Fortgeschrittenes kutanes Plattenepithelkarzinom

Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf Cemiplimab an

Dr. Maren Mundt, Duingen

UV-Strahlung führt zu einer hohen Mutationslast in der DNA der Haut und damit zu potenziell immunogenen Genprodukten. Das und die Häufung von Plattenepithelkarzinomen nach immunsuppressiven Therapien sind Argumente dafür, dass eine Immuntherapie bei dieser Form des Hautkrebs wirken könnte. In zwei Studien mit Cemiplimab, einem neuen PD-1-Antikörper, sprachen etwa 50 % der Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung auf die Therapie an.

Für die Therapie des kutanen Plattenepithelkarzinoms gibt es bisher keine zugelassene systemische Therapie. Die Erkrankung wird in der Regel chirurgisch erfolgreich kuriert. Bei wenigen Patienten ist die Krebserkrankung jedoch aufgrund von fortschreitender lokaler Progression oder Metastasierung unheilbar. Schätzungen zufolge starben im Jahr 2012 in den USA 3900 bis 8700 Patienten an diesem fortgeschrittenen kutanen Plattenepithelkarzinom [2].

Tumorzellen, die den Liganden 1 des Programmed-Cell-Death-1-Proteins (PD-L1) ausbilden, können zytotoxische T-Lymphozyten inaktivieren, indem sie an das PD-1-Protein der T-Zelle binden. Immuntherapien mit Antikörpern gegen PD-1 oder den Liganden können das verhindern.

Der PD-1-Antikörper Cemiplimab wurde in zwei Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom untersucht (Tab. 1).

Tab. 1. Studiendesign der Phase-I- und Phase-II-Studie zur Immuntherapie von Plattenepithelkarzinomen mit Cemiplimab (nach Migden MR et al. 2018)

Erkrankung	Fortgeschrittenes kutanes Plattenepithelkarzinom
Studientyp 1	Interventionsstudie: Phase I mit Dosis-Expansionskohorten
Intervention	Cemiplimab
Patienten	26 Patienten
Zielparameter	Sicherheit und Nebenwirkungen Ansprechrate und Dauer des Ansprechens
Studientyp 2	Interventionsstudie Phase II, nicht randomisiert
Patienten	59 Patienten
Intervention	Cemiplimab
Primärer Endpunkt	Ansprechrate
Sponsor	Firmenunabhängig

In der Phase-I-Studie (Infokasten) betrug das mediane Alter 73 (55–88) Jahre. Fast alle Patienten waren vorab bereits mit Radio- oder systemischen Therapien behandelt worden. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 48 Wochen, das mediane Follow-up 11 Monate. Als Nebenwirkungen traten Obstipation, Appetitlosigkeit, Durchfall, Hyperkalzämie, Hypophosphatämie, Schwindel und Infektionen der Harnwege auf, die häufigste Nebenwirkung war Fatigue. Es kam zu fünf Todesfällen, drei davon waren auf Progression der Krebserkrankung zurückzuführen. Die Ansprechrate, die von einem unabhängigen Berwertungskomitee ermittelt wurde, betrug 50 % (95%-KI 30–70). Die Dauer des Ansprechens übertraf bei 7 der 13 Patienten, die ansprachen, sechs Monate.

Infokasten

Angesichts der vielen neuen Krebstherapien, die derzeit entwickelt werden, wird die Studienphase I manchmal erweitert. Sie dient nicht mehr ausschließlich der Prüfung von Sicherheit und Verträglichkeit. Es werden mehr Patienten als bei Phase I üblich eingeschlossen, sodass Kohorten gebildet werden können, bei denen bereits Informationen zum Ansprechen auf die Therapie protokolliert werden. Die Kohorten können z. B. unterschiedliche Dosen des Medikaments bekommen (Dose Expansion Cohorts, DEC) oder Subgruppen sein, deren Tumore molekulare Eigenschaften haben, die in der präklinischen Forschung als möglicherweise therapierelevant identifiziert wurden [1].

In beiden Studien wurde alle acht Wochen überprüft, ob die Patienten auf Cemiplimab ansprechen. Die Fortschritte der Therapie wurden photographisch dokumentiert.

Die Patienten der Phase-II-Studie mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom waren zwischen 38 und 93 Jahre alt (Median: 71 Jahre). Vorab waren 50 der Patienten bereits mit Radiotherapie und 33 mit systemischen Therapien behandelt worden. Die Ansprechrate der Immuntherapie betrug 47 % (95%-KI 34–61). Die Rate einer andauernden Kontrolle der Erkrankung betrug 61 % (95%-KI 38–93). Es gab elf Todesfälle, acht davon durch Progression der Erkrankung.

Die Auswertung einer Phase-II-Kohorte von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom ist noch nicht abgeschlossen und wird deshalb später publiziert.

Fazit der Studienautoren

Etwa die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Haut sprach auf Cemiplimab an. Die Nebenwirkungen waren ähnlich wie die unter einer Therapie mit anderen PD-1-Inhibitoren.

Quelle

Migden MR, et al. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;379:341–51.

Literatur

1. Iasonos A, et al. Early phase clinical trials – are dose expansion cohorts needed? Nat Rev Clin Oncol 2015;12:626–8.

2. Karia PS, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma: estimated incidence of disease, nodal metastasis, and deaths from disease in the United States, 2012. J Am Acad Dermatol 2013;68:957–66.

Arzneimitteltherapie 2018; 36(10):350-371