Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung


Entwicklung der medikamentösen Therapie

Monika Rau und Andreas Geier, Würzburg

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst verschiedene Krankheitsentitäten auf dem Boden einer Lebersteatose, das heißt einer vermehrten Lipidakkumulation >5% der Hepatozyten. Die nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) wird von der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) unterschieden. Die aktuelle Therapie der NAFLD besteht in der Gewichtsreduktion sowie der Einstellung und Therapie der metabolischen Risikofaktoren. Eine medikamentöse Therapie ist in Deutschland derzeit nicht zugelassen, jedoch sind verschiedene Substanzen in der Entwicklung. Dabei stehen verschiedene pathophysiologische Angriffspunkte wie GLP1-Analoga, FXR- oder PPAR-Agonisten und antientzündliche/antifibrotische Substanzen zur Verfügung. Die Obeticholsäure (FXR-Agonist), Elafibranor (PPAR-α/δ-Agonist), Cenicriviroc (CCR2/CCR5-Inhibitor) sowie Selonsertib als ASK1-Inhibitor sind in der Entwicklung am weitesten vorangeschritten und werden in Phase-III-Studien derzeit getestet. Bis zur Einführung dieser Substanzen wird noch einige Zeit vergehen und es bleibt bis dahin die Frage zu klären, welche Patienten zukünftig therapiert werden sollen.
Arzneimitteltherapie 2017;35:479–84.

Natürlicher Krankheitsverlauf der NAFLD

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, die durch eine Steatosis, das heißt eine vermehrte Lipidakkumulation >5% der Hepatozyten charakterisiert sind. Es werden die nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) von der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) sowie sekundäre Steatosen und die Fettleberzirrhose unterschieden. Der natürliche Verlauf ist bei Patienten mit einer NAFL anders als bei einer NASH. Die NAFL zeigt keinen oder nur einen milden Krankheitsprogress. 5 bis 20% der NAFL-Patienten entwickeln eine NASH und in 10 bis 20% schreitet die NASH mit einer Fibrosierung bis hin zur Leberzirrhose voran [19]. Für die krankheitsspezifische Prognose ist die Fibrose der wichtige Faktor. Die leberbedingte Mortalität steigt exponentiell mit dem Fibrosestadium [5, 7]. Die Gesamtmortalität ist bei NASH-Patienten erhöht. Die führende Todesursache sind kardiovaskuläre Erkrankungen, gefolgt von Malignomen und an dritter Stelle die leberbedingte Mortalität [6, 9]. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) besteht für Patienten mit höhergradiger Fibrose, aber auch ohne Zirrhose [13, 21].

Derzeitige Therapieempfehlungen

In der S2k-Leitlinie der DGVS werden die aktuellen Therapieempfehlungen für Patienten mit NAFLD beschrieben [16]. An erster Stelle stehen das Erkennen und die Therapie der metabolischen Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie). Des Weiteren werden eine anhaltende und moderate Gewichtsreduktion durch Ernährungsumstellung sowie regelmäßige körperliche Bewegung mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion von 0,5 bis 1 kg/Woche empfohlen. Die Gewichtsreduktion sollte mindestens 7 bis 10% Körpergewicht betragen, da ab einer Reduktion von 7% eine Besserung aller histologischer Komponenten der NASH nachgewiesen werden konnte [14, 20]. In den letzten Jahren sind nun einige Substanzen zur medikamentösen Therapie der NAFLD mit jeweils unterschiedlichen pathophysiologischen Angriffspunkten entwickelt worden. Bis zur Zulassung dieser Substanzen im klinischen Alltag wird noch einige Zeit vergehen. Bis dahin bleibt die Frage zu beantworten, welche Patienten mit einer medikamentösen Therapie zukünftig therapiert werden sollen. Aufgrund der oben beschriebenen natürlichen Krankheitsprogression der NAFLD mit der Fibrose als Prognose-bestimmendem Parameter werden insbesondere Patienten mit einer bestehenden Fibrose (z.B. >F2) im Fokus stehen. Auch Patienten mit geringerer Fibrose und Risikofaktoren (Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie, KHK) stellen aufgrund der systemischen Erkrankungen eine Patientengruppe für eine medikamentöse Therapie dar.

Therapeutische Möglichkeiten bei Typ-2-Diabetikern

Einige PPAR-Agonisten sind aktuell in der Entwicklung für eine gezielte Therapie der NASH und werden nachfolgend noch im Detail vorgestellt. 2010 wurde bereits eine randomisiert-kontrollierte NASH-Therapiestudie mit Pioglitazon, einem PPARγ-Agonist, und Vitamin E bei nicht-diabetischen NASH-Patienten durchgeführt [17]. Bei beiden Substanzen konnten eine Reduktion der Steatose und der Inflammation histologisch nachgewiesen werden, jedoch ohne Einfluss auf die Fibrose. Die Veränderungen waren für Vitamin E statistisch signifikant, jedoch nicht für Pioglitazon. In der Sk2-Leitlinie der DGVS wird eine spezifische Therapie mit Pioglitazon oder Vitamin E nicht empfohlen [16]. In der europäischen Leitlinie der EASL wird die Therapie mit Pioglitazon bei NASH-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter der Berücksichtigung der Nebenwirkungen (z.B. Gewichtszunahme, Knochenbrüche, kardiale Nebenwirkungen) als Möglichkeit (Kann-Empfehlung) erwähnt [8]. Des Weiteren sind Glucagon-like-Peptide-1-(GLP-1-)Analoga in der derzeitigen Diabetestherapie ein wichtiger Baustein. Liraglutid (Victoza®, Saxenda®) wurde als lang-wirksames GLP-1-Analogon, das wie das endogene GLP-1 die Insulinsekretion stimuliert, in einer Phase-II-Studie über 48 Wochen bei NASH-Patienten getestet (liraglutide efficacy and action in non-alcoholic steatohepatitis study; LEAN trial; NCT01237119) [2]. In der Studie zeigte sich durch die Liraglutid-Behandlung eine histologische Verbesserung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Insbesondere war eine Verbesserung der Steatose und des Balloonings zu erkennen; jedoch keine Verbesserung der Inflammation oder des histologischen NAS (NAFLD activity score) im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Liraglutid führte in dieser Studie zu einer signifikanten Gewichtsabnahme und BMI-Reduktion. Liraglutid ist in Deutschland seit 2015 auch für die Behandlung der Adipositas (BMI >30 kg/m²) bzw. von Übergewicht (BMI >27 kg/m²) mit Komplikationen zugelassen, jedoch nicht erstattungsfähig.

Zukünftige Therapiemöglichkeiten und Angriffspunkte

FXR-Agonisten und FGF-Signalweg

Derzeit werden Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten in der Therapie der NAFLD getestet (Tab. 1). Dabei haben Substanzen, die in den Stoffwechsel des Farnesoid-X-Receptor (FXR) eingreifen, einen großen Stellenwert. Insbesondere sind FXR-Agonisten in der klinischen Entwicklung am weitesten vorangeschritten. Die Obeticholsäure (OCA), ein FXR-Agonist, der mittlerweile für die Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) unter dem Namen (Ocaliva®) in Deutschland zugelassen ist, wird aktuell in einer Phase-III-Studie bei NASH-Patienten getestet. In dieser Phase-III-Studie werden seit 2016 Langzeiteffekte einer OCA-Behandlung bei Patienten mit NASH und Fibrose auf die Histologie sowie die Gesamtmortalität untersucht (REGENERATE Trial, NCT02548351). Die Wirksamkeit von OCA in der NASH-Therapie wurde zuvor in zwei Phase-II-Studien nachgewiesen [11, 12]. Eine 6-wöchige OCA-Behandlung von 64 Typ-2-Diabetikern mit NAFLD führte zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität und verschiedener Serummarker der Leberentzündung und -fibrose (NCT00501592) [11]. In einer größeren Phase-II-Studie (FLINT, NCT01265498) mit 283 Patienten zeigte eine 72-wöchige OCA-Therapie (25 mg 1-mal/Tag eine signifikante Verbesserung aller histologischen Kriterien der NASH sowie des Fibrosegrads und des NAFLD-Activity-Score (NAS) [12]. Diese Studie ist die erste medikamentöse Interventionsstudie, die eine signifikante Verbesserung der Fibrose nach 72-wöchiger Therapiedauer erreichte. Die OCA-behandelten Patienten zeigten in der FLINT-Studie zudem eine Reduktion der Transaminasen sowie eine Gewichtsabnahme. Jedoch wurde auch ein zumeist milder Pruritus in der OCA-behandelten Gruppe bemerkt. In beiden Phase-II-Studien zeigten sich erhöhte LDL-Cholesterol-Werte unter OCA-Therapie bei NAFLD-Patienten, sodass diese Veränderungen bei dem Patientenkollektiv mit häufig vorliegendem metabolischem Syndrom in der aktuell durchgeführten Phase-III-Studie weiter geprüft werden.

Tab. 1. Neue Therapiesubstanzen mit Entwicklungsphase

Substanzgruppe

Wirkstoff

Entwicklungsphase

FABAC

Aramchol

Phase IIb

AOC3-Inhibitor

BI 1467335

Phase II

Rekombinanter FGF19

NGM-282

Phase II

Gallensäuren

nor-UDCA

Phase II

PPAR-Agonisten

Elafibranor

Phase III

IVA337

Phase II

ACC-Inhibitor

GS-0976

Phase II

FXR-Agonisten

Obeticholsäure

Bei PBC zugelassen als (Ocaliva®),
bei NASH in Phase III

GS-9674

Phase II

Tropifexor / LJN452

Phase II

ASK1-Inhibitor

Selonsertib

Phase III

Peg-FGF21

BMS-986036

Phase II

GLP1-Analoga

Liraglutid

Phase II

CCR-Inhibitor

Cenicriviroc

Phase III

Caspase-Inhibitor

Emricasan

Phase II

FABAC: fatty acid bile acid conjugates; ACC: Acetyl-CoA-Carboxylase; AOC3: amine oxidase, copper containing 3; ASK1: Apoptose Signal-regulierende Kinase 1; CCR: Chemokin-Rezeptor; FGF: fibroblast growth factor; FXR: Farnesoid-X-Rezeptor; GLP: glucagon-like peptide; NASH: Nicht-alkoholische Steatohepatitis; nor-UDCA: nor-Ursodeoxycholsäure; PBC: primär biliäre Cholangitis

Mit Tropifexor (LJN452) steht ein weiterer, oraler FXR-Agonist zur Verfügung, der aktuell in einer Phase-II-Studie bei NASH-Patienten untersucht wird (NCT02855164). Tropifexor (LJN452) ist im Gegensatz zu anderen FXR-Agonisten keine Gallensäure. GS9674 ist ebenfalls ein FXR-Agonist und wird derzeit auch in einer Phase-II-Studie bei NASH-Patienten untersucht (NCT02854605).

Die Familie der Fibroblast Growth Factors (FGF), die durch FXR aktiviert werden, steht ebenfalls im Mittelpunkt der Entwicklung von unterschiedlichen Substanzen für die Behandlung der NASH. Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19), der das Zielgen des intestinalen FXR ist, spielt eine Schlüsselrolle in der Vermittlung metabolischer Effekte und steht als Angriffspunkt für die Behandlung der NASH im Fokus aktueller Studien. NGM-282 ist eine mutierte FGF19-Variante, die metabolisch günstige und anti-entzündliche Signale aktiviert, ohne die pro-tumorigenen Eigenschaften des FGF-Rezeptor-4-Signalwegs aufzuweisen. Derzeit wird NGM-282 in Phase-II-Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und NASH untersucht (NCT01943045 und NCT02443116).

BMS-986036 ist ein pegyliertes FGF21 und spielt ebenfalls eine wichtige Rolle im Glucose- und Lipidmetabolismus. Die Therapie mit dieser Substanz zeigte in einer Phase-I-Studie bei adipösen Gesunden einen positiven Effekt auf Körpergewicht, Insulinresistenz sowie das Lipidprofil (Triglyceride und LDL-Cholesterol) [3]. In einer Phase-II-Studie bei Typ-2-Diabetikern (NCT02097277) erreichte die Behandlung mit BMS-986036 eine Verbesserung der Insulinsensitivität sowie der Lipide und zeigte damit günstige Stoffwechseleffekte bei Patienten mit metabolischem Syndrom [4]. Aktuell wird eine Phase-II-Studie bei NASH-Patienten durchgeführt (NCT02413372).

PPAR-Agonisten

Wie oben bereits erwähnt sind die PPAR-Agonisten neben den FXR-Agonisten in der Entwicklung der NASH-Therapie weit vorangeschritten. Die Aktivierung des Peroxisome Proliferator-activated Receptor führt dabei zu günstigen Stoffwechseleffekten sowohl im Glucose- als auch im Lipidmetabolismus. Neben den positiven Effekten hinsichtlich der Senkung der Triglyceride und des Blutzuckers weisen PPAR-Agonisten auch antientzündliche Eigenschaften auf. In einer großen Phase-IIb-Studie (GOLDEN trial, NCT01694849) wurde die Therapie mit Elafibranor (GFT505), ein dualer PPAR-α/δ-Agonist, bei 267 Patienten mit histologisch gesicherter NASH ohne Zirrhose über 52 Wochen in drei randomisierten Therapiegruppen – Elafibranor 80 mg, Elafibranor 120 mg und Placebo – untersucht [15]. Für den im Protokoll definierten Endpunkt einer Rückbildung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose zeigte sich kein signifikanter Unterscheid zwischen den Elafibranor-Gruppen und Placebo, jedoch erreichten die Patienten in der 120-mg-Elafibranor-Gruppe in einer Post-hoc-Analyse mit einer modifizierten und strengeren Endpunktdefinition der Rückbildung der NASH (entsprechend den aktuellen Standardprotokollen der Therapiestudien) den primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo. Dieser Nutzen war insbesondere in einer Subgruppe von Patienten mit einem NAFLD-Activity-Score (NAS) ≥4 in der Elafibranor-120-mg-Gruppe zu sehen. Die Studiendauer von 52 Wochen war kürzer im Vergleich zu anderen NASH-Therapiestudien, sodass diese nicht ausgelegt war, um Veränderungen im Fibrosestadium zu untersuchen. Die Patienten mit klinischem Ansprechen in der Elafibranor-120-mg-Gruppe zeigten jedoch auch eine signifikante Verbesserung des Fibrosestadiums. Das Nebenwirkungsprofil in dieser Phase-IIb-Studie war für die Behandlung mit Elafibranor sehr günstig. Derzeit wird in einer Phase-III-Studie (RESOLVE-IT, NCT02704403) der Effekt einer Elafibranor-Therapie (120 mg 1-mal/Tag) auf die Rückbildung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose über eine Therapiedauer von 72 Wochen untersucht. Die Studie wird voraussichtlich bis 2021 dauern. Als Composit-Endpunkt wurden die Gesamtmortalität sowie Zirrhose- und Leber-assoziierte Komplikationen nach vier Jahren gewählt.

IVA337 ist ein Pan-PPAR-Agonist (Aktivierung der Rezeptor-Isoformen α, δ und γ), der sich ebenfalls in klinischer Entwicklung befindet und in einer Phase-I-Studie ein günstiges Sicherheitsprofil zeigte. In einer Phase-II-Studie bei Typ-2-Diabetikern (n=15) wurden drei verschiedene orale Dosierungen (400, 800 und 1200 mg) untersucht. Bei einem mutmaßlich hohen Anteil von NAFLD-Patienten zeigte sich neben einer signifikanten Reduktion von Triglyceriden, eine Verbesserung der Insulinresistenz sowie eine Abnahme der GPT [1]. Derzeit wird eine Phase-II-Studie zur Therapie der NASH mit IVA337 durchgeführt (NCT03008070).

Antifibrotisch und antientzündlich wirksame Substanzen

Im Folgenden sind Substanzen aufgeführt, die sich aktuell in der klinischen Entwicklung befinden und im Bereich der Entzündung und Fibroseprogression der Leber eingreifen. Cenicriviroc ist ein dualer Inhibitor der Chemokin-Rezeptoren CCR2 und CCR5, der in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie (CENTAUR trial; NCT02217475) bei NASH-Patienten mit Leberfibrose (F1–F3) in einer Dosierung von 150 mg 1-mal/Tag über 12 bis 24 Monate untersucht wird. Auf dem diesjährigen AASLD Liver Meeting wurden die Ergebnisse nach 12 Monaten Behandlung vorgestellt [18]. In der Cenicriviroc-Gruppe erreichten die Patienten eine signifikante Verbesserung im Fibrosestadium ohne Verschlechterung der NASH als definierten primären Endpunkt. Hinsichtlich der kompletten histologischen Rückbildung der NASH zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die Behandlung mit Cenicriviroc hatte ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Die Therapie mit Cenicriviroc (150 mg 1-mal/Tag) wird aktuell in einer Phase-III-Studie untersucht (AURORA trial; NCT03028740).

Der ASK1-Inhibitor (apoptosis signal-regulating kinase 1) Selonsertib greift ebenfalls im Bereich der Entzündung und Fibroseprogression an und weist günstige Effekte auf Entzündung, Apoptose und Fibrose auf. Die Ergebnisse einer kürzlich vorgestellten Phase-II-Studie bei NASH-Patienten zeigten in einem Behandlungszeitraum von nur 24 Wochen bereits eine deutliche Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der NASH bei Patienten mit ASK1-Inhibitor-Therapie. Die Therapie mit Selonsertib weist ebenfalls ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf [10]. In zwei Phase-III-Studien wird derzeit die Therapie mit Selonsertib in zwei unterschiedlichen Dosierungen (6 und 18 mg 1-mal/Tag) bei NASH-Patienten mit F3-Fibrose und kompensierter Zirrhose gegenüber Placebo untersucht (NCT03053050/NCT03053063). Als primärere Endpunkte werden die Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der NASH nach 48 Wochen Therapiedauer und das ereignisfreien Überleben über den Studienzeitraum von 240 Wochen untersucht.

Ein potenter, irreversibler Pan-Caspase-Inhibitor ist Emricasan, der ebenfalls im Bereich Apoptose und Entzündungshemmung wirkt. Mit dieser Substanz werden aktuell drei Phase-IIb-Studien im Bereich der NAFLD durchgeführt. Die Substanz wird gegen Placebo bei NASH-Patienten mit Fibrose, bei NASH-Patienten mit Zirrhose und schwerer portaler Hypertension sowie bei dekompensierten NASH-Zirrhose-Patienten getestet (NCT02686762, NCT03205345, NCT02960204). Eine weitere Substanz, die vorwiegend antientzündlich wirkt und zur Reduktion des oxidativen Stress beiträgt, ist BI 1467335, ein Inhibitor des Enzyms und Adhäsionsproteins SSAO/VAP-1 (kodiert durch das Gen AOC3). Aktuell werden Patienten mit NASH für eine Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie (NCT03166735) rekrutiert. Nor-Ursodeoxycholsäure (nor-UDCA) ist eine Substanz, die über antiinflammatorische Eigenschaften verfügt und in einer Phase-II-Studie bereits erfolgreich bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis untersucht wurde. In einer abgeschlossenen Phase-II-Studie wurden unterschiedliche nor-UDCA-Dosierungen auch bei NAFLD-Patienten untersucht. Diese Daten werden aktuell ausgewertet und die Ergebnisse in Kürze erwartet (NUC-4/NAS; EudraCT 2013–004605–38).

Antilipogene Substanzen

Aramchol, ein synthetisches Lipid-Fusionsmolekül zwischen einer konjugierten Gallensäure und einer gesättigten Fettsäure, ist eine antilipogene Substanz, die in den hepatischen Lipidstoffwechsel eingreift und zu einer Reduktion der hepatischen Triglyceride führt. Aramchol hemmt die lipogenen Enzyme Stearoyl-CoA-desaturase(SCD-)1 und aktiviert den Cholesterol-Efflux durch Stimulation der Cholesterolpumpe ABCA1. Derzeit wird eine Phase-IIb-Studie mit Aramchol bei Patienten mit NASH durchgeführt (ARREST; NCT02279524).

Inhibitoren der Acetly-CoA-Carboxylase (ACC) stehen ebenfalls im Fokus der zukünftigen NASH-Behandlung durch die Hemmung der de novo Lipogenese in der Leber. GS-0976 ist ein ACC-Inhibitor, der in einer Phase-I-Studie zu einer deutlichen Reduktion des Leberfettgehalts als auch Verbesserung der GPT, GGT führte. Derzeit wird die Substanz in einer Phase-II-Studie bei NASH-Patienten getestet (NCT02856555).

In Abbildung 1 sind die unterschiedlichen Wirkstoffe mit den jeweiligen Wirkstoffklassen und Angriffspunkten dargestellt.

Abb. 1. Neue Therapiesubstanzen mit Wirkansatz und Krankheitsstadium FABAC: fatty acid bile acid conjugates; ACC: Acetyl-CoA-Carboxylase; AOC3: amine oxidase, copper containing 3; ASK1: Apoptose Signal-regulierende Kinase 1; CCR: Chemokin-Rezeptor; FGF: fibroblast growth factor; FXR: Farnesoid-X-Rezeptor; GLP: glucagon-like peptide; NASH: Nicht-alkoholische Steatohepatitis; nor-UDCA: nor-Ursodeoxycholsäure.

Ausblick für die Zukunft

Eine logische Weiterentwicklung dieser auf Monotherapien basierenden Studienansätze ist die Kombination verschiedener Substanzen mit komplementärem Wirkansatz. Hier wird derzeit unter anderem eine Kombination des ASK1-Inhibitors Selonsertib mit dem ACC-Inhibitor GS-0976 sowie einem weiteren neu entwickeltem FXR-Agonisten GS-9674 geprüft. Die Kombination wurde in einer Phase-I-Studie von gesunden Probanden gut vertragen, ohne dass relevante Veränderungen der Pharmakokinetik zu beobachten gewesen wären. Derzeit wird diese Kombination in einer Phase-II-Studie bei NASH-Patienten untersucht (NCT02781584). Auch der FXR-Agonist Tropifexor (LJN452) wird im Rahmen einer Kooperationsvereinbarung in einer Phase-IIb-Studie in Kombination mit dem CCR2/5-Inhibitor Cenicriviroc bei NASH-Patienten untersucht werden. Mit dem Pancaspase-Inhibitor Emricasan, der derzeit bereits in verschiedenen Phase-IIb-Studien bei NASH-Patienten untersucht wird, steht eine weitere Substanz im Rahmen einer exklusiven Lizensierung zur potenziellen Kombination mit dem FXR-Agonisten Tropifexor (LJN452) zur Verfügung. Es deutet sich an, dass die Zukunft der NASH-Therapie wohl in Kombinationstherapien liegen dürfte, die sowohl gegen frühe pathophysiologische Ereignisse wie die Entzündungsaktivierung und Stoffwechselentgleisung gerichtet sind (z.B. FXR-Agonisten, ACC-Inhibitoren) als auch antifibrotische und antiapoptotische Wirkung auf die fortgeschrittene Erkrankung mit relevanter Fibrosierung entfalten (z.B. ASK1-Inhibitoren, Caspase-Inhibitoren). Medikamenteninteraktionen und Wechselwirkungen zwischen den unterschiedlichen Kombinationspartnern werden im Fokus weiterer Studien stehen. Dennoch bleibt aktuell festzuhalten, dass die derzeit laufenden Phase-III-Studien mit Monotherapieansätzen frühestens in einigen Jahren zu einer Zulassung führen werden. Die Vielzahl der derzeit untersuchten Substanzen legt allerdings nahe, dass die parallele Entwicklung von Kombinationstherapien danach sehr rasch zur Verfügbarkeit von Kombinationspräparaten führen werden, die aller Voraussicht nach dann als Kombination durch einen Hersteller auf den Markt kommen werden.

Fibrosegrad

Die Fibrosegrad kann nach folgendem Schema unterteilt werden. [Desmet et al. Hepatology 1994;19:1513–20]

  • F0: Keine Fibrose – Keine Faservermehrung
  • F1: Geringgradige Fibrose – Portale Faservermehrung, keine Septen
  • F2: Mittelgradige Fibrose – inkomplette oder komplette portoportale Fasersepten
  • F3: Hochgradige Fibrose – septenbildende Faservermehrung mit Architekturzerstörung
  • F4: Zirrhose – wahrscheinlicher oder definitiver zirrhotischer Leberumbau

Abkürzungsverzeichnis

AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases

ABCA1

Mitglied Nr. 1 der menschlichen ABC-Transporter sub-Familie ABCA

ACC

Acetyl-CoA-Carboxylase

ASK1

Apoptose Signal-regulierende Kinase 1

BMI

body-mass-index

CCR

Chemokin-Rezeptor

DGVS

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten

EASL

European Association for the Study of the Liver

FGF

fibroblast growth factor

FXR

Farnesoid-X-Rezeptor

GGT

gamma-glutamyl-transferase

GLP

glucagon-like peptide

GPT

Glutamat-Pyruvat-Transaminase

HCC

Hepatozelluläres Karzinom

NAFL

Nicht-alkoholische Fettleber

NAFLD

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

NAS

NAFLD-Activity-Score

NASH

Nicht-alkoholische Steatohepatitis

nor-UDCA

nor-Ursodeoxycholsäure

OCA

Obeticholsäure

PBC

Primär biliäre Cholangitis

PPAR-Agonisten

Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor

SCD

Stearoyl-CoA Desaturase

Interessenkonflikterklärung

A. Geier ist als Berater für Novartis, Intercept, Gilead, AbbVie, BMS und Alexion tätig und als Referent für Novartis, Intercept, Gilead, AbbVie, BMS, Falk und Alexion. Studienmedikamente von Burgerstein wurden verwendet. Darüber hinaus haben die Autoren keine weiteren relevanten Interessenkonflikte.

Literatur

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4. Charles ED TB, Luo Y, Wu CK, Christian R. A phase 2 study of BMS-986036 (pegylated FGF21) in obese adults with type 2 diabetes and a high prevalence of fatty liver. Boston: AASLD Liver Meeting, 2016: Abstract 33.

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Prof. Dr. med. Andreas Geier, Dr. med. Monika Rau, Schwerpunkt Hepatologie, Medizinische Klinik II, Universitätsklinik Würzburg, Oberdürrbacherstraße 6, 97080 Würzburg, E-Mail: geier_a2@ukw.de

Non-alcoholic fatty liver disease

Development of new therapeutic approaches for the treatment of NAFLD

Non-alcoholic fatty liver disease defines different disease entities with liver steatosis and lipid accumulation in >5% of hepatocytes. Non-alcoholic fatty liver (NALF) is distinguished from non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The current therapeutic approach of NAFLD/NASH patients is the recommendation of weight loss and the identification and treatment of metabolic risk factors including hypertension, diabetes and dyslipidemia. There is no approved drug treatment for NAFLD patients in Germany. Various substances are currently under development and act on different pathophysiological target points such as GLP-1 analoga, FXR- or PPAR-agonists and anti-inflammatory/antifibrotic molecules to treat NASH. There are four ongoing phase III trials to treat NASH patients with the following drugs: obeticholic acid (FXR agonist), elafibranor (PPAR α/δ agonist), cenicriviroc (CCR2/CCR5 inhibitor) and selonsertib (ASK1 inhibitor). It will take some time to have access to the results of these phase III studies. In the remaining time focus should be put on the identification of patients needing drug therapy in future.

Key words: NAFLD, NASH, new drugs, development.

Arzneimitteltherapie 2017; 35(12):479-484.