Ceftarolin aufweist mit hoher Aktivität gegen MRSA, VRSA und PRSP durch hohe Affinität vor allem zu PBP2a, 1b und 2x.

Im Unterschied zu Ceftarolin zeigt Ceftobiprol in vitro Wirksamkeit gegen viele Pseudomonas-aeruginosa-Stämme (64,6% sensibel), welche der von Ceftazidim ähnlich ist [8]. Wie Ceftarolin wird auch Ceftobiprol durch AmpC- und ESBL inaktiviert und ist schlecht wirksam gegen Proteus vulgaris und unwirksam gegen Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia und Stenotrophomonas maltophilia. Ceftobiprol ist zur Behandlung der CAP und HAP bei Erwachsenen zugelassen, jedoch nicht zur Behandlung der VAP.

Studien

Die Wirksamkeit von Ceftobiprol (500 mg alle 8 Stunden) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie der Phase III anhand von Patienten mit HAP und VAP untersucht [1, 8]. Hierbei zeigte sich Ceftobiprol gegenüber Ceftazidim (2 g i.v. alle 8 Stunden) plus Linezolid (600 mg i.v. alle 12 Stunden) nicht unterlegen hinsichtlich der Heilungsrate des gesamten Patientenkollektivs (49,9% bzw. 52,8%) sowie bei Patienten mit HAP (59,6% bzw. 58,8%), jedoch nicht bei Patienten mit VAP (23,1% bzw. 36,8%). Die 30-Tage-Gesamt- und Pneumonie-spezifische Mortalität war zwischen der Ceftobiprol- und Ceftazidim/Linezolid-Gruppe gleich (24,9% bzw. 25,4%). Ceftobiprol zeigte in dieser Studie eine gute Wirksamkeit gegen MRSA und Pseudomonas aeruginosa. In einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie mit 638 hospitalisierten Patienten mit CAP erwies sich Ceftobiprol gegenüber Ceftriaxon mit und ohne Linezolid als nicht unterlegen hinsichtlich der Heilungsrate [14].

Pharmakokinetik

Ceftobiprolmedocaril-Natrium ist ein Prodrug und wird nach parenteraler Gabe rasch durch das hauptsächlich aus der Leber stammende Paraoxonaseisoenzym PON1 in Ceftobiprol umgewandelt. Dies könnte zu einer Limitation in der Umwandlung bei leberinsuffizienten Patienten führen. Ceftobiprol zeigt eine lineare Pharmakokinetik und eine Halbwertszeit von drei Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 18 Liter und entspricht dem anderer intravenös zu applizierender Cephalosporine. Die Plasmaproteinbindung beträgt 16%. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Niere (>80% des aktiven Metaboliten), sodass eine Dosisanpassung bei einer GFR <50 ml/min vorgenommen werden sollte. Ceftobiprol ist dialysierbar. Die Liquorgängigkeit des Ceftobiprol ist noch nicht bestimmt. Ceftobiprol hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial, kann aber die Konzentrationen von Wirkstoffen erhöhen, die über OATP1B1 und OATP1B3 eliminiert werden. Dazu gehören beispielsweise Statine (z.B. Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin), Bosentan und Glibenclamid. Aufgrund der geringen Metabolisierung über das CYP450-Isoenzymsystem ist eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Sicherheitsdaten der Zulassungsstudien zeigten ein Sicherheitsprofil, das dem anderer Cephalosporine ähnlich war.

Rolle in der Therapie

Ceftobiprol ist das erste in der EU zugelassene Cephalosporin, das als Monotherapie bei der Behandlung der CAP und HAP zugelassen wurde. Zusammenfassend stellt Ceftobiprol wie Ceftarolin eine Alternative bei der Behandlung der CAP und HAP dar, wenn MRSA-Stämme vermutet oder nachgewiesen wurden. Im Vergleich zu Ceftarolin ist seine Wirkung gegen grampositive Erreger etwas schwächer, dafür aber etwas effektiver gegen viele Enterobacteriaceae-Arten.

Weshalb in der Zulassungsstudie Ceftobiprol bei der Behandlung der VAP signifikant schlechter als Ceftazidim/Linezolid abschnitt, ist unklar. In den Zulassungsstudien zur VAP fiel bei kleiner Fallzahl eine schlechtere Heilungsrate bei Patienten mit Nachweis von Pseudomonas aeruginosa unter Ceftobiprol auf (5/11 [45%] gegenüber 10/14 [71%]). Zum jetzigen Zeitpunkt empfehlen wir bei Verdacht oder beim Nachweis von Pseudomonas aeruginosa ein wirksameres Antibiotikum (z.B. Ceftazidim oder Cefepim) einzusetzen, bis prospektive Studien die Wirksamkeit von Ceftobiprol untersucht haben.

Telavancin

Telavancin ist ein intravenös zu applizierendes, semisynthetisches Lipoglykopeptid, das ausschließlich gegen aerobe und anaerobe grampositive Bakterien wirksam ist. Hierzu gehören Staphylokokken-Spezies einschließlich MRSA und MRSE, Streptokokken-Spezies einschließlich PRSP sowie Enterokokken-Spezies einschließlich einiger mit Van-B-Resistenz. Telavancin ist in vitro gegen Staphylococcus-aureus-Stämme mit verminderter Vancomycin-Sensibilität (MHK >1 bis <4 mg/l) wirksam, jedoch nicht gegen Vancomycin-resistente Stämme (MHK ≥4 mg/l).

Telavancin besitzt eine konzentrationsabhängige Bakterizidie durch die folgenden zwei Mechanismen: Die Hemmung der Zellwandbiosynthese durch irreversible Bindung an Peptidoglykanvorläufer (einschließlich Lipid II), wodurch die Transglykosylierung (Polymerisation) und Transpeptidierung (Quervernetzung) verhindert wird, sowie durch Einbringen eines hydrophoben Elements in die Lipidmembran, welches zu einer Depolarisation und Zerstörung der funktionellen Einheit der Membran führt.

Studien

Telavancin ist für die Therapie der HAP und VAP zugelassen, bei der eine Infektion mit MRSA vermutet oder nachgewiesen wurde. In zwei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien zeigte Telavancin (10 mg/kg i.v. alle 24 Stunden) eine Nichtunterlegenheit gegenüber Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) bezüglich der Heilungsrate bei Patienten mit HAP und VAP durch grampositive Erreger [2, 19]. In den sekundären Endpunkten waren die Heilungsraten unter Telavancin höher bei Patienten mit monomikrobieller Staphylococcus-aureus-Infektion mit Vancomycin MHK >1 mg/l. In einer Post-hoc-Analyse wurde gezeigt, dass die 28-Tage-Überlebensrate von Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz (GFR <50 ml/min) in der Telavancin-Gruppe niedriger lag als in der Vancomycin-Gruppe (59% bzw. 70%). Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Er zeigte sich deutlicher bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) (47% bzw. 61%). In einer weiteren Subgruppenanalyse wurde die Wirksamkeit von Telavancin gegenüber Vancomycin bei Patienten mit HAP und sekundärer Staphylococcus-aureus-Bakteriämie untersucht. Heilungsraten unter Telavancin und Vancomycin waren bei den betrachteten 53 Patienten annähernd gleich (41% bzw. 40%). Die Heilungsrate unter den sekundären MRSA-Bakteriämien fiel jedoch zugunsten von Telavancin aus (42% bzw. 33%), allerdings war dieser Unterschied ebenfalls nicht statistisch signifikant. Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen zurzeit noch nicht vor.

Pharmakokinetik

Telavancin folgt nach parenteraler Gabe einer linearen Kinetik in dem vorgesehenen Dosisbereich. Die Halbwertszeit beträgt acht Stunden und das relativ niedrige Verteilungsvolumen liegt bei 10 Litern (133 ml/kg KG). Die Plasmaproteinbindung (vorwiegend an Serumalbumin) beträgt 90%. Telavancin wird zu 76% renal eliminiert, woraus sich die Notwendigkeit der Dosisanpassung bei Patienten mit einer GFR von 30 bis 50 ml/min ergibt. Die Gabe bei Patienten mit einer Nierenfunktion<30 ml/min wird in Europa als kontraindiziert angegeben. Die Zubereitung enthält Cyclodextrin, das bei niereninsuffizienten Patienten akkumulieren und toxisch sein kann. Telavancin ist gut gewebe- aber schlecht liquorgängig. Das Wechselwirkungspotenzial wird aufgrund der geringen Metabolisierung über das CYP450-Isoenzymsystem als sehr niedrig eingestuft und eine Dosisanpassung ist deshalb bei Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Die gleichzeitige Gabe von QT-Zeit verlängernden Substanzen sollte vermieden werden. Testergebnisse der Gerinnungsuntersuchung können verfälscht werden. Ein Rote-Hand-Brief aus 01/2015 weist auf bedeutende Risiken hinsichtlich Nephrotoxizität, QTc-Verlängerung und Reproduktionstoxizität hin.

Rolle in der Therapie

Auch Telavancin ist ein relativ neues Reserveantibiotikum zur Behandlung einer HAP oder VAP, die bekanntlich oder vermutlich durch MRSA-Stämme verursacht wird. Trotz gezeigter In-vitro-Empfindlichkeit sind die aktuellen klinischen Daten unzureichend, um die Wirksamkeit von Telavancin bei Glykopeptid-intermediär empfindlichen S.-aureus-Stämmen (GISA; Vancomycin MHK 2 bis <4 mg/l) einschätzen zu können. Die verlängerte Halbwertszeit und dadurch einmal tägliche Gabe, sowie eine verbesserte In-vitro-Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus mit erhöhter MHK (>1–2 mg/l) rechtfertigt aus Sicht des Klinikers keinen routinemäßigen Einsatz, vor allem im Hinblick auf das sehr niedrige Vorkommen von MRSA mit erhöhter MHK. Zudem besitzt Telavancin eine höhere Nephrotoxizität als Vancomycin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die intensivpflichtige Patienten mit schwerer HAP und VAP häufig entwickeln. Im Rote-Hand-Brief wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass aufgrund des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Telavancin für keine weitere Indikation angewendet werden darf.

Tedizolid

Tedizolid ist ein neues Oxazolidinon mit starker, ausschließlicher Aktivität gegen grampositive Erreger, einschließlich MRSA-Stämmen und Vancomycin-resistenten Enterokokken. Die Ergebnisse aus einer randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studie der Phase III, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Tedizolid und Linezolid bei Patienten mit HAP und VAP untersucht, werden frühestens im Februar 2018 publiziert [5]. Daten aus zwei Zulassungsstudien der Phase III bei akuten Haut- und Weichgewebeinfektionen belegen keine Unterlegenheit von Tedizolid gegenüber Linezolid bezüglich der Heilungsrate (81,6% bzw. 79,4%) und zeigen ein verbessertes Nebenwirkungsprofil mit signifikant weniger gastrointestinalen Symptomen und Thrombozytopenie [13, 16].

Ceftazidim/Avibactam

Ceftazidim/Avibactam (nach WHO/ATC „other cephalosporins“) ist die Kombination aus einem bereits bekannten Cephalosporin der 3. Generation, welches mit einem non-Beta-Lactam-Beta-Lactamase-Inhibitor kombiniert wurde. Die bisherigen Beta-Lactamase-Inhibitoren waren unwirksam gegenüber Enzymen der Ambler-Klasse A und C. Avibactam schließt nun eine große Lücke, indem es folgende Beta-Lactamasen inhibiert:

  • Klasse A: Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL): TEM, SHV, CTX-M und Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC)
  • Klasse C: AmpC-Cephalosporinasen
  • Klasse D: Einige, nicht alle Carbapenemasen (Oxacillinasen): z.B. Oxa-48

Es ist unwirksam gegenüber Enzymen aus der Ambler-Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) und Bakterien, welche eine hohe Anzahl an Effluxpumpen und bestimmten Porinmutationen besitzen. Im grampositiven Bereich ergibt sich keine Spektrumserweiterung durch die Kombination mit Avibactam. Im Gegensatz zu anderen Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen wird das Erregerspektrum durch Avibactam nicht um anaerobe Bakterien erweitert.

Zulassung und Studien

Obwohl bisher klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftazidim/Avibactam nur bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen vorliegen, ist es auch für die Behandlung der HAP und VAP bei Erwachsenen zugelassen. Diese Zulassung basiert allein auf Erfahrungen mit Ceftazidim und auf Analysen von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Zusammenhängen. Es ist ebenfalls zugelassen für die Behandlung von Infektionen mit aeroben gramnegativen Erregern bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsoptionen. In zwei Phase-III-Zulassungsstudien bei komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden bei der Behandlung von 1066 Patienten ähnliche Heilungsraten mit Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol wie mit Meropenem erzielt (81,6% bzw. 85,1%) [12]. Die Heilungsraten divergierten auch bei der Behandlung Ceftazidim-resistenter Infektionen nicht signifikant (83,0% bzw. 85,9%). Unerwünschte Nebenwirkungen waren in beiden Vergleichsgruppen ähnlich. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden 1020 Patienten mit komplizierten Infektionen des Urogenitaltrakts (einschließlich Pyelonephritis), die durch gramnegative Bakterien verursacht waren, mit Ceftazidim/Avibactam oder Doripenem behandelt [23]. Einer der primären Endpunkte für die Wirksamkeit war die Eradikation der Bakterien. Hierbei zeigte sich Ceftazidim/Avibactam mindestens genauso wirksam wie Doripenem (77% bzw. 71%). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Nach parenteraler Gabe zeigt Ceftazidim/Avibactam eine nahezu lineare Pharmakokinetik innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50–2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation nach Mehrfachgabe alle acht Stunden beobachtet. Die relativ kurze Halbwertszeit liegt nach intravenöser Gabe bei etwa zwei Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 18 bis 22 Liter. Die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 10% für Ceftazidim und 5 bis 8% für Avibactam. Die Elimination erfolgt zu 80 bis 90% über die Niere durch sowohl tubuläre Sekretion als auch glomeruläre Filtration. Eine Dosisanpassung sollte bei einer GFR <50 ml/min vorgenommen werden. Ceftazidim und Avibactam können durch Dialyse reduziert werden. Die Entfernung von Avibactam in einer 4-Stunden-Dialyse beträgt etwa 55%. Die Gewebegängigkeit liegt bei 30%, die Liquorgängigkeit ist schlecht. Bei entzündeten Meningen steigt sie jedoch auf etwa 48%.

Das Wechselwirkungspotenzial wird aufgrund der geringen Metabolisierung über das CYP450-Isoenzymsystem und der nicht vorhandenen Inhibierung der größten renalen Transporter als sehr gering eingestuft. Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz ist deshalb nicht erforderlich. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhöen.

Rolle in der Therapie

Ceftazidim/Avibactam ist das erste unter den neueren Antibiotika, das sich gegen eine Vielzahl multiresistenter aerober, gramnegativer Bakterien (v.a. Carbapenemase-Bildner) richtet und aufgrund seiner guten Verträglichkeit eine vielversprechende Alternative zum nephrotoxischen Colistin darstellt. In den Zulassungsstudien zeigte es sogar Wirksamkeit gegen Ceftazidim-resistente Enterobacteriaceae, sodass davon auszugehen ist, dass Avibactam die Beta-Lactamase-Resistenz überwindet. Es sollte ausschließlich zur Therapie multiresistenter Enterobakterien eingesetzt werden (v.a. gegen KPC). Aufgrund seiner Neueinführung Anfang 2017 fehlt noch die klinische Erfahrung mit diesem Antibiotikum, die aufgrund des hohen Bedarfs bei der Therapie multiresistenter gramnegativer Erreger sicherlich bald folgen wird.

Ceftolozan/Tazobactam

Auch wenn Ceftolozan/Tazobactam (nach WHO/ATC „other cephalosporins“) bisher nur bei komplizierten intraabdominellen und komplizierten Harnwegsinfektionen zugelassen wurde [20] und noch keine Zulassung für die Pneumonie vorliegt, sollte es aufgrund seines verbesserten Wirkspektrums gegen multiresistente gramnegative Bakterien, insbesondere Pseudomonas-Spezies, Erwähnung finden. Das intravenös zu applizierende Ceftolozan/Tazobactam ist ein neues Cephalosporin, welches mit einem bekannten Beta-Lactamase-Inhibitor kombiniert wurde.

Erregerspektrum

Ceftolozan hat in vitro eine etwa achtfach erhöhte Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zu Ceftazidim [21, 24]. Gegen Ceftazidim-sensible Pseudomonas-aeruginosa-Stämme ist es Piperacillin/Tazobactam und Imipenem überlegen und noch aktiv gegen Ceftazidim- und einige Imipenem- und Meropenem-resistente Pseudomonas-aeruginosa-Stämme, je nach Resistenzmechanismus (v.a. gegen AmpC-Bildner, Hochregulierer von Effluxpumpen [MexXY, MexAB] und Herunterregulierer von Membranporinen, OprD). Der Zusatz von Tazobactam trägt zwar nicht zu einer verbesserten Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa bei, erweitert jedoch das Spektrum auf einige ESBL-bildende Bakterien (TEM, SHV, CTX-M, OXA) und Streptokokken-Spezies einschließlich Streptococcus pneumoniae (in vitro). Gegen Staphylokokken und Enterokokken ist es unwirksam. Im Gegensatz zu Ceftazidim/Avibactam ist es wirksam gegen Bacteroides fragilis, gegen die meisten anderen Anaerobier aber ist es unwirksam, weshalb es bei intraabdominellen Infektionen ebenfalls mit Metronidazol kombiniert werden sollte. Es hat keine Aktivität gegen die meisten Carbapenemasen (KPC) und alle Metallo-Beta-Lactamasen. In den Zulassungsstudien zeigte Ceftolozan/Tazobactam ähnliche Heilungsraten wie die Vergleichstherapien Meropenem bzw. Levofloxacin bei der Behandlung komplizierter intraabdomineller- und Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritiden) [20, 24]. Die Heilungsraten lagen sogar noch höher bei Patienten mit ESBL-bildenden Enterobactericeae (95,8% für Ceftolozan/Tazobactam bzw. 88,5% für Meropenem). Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren auch hier in allen Therapiegruppen ähnlich. Am häufigsten traten Übelkeit, Diarrhöen und Kopfschmerzen auf.

Pharmakokinetik

Nach parenteraler Gabe zeigt Ceftolozan/Tazobactam im untersuchten Dosierungsbereich bis 3/1,5 g/Tag eine dosisproportionale, lineare Pharmakokinetik. Es wurde kein nennenswerter Anstieg der Plasmaspiegel nach mehrfacher i.v. Gabe alle acht Stunden über zehn Tage beobachtet. Die Halbwertszeit liegt nach intravenöser Gabe bei etwa drei Stunden für Ceftolozan und etwa einer Stunde für Tazobactam. Die geringe Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Wie bei den meisten anderen Cephalosporinen ist das Verteilungsvolumen eher gering (13,5 [21%]/18,2 l [25%] nach Gabe von 1/0,5 g i.v.). Die Elimination erfolgt rasch zu 95% bzw. 80% als unveränderte Substanz über die Niere. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1. Die Dosierung muss bei einer GFR von 30 bis 50 ml/min um die Hälfte und zwischen 15 und 29 ml/min um ein Viertel reduziert werden, das Dosierungsintervall von acht Stunden bleibt jedoch unverändert. Ceftolozan/Tazobactam kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Hierdurch werden ungefähr 66% von Ceftolozan, 56% von Tazobactam sowie 51% des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert. Zur Gewebegängigkeit liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht. Eine Studie mit 51 Patienten zeigt eine gute Penetration in die epitheliale Lungenflüssigkeit [3], wobei jedoch eine deutlich erhöhte Dosierung bei nosokomialer Pneumonie erforderlich zu sein scheint [26]. Das Wechselwirkungspotenzial wird als sehr gering eingestuft, da keine Metabolisierung in der Leber stattfindet. Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz ist deshalb nicht erforderlich.

Rolle in der Therapie

Die Stärke von Ceftolozan/Tazobactam liegt vor allem in seinem erweiterten Spektrum gegen multiresistente Pseudomonas-aeruginosa-Stämme, aber auch gegen ESBL-produzierende Enterobacteriaceae. Da es auch bei einigen, aber nicht allen Carbapenem-resistenten Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen, wirksam ist, sollte automatisch eine In-vitro-Testung bei klinisch relevanten Stämmen durch das mikrobiologische Labor erfolgen, sodass keine Zeitverzögerung entsteht. Es bietet eine gute Alternative zu Carbapenemen bei schweren Infektionen mit ESBL-Bildnern, wobei es aufgrund des hohen Preisunterschieds zurzeit nur wenige Kliniker den günstigeren Carbapenemen vorziehen werden. Höhere Dosierungen (3 g i.v. alle 8 Stunden) von Ceftolozan/Tazobactam werden aktuell in Phase-III-Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie untersucht. Ergebnisse aus dieser Studie werden frühestens im Februar 2018 erwartet [4].

Diskussion

Die Markteinführung der vorgestellten Antiinfektiva ist zweifelsfrei als erfolgreicher Fortschritt für die Therapie schwierig zu behandelnder Pneumonien zu werten. Allerdings ist die Anzahl neuer Antiinfektiva überschaubar, und es sind wenige weitere Marktzulassungen in absehbarer Zukunft zu erwarten. Dies steht im Gegensatz zu der zunehmenden Relevanz multiresistenter Erreger und zur wachsenden öffentlichen und politischen Aufmerksamkeit für die Gefahr, die unserer Gesellschaft durch den Verlust erfolgreicher antiinfektiver Therapiemöglichkeiten droht. Hierfür gibt es verschiedene Gründe. Der gewichtigste dürfte sein, dass einerseits die Entwicklungskosten für Antiinfektiva auch aufgrund hoher Zulassungshürden relativ hoch sind und andererseits die zu erwartenden Gewinne für die nur kurzfristig einzusetzenden Medikamente im Vergleich zu medikamentösen Therapien chronischer Erkrankungen relativ niedrig sind. Die öffentliche und politische Aufmerksamkeit muss daher in konstruktive Maßnahmen münden, die Neuentwicklungen antiinfektiver Therapien fördern. Gleichzeitig sind wir Ärzte gefordert, mit den uns zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten verantwortungsvoll umzugehen.

Abkürzungsverzeichnis

ATC

Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem

CAP

Ambulant erworbene Pneumonie

CAZ

Ceftazidim

cIAI

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

cSSTIs

Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen

CTX

Cefotaxim

cUTI

Komplizierte Harnwegsinfektionen

CYP450

Cytochrom P450

ESBL

Extended-Spectrum Beta-Lactamasen

GFR

Glomeruläre Filtrationsrate

GISA

Glykopeptid-intermediär empfindliche Staphylococcus aureus

GNB

Gramnegative Bakterien

GPB

Grampositive Bakterien

HAP

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie

KPC

Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase

MDR

Multiresistente Erreger

MHK

Minimale Hemmkonzentration

MRSA

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus

MRSE

Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis

PBP

Penicillin-bindende Proteine

PRSP

Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae

VAP

Beatmungsassoziierte Pneumonie

VRSA

Vancomycin-resistente Staphylococcus aureus

WHO

World Health Organization

Dr. med. Caroline Isner, Oberärztin, Leiterin des Antibiotic Stewardship der Charité, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Herr Stephan Achterberg, Apotheker, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. med. Norbert Suttorp, Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. med. Martin Witzenrath, stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie und Leiter des Arbeitsbereiches Pulmonale Inflammation der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Danksagung

Die Autoren danken Frau Dr. J. Lienau für das Lektorat. Die Erstellung der Arbeit wurde unterstützt durch das Forschungskonsortium CAPSyS "Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie" (e:Med – Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin, Bundesministerium für Bildung und Forschung, FKZ 01ZX1304B).

Interessenkonflikterklärung

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Literatur

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Dr. med. Caroline Isner, Stephan Achterberg, Univ.-Prof. Dr. med. Norbert Suttorp, Univ.-Prof. Dr. med. Martin Witzenrath, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, martin.witzenrath@charite.de

New anti-infective drugs for the treatment of pneumonia

Pneumonia is one of the most common infectious diseases in Germany and worldwide. While community-acquired pneumonia in immunocompetent patients in Germany is usually efficiently treated by established anti-infective agents, treating travelers returning from countries with high incidence of multidrug resistant (MDR) pathogens remains a challenge. Further, patients with nosocomial pneumonia, especially those in ICUs (intensive care units), are at high risk of infection with multidrug resistant pathogens.

According to the local pathogen and resistance profile, the respective anti-infective drug is selected. In cases where drug resistant pathogens are detected or suspected, new anti-infective agents are needed. The aim of this brief review is to give a short overview of the most important, newly approved anti-infective drugs suitable for medicating hard-to-treat pneumonia patients .

Key words: Pneumonia; anti-infective agents; multidrug resistant pathogens


Arzneimitteltherapie 2017; 35(11)