Kürzere Trastuzumab-Behandlung reicht aus

Rund 15 % aller Frauen mit früh diagnostiziertem Brustkrebs haben eine HER2-positive Erkrankung. Nach der Operation wird dann standardmäßig adjuvant mit dem HER2-Rezeptorenblocker Trastuzumab behandelt. Der Hintergrund dafür waren große Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass es durch die adjuvante Therapie mit Trastuzumab zu 40 % weniger Rückfällen kam, und die 10-Jahres-Überlebensrate sich von 75,2 % auf 84 % erhöhte. Trastuzumab wurde daraufhin im Jahr 2005 für die adjuvante Therapie von Frauen mit frühem HER2⁺-Brustkrebs als zwölfmonatige Therapie mit Injektionen alle drei Wochen zugelassen, da dies die Therapiedauer der oben genannten Studien war. In der dreiarmigen HERA-Studie zur Therapieoptimierung von Trastuzumab wurde ein Arm zwei Jahre lang adjuvant mit Trastuzumab behandelt. 5,2 % der Patienten mit Behandlung über 12 Monate und 9,4 % der Patientinnen im 24-Monats-Arm brachen die Therapie aufgrund von kardialer Toxizität ab.

In der randomisierten Phase-III-Studie PERSEPHONE wurde nun überprüft, ob eine kürzere Trastuzumab-Behandlung ebenbürtig ist, zumal sie den Patienten Nebenwirkungen erspart und kostengünstiger ist (Non-Inferiority-Design).

In die randomisierte Phase-III-Non-Inferiority-Studie PERSEPHONE wurden von Oktober 2007 bis Juli 2015 an 152 Zentren in Großbritannien insgesamt 4089 Frauen mit frühem HER2⁺-Brustkrebs aufgenommen. Sie wurden randomisiert und erhielten dann sechs Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie (CT), gleichzeitig mit dem 4. CT-Zyklus begann für sie entweder eine 6-monatige (6m) oder eine 12-monatige (12m) adjuvante Trastuzumab-Behandlung. Erster Studienendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Eine Stratifizierung im Hinblick auf den ER-Status und die Art und die Dauer der zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie wurde vorgenommen. Um eine Non-Inferiority feststellen zu können, mussten mindestens 4000 Patientinnen untersucht werden, das Hazard-Ratio für die Non-Inferiority war bei der Studienplanung auf 1,29 gesetzt worden. Die vorab im Studiendesign geplante erste DFS-Analyse benötigte 500 Vorfälle (definiert als Rückfall oder Tod aus irgendeinem Grund).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren traten 512 Vorfälle auf, und somit wurde die geplante Zwischenanalyse durchgeführt. Es ergaben sich eine DFS-Rate von 89,4 % für den 6-Monatsarm versus 89,8 % für den 12-Monatsarm. Das HR betrug 1,05 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,88–1,25), womit die Non-Inferiority nachgewiesen wurde (p = 0,01) (Abb. 1). Die Ergebnisse für das Gesamtüberleben waren ebenfalls gleich in den beiden Armen. Im 12-Monatsarm war es zu mehr kardialen Nebenwirkungen gekommen, und er war bedeutend teurer. Zu Therapieabbrüchen aufgrund der Kardiotoxizität war es bei 8 % vs. 4 % (12m vs. 6m) gekommen (p < 0,0001). Nach Absetzen des Trastuzumabs verschwanden die kardialen Nebenwirkungen, das ging im 6-Monatsarm schneller (p = 0,02).

Im nächsten Schritt sollen in dieser Studie noch die Lebensqualität der Patienten ausgewertet und die einzelnen zuvor stratifizierten Subgruppen analysiert werden, um eventuell definieren zu können, ob doch einige Frauen mehr von der 12- als der 6-monatigen Trastuzumab-Therapie profitieren. Zusätzlich sollen auch Biomarker untersucht werden, die eventuell weitere Hinweise für eine längere oder kürzere Therapie liefern können. Einem Großteil der Patientinnen wird in Zukunft sicher eine 12-monatige Trastuzumab-Therapie erspart bleiben können, lautete das Resümee der Experten während des ASCO.

Earl HM, et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. J Clin Oncol 2018;36(Suppl): Abstr. 506.