Rolapitant – ein weiterentwickelter Neurokinin-1-Rezeptorantagonist

Erhebungen aus den 1980er-Jahren zeigten eindrucksvoll, wie belastend eine Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis (Chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) für viele Patienten war. Nicht selten war die CINV für vorzeitige Therapieabbrüche verantwortlich, da die Patienten diese Nebenwirkungen nicht mehr länger zu tolerieren bereit waren. Inzwischen – etwa 35 Jahre später – ist das Erbrechen üblicherweise nicht mehr unter den zehn belastendsten Nebenwirkungen einer medikamentös-basierten Tumortherapie zu finden. Die optimale Beherrschung der Übelkeit stellt hingegen noch eine Herausforderung dar.

Diese positive Entwicklung auf dem Gebiet der Supportivtherapie basiert vor allem auf dem besseren Verständnis der verschiedenen Pathomechanismen, die der CINV zugrunde liegen, wie beispielsweise der Bedeutung der Neurotransmitter Serotonin (5-HT₃) und dem Neurokinin Substanz P, sowie der Entwicklung wirksamer und gut verträglicher Antiemetika. Außerdem ist sie der kontinuierlichen Überarbeitung von Therapieprotokollen hin zu weniger emetogenen Verfahren (Tab. 1) [16] und der regelmäßigen Überarbeitung und Anpassung internationaler Leitlinien zum optimierten Einsatz verschiedener Antiemetika geschuldet [9, 11].

Zunächst waren es die 5-HT₃-Rezeptorantagonisten – allen voran der erste Vertreter Ondansetron – die die Prävention der CINV revolutionierten. Ein weiterer Durchbruch gelang einige Jahre später mit der Einführung des ersten Neurokinin-1(NK₁)-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND^®), der vor allem in der verzögerten Phase der CINV (ca. 24 bis 120 Stunden nach Chemotherapie-Gabe) eine bessere Kontrolle dieser Nebenwirkung mit sich brachte. Während mit Palonosetron vor mehr als zehn Jahren der letzte Vertreter der 5-HT₃-Rezeptorantagonisten in den Markt eingeführt wurde, sind in den letzten Monaten bei den NK₁-Rezeptorantagonisten mit Netupitant (Bestandteil des Kombinationspräparats Akynzeo^®) und Rolapitant (Varuby^®) innerhalb kurzer Zeit weiterentwickelte Vertreter zugelassen worden, die sich substanzabhängig vor allem durch ihre längere Eliminationshalbwertszeit und die Option der Einmalgabe pro Zyklus auszeichnen (Tab. 2) [10, 15].

Rolapitant ist ein hochselektiver NK₁-Rezeptorantagonist, der mit ähnlich hoher Affinität an die entsprechenden NK₁-Rezeptoren bindet (K_i =0,66 nM) wie die strukturverwandten Vertreter Aprepitant und Netupitant. Nach Gabe der empfohlenen Dosis von einmal 180 mg Rolapitant ist von einer annähernd vollständigen Absorption und absoluten Bioverfügbarkeit von 100% auszugehen. Nach etwa vier Stunden wird eine Spitzenkonzentration des Wirkstoffs von etwa 1 µg/ml im Plasma erreicht, unabhängig davon, ob gleichzeitig eine Nahrungsaufnahme stattgefunden hat oder nicht. Rolapitant wird ausgedehnt im peripheren Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen wurde mit rund 460 Litern berechnet, die Plasmaeiweißbindung liegt bei über 99%.

Rolapitant wird hepatisch vornehmlich über das Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert. Als Hauptmetabolit M19 wurde das Hydroxylderivat SCH 720881 identifiziert (Abb. 1), das ebenfalls noch pharmakologisch aktiv ist (K_i =0,42 nM) und mit seiner AUC (Area under the curve) annähernd 58% der AUC der Muttersubstanz erreichen kann. Beide, Rolapitant und SCH 720881, weisen eine außerordentlich lange Halbwertzeit von 146 bis 212 Stunden beziehungsweise 180 Stunden auf. Aufgrund dieser langen Eliminationshalbwertszeit erlaubt Rolapitant eine Einmalgabe selbst im Rahmen einer Chemotherapie, die kontinuierlich über fünf Tage gegeben wird (z.B. Cisplatin, Etoposid, Bleomycin [PEB] beim Hodenkarzinom). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär-fäkal. Weniger als 10% der applizierten Dosis werden innerhalb von 44 Tagen im Urin wiedergefunden. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) des Patienten hatten keinen signifikanten Einfluss auf die klinische Pharmakokinetik des NK₁-Rezeptorantagonisten.

Da der Wirkstoff gleichzeitig sehr gut ZNS-gängig ist, sind im Vergleich zu (Fos)Aprepitant fünf Tage nach oraler Gabe noch mehr als 90% der NK₁-Rezeptoren im Cortex und 73% im Striatum besetzt [19]. Weitergehende Untersuchungen zeigten in diesem Zusammenhang, dass das Ausmaß der besetzten NK₁-Rezeptoren im Cortex direkt mit den Rolapitant-Plasmakonzentrationen korreliert [8].

Ein komplettes Ansprechen (CR) auf ein Antiemetikum im Rahmen einer CINV-Prophylaxe setzt voraus, dass es in den vorgegebenen Zeiträumen zu keinem Erbrechen und zu keinem Bedarf an Rescue-Medikation kommt. Untersucht werden in diesem Zusammenhang die Segmente 0 bis 24 Stunden (akute Phase), >24 bis 120 Stunden (verzögerte Phase) und der gesamte Zeitraum (0 bis 120 Stunden). Bei der Prüfung auf Phasen von Übelkeit (Nausea) wird von „keiner signifikanten Nausea“ gesprochen, wenn auf einer 100 mm langen visuellen Analogskala (Visual Analog Scale, VAS) der maximale VAS-Score <25 mm liegt. Wenn „keine Nausea“ ermittelt wurde, muss der maximale VAS-Score <5 mm liegen. Von einem kompletten CINV-Schutz (complete protection) wird gesprochen, wenn alle drei Parameter zutreffen: keine Emesis, keine eingesetzte Rescue-Medikation und nur geringe Übelkeit (max. VAS-Score <25 mm).

Wird der Einfluss von CINV auf die Alltagsaktivität eines Patienten abgefragt, bedient man sich des FLIE-Fragebogens (FLIE: Functional living index – emesis). Er ist nach Abschluss der Chemotherapie an Tag 6 nach Gabe des 1. Zyklus auszufüllen. Dabei werden jeweils neun Fragen zu Nausea und Emesis gestellt und mithilfe einer 7-Punkte-VAS ausgewertet. Bestand überhaupt keine Beeinträchtigung der Alltagsaktivität unter der Supportivtherapie, sind maximal 126 Punkte erreichbar. Allerdings wird bereits bei einem Summen-Score >108 dieses Ziel als erreicht angesehen [4, 14].

Im Rahmen einer Dosisfindungsstudie wurde geprüft, inwieweit eine orale Einmalgabe von 9 mg, 22,5 mg, 90 mg oder 180 mg Rolapitant bei Cisplatin-behandelten Patienten (Cisplatin-Dosis ≥70 mg/m²) zu einer signifikanten Verbesserung des kompletten Ansprechens gegenüber einer Dublette aus 32 mg Ondansetron i.v. und oralem Dexamethason 20 mg führt. Beide Studienarme mit oder ohne Rolapitant sahen zweimal 8 mg Dexamethason pro Tag an den Folgetagen 2, 3 und 4 vor.

Da die Gabe von 180 mg p.o. mit dem größten supportiven Vorteil für die Patienten verbunden war, ohne dass sich eine nennenswerte Häufung von Nebenwirkungen ergab, wurde diese Dosis für weitergehende Phase-III-Studien festgelegt [12]. Inzwischen ist über PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-Imaging-Studien bekannt, dass mit dieser Dosis eine annähernde Sättigung der NK₁-Rezeptoren erreicht wird [21].

Es liegen die Ergebnisse von drei Phase-III-Studien vor, in denen die klinische Wirksamkeit von Rolapitant zusätzlich zu einer Therapie mit Granisetron und Dexamethason geprüft wurde: zwei Studien bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC-1 und HEC-2) und eine Studie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC). Letztere berücksichtigte allerdings annähernd 50% Patienten, die mit einer Anthracyclin/Cyclophosphamid-Kombination (AC) behandelt worden waren, die heute bei Patientinnen mit Mammakarzinom als hoch emetogen eingestuft wird. Primärer Endpunkt der im Folgenden genauer ausgeführten Phase-III-Studien war das komplette Ansprechen in der verzögerten Phase nach Gabe der Chemotherapie [14, 18].

In den zwei multizentrisch durchgeführten HEC-Studien HEC-1 und HEC-2 wurden insgesamt 1087 Chemotherapie-naive Patienten randomisiert [14]. Sie erhielten im Median 75 mg/m² i.v. Cisplatin als hoch emetogene Chemotherapie. Beide Studien waren identisch konzipiert. Bezogen auf die Patientencharakteristika Alter, Geschlecht und durchschnittlicher Alkoholkonsum pro Woche waren zwischen den jeweiligen Studienarmen keine relevanten Unterschiede zu verzeichnen. Beide Studienarme erhielten an Tag 1 der Chemotherapie 10 µg/kg Granisetron i.v. und 20 mg Dexamethason sowie an den Folgetagen 2 bis 4 jeweils 8 mg Dexamethason oral. Patienten im Rolapitant-Studienarm erhielten an Tag 1 zusätzlich 180 mg Rolapitant einmalig p.o. etwa ein bis zwei Stunden vor Beginn der Cisplatin-Infusion. Patienten im Vergleichsarm (Kontrollarm) erhielten ein Placebo.

Die Analyse nach dem ersten Therapiezyklus zeigte, dass ein höherer Anteil an Patienten im Rolapitant-Studienarm ein komplettes Ansprechen in der verzögerten Phase (primärer Studienendpunkt) aufwies als im Kontrollarm. Wurden die Ergebnisse der HEC-1 und HEC-2 zusammengefasst, erreichten im Rolapitant-Arm 71% der Studienteilnehmer und im Vergleichsarm 60% das primäre Studienziel, ein komplettes Ansprechen auf die Antiemese (Odds-Ratio 1,6; Konfidenzintervall [KI] 1,3–2,1; p=0,0001) (Tab. 3) [14].

Tabelle 4 zeigt die zusammengefassten Daten der HEC-1- und HEC-2-Studie zu den Endpunkten keine Emesis, keine signifikante Nausea, keine Nausea und kompletter Schutz in der akuten und verzögerten Phase sowie im gesamten fünftägigen Risikozeitraum nach der Chemotherapie.

Die Häufigkeit an Nebenwirkungen war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Die Post-hoc-Analyse zur Prävention der akuten Emesis (0 bis 24 Stunden) zeigte bei HEC-1 einen signifikanten Vorteil durch die Hinzunahme von Rolapitant, während bei HEC-2 in der akuten Phase im kompletten Ansprechen kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Studienarmen zu beobachten war. Allerdings war davon unabhängig der signifikante Vorteil durch die Dreierkombination bei den Studien in der verzögerten Phase gegeben. Das unterstreicht die Bedeutung des NK₁-Rezeptorantagonisten insbesondere in der verzögerten Phase, da hier im Gegensatz zur akuten Phase 5-HT₃-Rezeptor-getriggerte Prozesse eine deutlich geringere Rolle im Pathomechanismus der CINV spielen [15].

In der Phase-III-Studie zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rolapitant bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) fällt auf, dass sowohl im Rolapitant-Studienarm als auch im Kontrollarm mehr als die Hälfte der Patienten eine Kombination bestehend aus einem Anthracyclin und Cyclophosphamid (AC) erhalten hatten [18] (siehe auch Tab. S1 im Online-Supplement). AC-Schemata waren 2011 noch als moderat emetogen eingestuft worden, sodass diese Studienplanung im Nachhinein verständlich ist, auch wenn man diese Patienten heute einer HEC-Studie zuordnen würde.

In der multizentrischen Studie wurden insgesamt 1369 Chemotherapie-naive Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren berücksichtigt. Bezogen auf die Patientencharakteristika waren in den Studienarmen keine relevanten Unterschiede zu verzeichnen. In beiden Studienarmen – mit oder ohne Rolapitant – erhielten die Patienten an Tag 1 der Chemotherapie 2 mg Granisetron p.o. und 20 mg Dexamethason, sowie an den Folgetagen 2 und 3 jeweils 2 mg Granisetron. Die Analyse nach dem ersten Therapiezyklus zeigte, dass ein höherer Anteil an Patienten im Rolapitant-Studienarm ein komplettes Ansprechen in der verzögerten Phase (primäres Studienziel) aufwies: 71% versus 62% (Odds-Ratio 1,6; 95%-KI 1,2–2,0; p=0,0002) (Tab. 5).

Die Subgruppenanalyse der MEC-Studie ergab, dass die Patienten, die eine AC-haltige Chemotherapie bekommen hatten, in der verzögerten Phase und auf den gesamten Risikozeitraum hin gesehen von der Dreifachkombination profitierten. In beiden Zeiträumen erreichten signifikant mehr mit Rolapitant behandelte Patienten ein komplettes Ansprechen auf die Antiemese als mit der Zweierkombination behandelte Patienten (Tab. 5). Bei den nicht mit AC behandelten Patienten waren die CR-Raten in allen drei Phasen nach der Chemotherapie durch den Zusatz von Rolapitant signifikant verbessert (Tab. 5). Zwischen den beiden Behandlungsgruppen war keine Veränderung im Verträglichkeitsmuster zu erkennen.

Inzwischen liegt auch eine Post-hoc-Analyse für Carboplatin-behandelte Patienten im Rahmen dieser MEC-Studie vor: Signifikant mehr Patienten unter Rolapitant zeigten ein komplettes Ansprechen und zwar sowohl in der verzögerten Phase (82,3% vs. 65,6%; p<0,001) als auch im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden) (80,2% vs. 64,6%; p<0,001). Diese Post-hoc-Analyse ist insofern von Interesse, als bereits in anderen Studien gezeigt wurde, dass Carboplatin-behandelte Patienten vom Zusatz eines NK₁-Rezeptorantagonisten deutlich profitieren [7].

Eine Zusammenfassung der Studienergebnisse findet sich im Online-Supplement in Tabelle S2.

Bei der Erfassung des Patient-Reported Outcome mithilfe der FLIE-Bögen zeigte sich, dass in der MEC-Studie signifikant mehr Patienten, die eine Antiemese mit Rolapitant erhalten hatten, keine Auswirkungen der CINV auf ihr tägliches Leben angaben als Patienten aus dem Kontrollarm (73% vs. 67%; p=0,0270, Abb. 2). In den beiden HEC-Studien ließ sich bei der Auswertung der FLIE-Bögen zwar ein Unterschied zugunsten des Rolapitant-haltigen Regimes feststellen, er war jedoch nicht statistisch signifikant (gepoolte Studiendaten: 76% vs. 71%; p=0,0821, Abb. 2). Die differenzierte Betrachtung der Scores zur Nausea und zum Erbrechen in den HEC-Studien und der MEC/AC-Studie lässt durchgängig eine signifikante Verbesserung durch die Hinzunahme von Rolapitant erkennen [4].

Dass der protektive Effekt von Rolapitant über mehrere Chemotherapiezyklen (MEC und HEC) anhält, wurde von Rapoport et al. herausgearbeitet. In den Zyklen 2 bis 6 wurden die Patienten an den Zyklustagen 6 bis 8 befragt, ob es an den fünf Tagen nach der Chemotherapie-Gabe zu Erbrechen oder Würgen gekommen war und ob sie unter Übelkeit litten, die ihren normalen Alltag beeinträchtigte. Hinsichtlich der beiden Parameter Kein Erbrechen und Keine beeinträchtigende Übelkeit ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Rolapitant-haltige Kombinationsantiemese in den Zyklen 2 bis 5 (Zyklus 2: p=0,006, Zyklus 3: p<0,001, Zyklus 4: p=0,001 und Zyklus 5: p=0,021). Betrachtet man nur den Parameter „kein Erbrechen“, zeigte sich der statistisch signifikante Vorteil für die Dreierkombination in den Zyklen 2 bis 6. Therapiebezogene unerwünschte Ereignisse traten mit 5,5% in den Rolapitant- und 6,8% in den Kontrollarmen ähnlich häufig auf [13].

Rolapitant weist ein sehr ähnliches Nebenwirkungsprofil auf wie Aprepitant und Netupitant, wobei in den zulassungsrelevanten Studien die unerwünschten Ereignisse Schluckauf, Kopfschmerzen, Obstipation und Fatigue in den Vergleichsgruppen ohne Rolapitant ähnlich häufig beobachtet wurden [8, 12, 15]. Aus Untersuchungen an gesunden Probanden wurde vom Auftreten leichter Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit berichtet [8].

Im Gegensatz zu Aprepitant und Netupitant gehen von Rolapitant keine moderaten inhibierenden Effekte auf CYP3A4 aus (Tab. 2) [10, 15]. Entsprechende Untersuchungen mit dem Modellsubstrat Midazolam führten zu keinen klinisch-pharmakokinetischen Veränderungen des Benzodiazepins.

Darüber hinaus ist keine metabolische Beeinträchtigung des Glucocorticoid-Stoffwechsels unter Rolapitant beobachtet worden, sodass bei einer gleichzeitigen Gabe von Dexamethason keine Dosismodifikationen vorzunehmen sind [8].

Hingegen gehen von Rolapitant moderat CYP2D6-inhibierende Wirkungen aus, die aufgrund der vergleichsweise langen Halbwertszeit des NK₁-Rezeptorantagonisten auch entsprechend lange anhalten können (Übersicht entsprechender CYP2D6-Substrate in Tab. S3 im Online-Supplement). Klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen mit dem Modellsubstrat Dextromethorphan zeigten, dass der gleichzeitige Einsatz von Rolapitant zu einer Steigerung der Dextromethorphan-Exposition um das 2,2- bis 3,9-Fache führte. Bei CYP2D6-Ultrarapid-Metabolizern ist von einer stärkeren Expositionssteigerung auszugehen (etwa 5,7-fach), während bei Intermediate Metabolizern der Effekt deutlich abgeschwächt ist (etwa 1,4- bis 1,7-fach) [8].

Eine erhöhte Exposition entsprechender CYP2D6-Substrate ist vor allem dann zu erwarten, wenn dieses Isoenzym das einzige oder vorherrschende Enzym für die Metabolisierung der Komedikation ist, und andere CYP-Isoenzyme nur wenig kompensatorisch eingreifen. Weist das CYP2D6-Substrat darüber hinaus eine relativ geringe therapeutische Breite auf (z.B. Thioridazin), sollte auf eine geeignete therapeutische Alternative mit einem anderen pharmakokinetischen Profil ausgewichen werden [1].

Aus In-vitro-Untersuchungen wurde abgeleitet, dass von Rolapitant Breast-Cancer-Resistance-Protein(BCRP)- und P-Glykoprotein(Pgp)-hemmende Eigenschaften ausgehen. Modellsubstrate für die BCRP-Efflux-Pumpe sind Wirkstoffe wie Methotrexat, Topotecan, Irinotecan und Rosuvastatin. Für die Pgp-Efflux-Pumpe (Synonym: ABCB1, MDR1) werden Arzneimittel wie Digoxin, Verapamil oder Cyclosporin aufgeführt (Übersicht potenzieller Pgp-Substrate in Tab. S4 im Online-Supplement). In einer pharmakokinetischen Studie wurden 200 mg Rolapitant gemeinsam mit 0,5 mg Digoxin gegeben. Zwar erhöhte sich dadurch die c_max des Digitalisglykosids um 71% und dessen AUC um 30%, eine klinisch relevante Veränderung der ventrikulären Frequenz und anderer EKG-Parameter wurde jedoch nicht festgestellt [8].

Da Rolapitant über CYP3A4 verstoffwechselt wird, können sehr potente Induktoren (z.B. Rifampicin) die Clearance des NK₁-Rezeptorantagonisten erheblich steigern, sodass mit einer 6- bis 8-fachen AUC-Senkung zu rechnen ist. Der CYP3A-Inhibitor Ketoconazol führte zu keiner relevanten pharmakokinetischen Veränderung [8].

Dass die CYP2D6-, BCRP- und Pgp-Inhibition in Verbindung mit Rolapitant tatsächlich mit relativ wenigen klinisch relevanten Wechselwirkungen in der täglichen Praxis verbunden ist, wurde vor Kurzem von Barbour et al. in einer Post-hoc-Analyse der durchgeführten Zulassungsstudien herausgearbeitet. In diesem Zusammenhang wurde der Frage nachgegangen, ob in den Zulassungsstudien durch die Hinzunahme von Rolapitant Auffälligkeiten im Nebenwirkungsspektrum zu beobachten waren, die auf einer Arzneimittelwechselwirkung beruhen könnten. Sie identifizierten bei 53% der Patienten Arzneimittel, die potenziell über CYP2D6 metabolisiert werden, und bei 63% der Patienten Arzneimittel, die potenziell als BCRP-Substrate eingestuft werden können. Ihre Analyse hatte zum Ergebnis, dass in diesem Zusammenhang keine Auffälligkeiten in den unerwünschten Begleiterscheinungen zu beobachten waren. Allerdings war bei keinem Patienten ein Arzneistoff wie Thioridazin oder Pimozid eingesetzt worden [2].

Ein auffälliger Unterschied zwischen den NK₁-Rezeptorantagonisten besteht im Spektrum an potenziellen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln [10, 15]. Bei Aprepitant werden aufgrund der moderaten CYP3A4-inhibierenden Wirkung vor allem Arzneistoffe in der Komedikation erfasst, die nach oraler Gabe einem relativ hohen First-Pass-Effekt unterliegen (z.B. Midazolam, Quetiapin, Sirolimus). In der Fachinformation der oralen Fixkombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) findet sich der Hinweis, dass ein klinisch-pharmakokinetischer Einfluss auf das intravenös applizierte Zytostatikum Docetaxel und eine damit verbundene Expositionssteigerung des Taxans um +37% nicht ausgeschlossen werden kann [6, 10].

Die beiden NK₁-Rezeptorantagonisten Aprepitant und Netupitant erhöhen im Gegensatz zu Rolapitant die Exposition eines gleichzeitig applizierten Glucocorticoids (z.B. Dexamethason) im Plasma, sodass Dosismodifikationen vorzusehen sind. Inwieweit die potenziell CYP2C9-induzierenden Eigenschaften von Aprepitant klinisch relevant sind, bedarf weitergehender Untersuchungen [10, 15].

Rolapitant ist eine moderate CYP2D6-Inhibition zu eigen. Hier können gewisse Parallelen zum CYP17-Inhibitor Abirateron herstellt werden, der ebenfalls als moderater CYP2D6-Inhibitor eingestuft wird. Im Rahmen einer aktuellen Analyse zu möglichen Wechselwirkungen wurden allerdings nur wenige Arzneimittel identifiziert, die in diesem Zusammenhang als kritisch eingestuft werden, wie beispielsweise die kaum mehr eingesetzten Antiarrhythmika Chinidin und Propafenon [5].

Auf der Basis der Studiendaten haben die „Multinational Association of Supportive Care in Cancer“ (MASCC) und die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) im Update 2016 ihrer Antiemese-Leitlinien Rolapitant in die Leitlinien zur CINV-Prophylaxe bei HEC, AC- und Carboplatin-haltigen Therapieprotokollen aufgenommen (Tab. 7) [11]. Im Gegensatz zu (Fos)aprepitant und Netupitant ist bei Rolapitant keine Reduktion der Dexamethason-Dosis erforderlich.

Die Eliminationshalbwertszeit von Rolapitant ist mit etwa 180 Stunden weitaus länger als die von Aprepitant oder Netupitant [9, 15]. Mit dieser langen Eliminationshalbwertszeit ist eine relativ lange Verweilzeit des Wirkstoffs und seines aktiven Metaboliten SCH 720881 im Cortex und im Striatum verbunden, sodass trotz Einmalgabe der antiemetische Effekt von Rolapitant über mehrere Tage sichergestellt ist [8]. Damit kann selbst bei einer Chemotherapie, die durchgehend über fünf Tage sukzessive gegeben wird (z.B. das PEB-Protokoll beim Hodenkarzinom), eine alleinige orale Gabe des NK₁-Rezeptorantagonisten Rolapitant gemeinsam mit Dexamethason und einem 5-HT₃-Rezeptorantagonisten als antiemetischer Schutz angeboten werden. Bei Bedarf kann eine Dexamethason-Gabe in den Folgetagen gemäß MASCC/ESMO-Leitlinien vorgesehen werden [11].

Wird hingegen Aprepitant beim PEB-Protokoll eingesetzt, ist die Sachlage etwas komplexer, wie man im Rahmen einer 5-Tages-Therapie am besten verfahren soll: Die Fachinformation sieht nur eine Gabe über drei Tage vor. Eine vergleichsweise große klinische Studie sah die erste Gabe von Aprepitant erst an Tag 3 vor, während eine weitergehende Publikation von Tag 1 an eine durchgehende Prophylaxe über insgesamt sieben Tage vorsieht (vgl. [17]). Eine Erhebung zeigt, dass Patienten teilweise die mitgegebene Menge von zwei Kapseln Aprepitant 80 mg für die zwei Folgetage nach Chemotherapie nicht korrekt, sondern erst als Salvage-Medikation bei Bedarf einnehmen [20]. Hier bietet Rolapitant einen Vorteil in der praktischen Anwendung und Adhärenz.

Mit Rolapitant wurde im April 2017 der dritte Vertreter der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Nausea und Emesis (CINV) bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie in Europa zugelassen. Handelsüblich steht der NK₁-Rezeptorantagonist als Filmtablette mit 90 mg Wirkstoff zur Verfügung. Da zur CINV-Prophylaxe 180 mg Rolapitant empfohlen werden, ist im Rahmen einer HEC oder MEC etwa 60 bis 120 Minuten vor Beginn der Infusion die einmalige Gabe von zwei Filmtabletten vorzusehen.

Zusammenfassend stellt Rolapitant eine Bereicherung des Antiemetika-Spektrums in der klinischen Onkologie dar. Der NK₁-Rezeptorantagonist ermöglicht durch die Option der Einmalgabe und seines vergleichsweise geringen Wechselwirkungsspektrums Erleichterungen in der täglichen Praxis. Bisher ist das Arzneimittel ausschließlich oral verfügbar, die Gabe sollte ein bis zwei Stunden vor Beginn der Chemotherapie-Infusion erfolgen. Eine parenterale Darreichungsform des Rolapitant befindet sich in der Entwicklung.

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp ist seit 1998 Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Fachliche Schwerpunkten sind die klinische Mykologie, Onkologie und Hämostaseologie sowie sich daraus ableitende pharmaökonomische Herausforderungen.

HPL gibt an, Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat erhalten zu haben von MSD, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Pfizer, Sanofi und AstraZeneca sowie Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel von BMS, Pfizer, Celgene, Cellpharm, Daiichi-Sankyo, Biotest, Hexal, Janssen-Cilag, Lilly, MEdac, MSD, Mundipharma, Tesaro, Gilead und Vifor.

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Prof. Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Röntgenweg 9, 72076 Tübingen, E-Mail: Hans-Peter.Lipp@med.uni-tuebingen.de