Marcus M. Mücke, Frankfurt am Main
Mit mehr als 70 Millionen infizierten Individuen weltweit gehört die Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion weiterhin zu den Hauptverursachern chronischer Lebererkrankungen und ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität assoziiert [39]. Die akute HCV-Infektion nimmt bei etwa 50 bis 70 % der Patienten die chronische Verlaufsform an. Dabei kommt es abhängig von verschiedenen Faktoren wie Alter, Alkoholkonsum oder viraler Koinfektionen (z. B. mit dem Hepatitis-B-Virus [HBV] oder dem humanen Immunodefizienzvirus [HIV]) bei durchschnittlich 20 bis 30 % der Patienten innerhalb von 30 Jahren zur Entwicklung einer Leberzirrhose [41].
Ziel der antiviralen Therapie einer chronischen HCV-Infektion ist deshalb die Viruseradikation [44, 53]. Nach aktuellem Stand wird diese durch eine negative Viruslast 12 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie definiert. Eine sogenannte sustained virologic response (SVR) ist dabei mit einer verminderten Leberinflammation und Fibroseprogression, teilweise sogar mit einer Fibroseregression, assoziiert [7, 42]. Bei Patienten mit Leberzirrhose führt eine Viruseradikation zu einer Risikoreduktion für ein hepatozelluläres Karzinom oder eine Ösophagusvarizenblutung [4, 22]. Zudem berichten Patienten mit SVR über eine verbesserte Lebensqualität und sie weisen eine geringere Gesamtsterblichkeit auf [46, 50].
In Deutschland eingesetzte antivirale Therapieregime
Mit der Zulassung direkt antiviraler Medikamente (DAAs) wurde die Therapie der chronischen HCV revolutioniert. Die einst zugelassenen Therapieregime basierend auf pegyliertem Interferon alfa (PEG-IFN-α) in Kombination mit Ribavirin (RBV) gehören aufgrund ihres schweren Nebenwirkungsprofils und den im Vergleich dazu geringen Heilungsraten der Vergangenheit an [44, 53]. Zur Interferon-freien Therapie der chronischen Hepatitis C sind seit Januar 2014 in Deutschland insgesamt 13 direkt antiviral wirksame Substanzen meist als fix koformulierte Präparate zugelassen worden. Je nach Wirkungsmechanismus unterscheidet man folgende Substanzklassen:
Polymerase-Inhibitoren (Wirkstoffname endet auf „-buvir“) hemmen die NS5B-Polymerase. Dabei unterscheidet man nukleos(t)idische Polymerase-Inhibitoren, die als Triphosphat im aktiven Zentrum der NS5B-Polymerase einen Kettenabbruch der viralen RNA bewirken (Sofosbuvir), von nicht-nukleos(t)idischen Inhibitoren, die zu einer allosterischen Hemmung der NS5B-Polymerase führen (Dasabuvir).
Protease-Inhibitoren sind gegen die NS3/4A-Serinprotease gerichtet (Name endet auf „-previr“; Simeprevir, Paritaprevir, Grazoprevir, Glecaprevir, Voxilaprevir).
NS5A-Protein-Inhibitoren wie Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Velpatasvir, Elbasvir und Pibrentasvir hemmen das NS5A-Protein, welches an der HCV-Replikation und Modulation von zellulären Abläufen beteiligt ist; ihr Name endet auf „-asvir“ [53].
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin, dessen antivirale Wirkungsmechanismen bis heute nicht vollständig verstanden sind, kann heute weitgehend vermieden werden.
Pangenotypische Kombinationsverfahren
Sofosbuvir/Velpatasvir
Die pangenotypische (d. h. bei allen HCV-Genotypen einsetzbare), fixe Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL) ist seit Juli 2016 zugelassen. Eine Tablette des Präparats wird einmal täglich mahlzeitenunabhängig eingenommen. Die Therapiedauer beträgt unabhängig vom Fibrosestadium 12 Wochen. In der Zulassungsstudie wurden SVR-Raten von 97 bis 100 % bei allen HCV-Genotypen erreicht. Ähnliche Ergebnisse fanden sich bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, mit Ausnahme vom Genotyp 3 (SVR 93 % bei Zirrhose und 91 % bzw. 89 % bei Vortherapie ohne und mit Leberzirrhose) [20, 24].
Glecaprevir/Pibrentasvir
Die fixe Kombination des Protease-Inhibitors Glecaprevir mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir wirkt ebenfalls pangenotypisch und ist seit Juli 2017 erhältlich. Mit einer Mahlzeit werden einmal täglich drei Tabletten eingenommen. Bei Patienten ohne Leberzirrhose ist eine 8-wöchige Therapie ausreichend. Patienten mit kompensierter Leberzirrhose sollten 12 Wochen Therapie erhalten. In den entsprechenden Phase-III-Studien konnten ähnlich hohe SVR-Raten erreicht werden [7, 23, 53]. Eine Ausnahme stellen Genotyp-3-infizierte, therapieerfahrene Patienten mit oder ohne Leberzirrhose dar: Hier wird eine 16-wöchige Therapie empfohlen. Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB) kann bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/m2) eingesetzt werden, ist aber – wie alle Regime, die Protease-Inhibitoren enthalten – bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert [25, 36].
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
Als erste Dreifachkombination aus Polymerase-, NS5A-, und Protease-Inhibitor ist Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) ebenfalls pangenotypisch wirksam. Die Kombination ist seit Juli 2017 zugelassen. Der Patient nimmt eine Tablette täglich mit einer Mahlzeit ein. SOF/VEL/VOX zeigte in den Phase-III-Studien hohe SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Zirrhose sowie auch bei Patienten mit DAA-Vortherapie [10, 28]. Die Therapiedauer beträgt abhängig von etwaiger Vortherapie und Zirrhosestatus 8 bis 12 Wochen. Da die Kombination die bisher einzig wirksame und zugelassene Therapie bei Patienten ist, die mit einem direkt antiviralen Medikament vorbehandelt sind, sollte sie für diese Patienten vorbehalten werden. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose darf SOF/VEL/VOX nicht eingesetzt werden.
Genotypen-restringierte Kombinationstherapie
Sofosbuvir/Ledipasvir
Das Kombinationspräparat aus Polymerase- und NS5A-Inhibitor wirkt bei den HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6; eine Tablette wird einmal täglich für 12 Wochen Therapie eingenommen. Bei unbehandelten, nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-1-Infektion, die keine Leberzirrhose aufweisen, kann die Therapie auf 8 Wochen verkürzt werden [5, 29]. Die initial zusätzlich geforderte HCV-Viruslast von < 6 Millionen I. E./ml scheint gemäß aktueller Daten aus dem Deutschen Hepatitis-C-Register keine entscheidende Rolle mehr zu spielen [11]. Aufgrund aktueller Rabattverträge mit anderen effektiven Wirkstoffkombinationen hat dieses Regime jedoch aktuell kaum noch einen Stellenwert in der klinischen Praxis.
Elbasvir/Grazoprevir
Mit der fixen Kombination des NS5A-Inhibitors Elbasvir mit dem Protease-Inhibitor Grazoprevir können hohe SVR-Raten bei Patienten mit Genotyp-1- oder -4-Infektion erreicht werden [52]. Mit der Zulassung stellte dieses Therapieregime die erste hoch wirksame und sichere Therapieoption bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/m2) bei diesen Genotypen dar [43]. Die Therapiedauer des „single tablet“-Regimes beträgt in der Regel 12 Wochen. Unter bestimmten Umständen muss die Therapie auch bei nicht-zirrhotischen Patienten auf 16 Wochen plus RBV erweitert werden (z. B. Genotyp-1a-Infektionen mit einer Viruslast > 800 000 I.E./ml und/oder präexistenter NS5A-Resistenz). Längere Behandlungen mit oder ohne Ribavirin haben auch hier aktuell kaum noch einen Stellenwert in der klinischen Praxis. Möglicherweise kann jedoch eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei Genotyp-1b-infizierten Patienten ohne höhergradige Leberfibrose erwogen werden. Erste vorläufige Daten hierzu aus der noch laufenden STREAGER-Studie sind auf dem Amerikanischen Leberkongress 2017 vorgestellt worden [3], eine Zulassung für die Therapieverkürzung ist jedoch bisher nicht erfolgt.
Weitere Therapieregime
Mit der Weiterentwicklung neuer direkt antiviraler Medikamente haben die folgenden Therapieregime in Deutschland insbesondere aus wirtschaftlichen Gründen, teils auch aufgrund noch besserer Alternativen, an Bedeutung verloren: Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV, Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV, Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV.
Die Kombinationstherapie Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV, die in den Jahren 2014 und 2015 in Deutschland zur Therapie von Genotyp-1-Infektionen verwendet wurde [31], wird aus wirtschaftlicher Sicht (Simeprevir muss zusätzlich mit Sofosbuvir kombiniert werden) aktuell nicht mehr zur Therapie eingesetzt. Das entsprechende Präparat ist in Deutschland nicht mehr erhältlich.
Daclatasvir, der 2014 erste in Deutschland verfügbare NS5A-Inhibitor, der mit Sofosbuvir ± RBV kombiniert wurde und für die Therapie aller HCV-Genotypen zugelassen ist [49], kann aus ähnlichen Gründen wie die zuerst genannte Kombinationstherapie in Deutschland nicht mehr wirtschaftlich eingesetzt werden. Das Präparat ist in Deutschland vom Hersteller nicht mehr erhältlich.
Mit der Einführung der Nachfolgekombination GLE/PIB im Juli 2017 wurde die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir ± Dasabuvir ± RBV, die bis dahin zur Therapie der Genotypen 1 und 4 eingesetzt werden konnte, in Deutschland vom Hersteller vom Markt genommen und ist nicht mehr erhältlich.
Aktuelle Therapieempfehlungen der chronischen Hepatitis C
Abhängig vom HCV-Genotyp und dem Schweregrad der Leberzirrhose und etwaiger Vortherapien/erworbener Resistenzen und der Nierenfunktion können mittlerweile bei fast allen Patienten 8- bis 12-wöchige Therapieregime mit Ausheilungsraten > 95 % angewendet werden [44]. Zu beachten ist, dass Sofosbuvir-haltige Therapieregime bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollen. Insbesondere bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min/m2 (Sofosbuvir besitzt hierfür keine Zulassung) sollten die Therapieregime Glecaprevir/Pibrentasvir (pangenotypisch) und Elbasvir/Grazoprevir (Genotyp 1 oder 4) Verwendung finden. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C) sind Regime, die Protease-Inhibitoren enthalten, kontraindiziert [44].
Vor Therapiebeginn sollten sorgfältig etwaige Komedikationen erfragt und potenzielle Medikamenteninteraktionen beachtet werden [27, 47]. Ein nützliches und kostenfreies Tool wird auf der Internetseite der Universität Liverpool (https://hep-druginteractions.org) angeboten. Grundsätzlich sollten vor einer Verordnung von DAAs die aktuellen Leitlinien der Fachgesellschaften und die genauen Zulassungstexte beachtet werden.
Therapie der akuten Hepatitis C
Eine Therapie der akuten Hepatitis C wird im Allgemeinen nicht empfohlen [44]. Bis 2013 erfolgte, falls erforderlich, noch eine Therapie mit PEG-IFN. Mittlerweile ist bekannt, dass eine akute Hepatitis C vom Genotyp 1 bei Monoinfizierten effektiv mit Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV) über sechs Wochen ausgeheilt werden kann (SVR 100 %) [17]. Für die Anwendung von DAAs bei akuter Hepatitis C bei den Genotypen 2, 3, 4, 5 und 6 liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Generell scheint eine Kombination von mindestens zwei direkt antiviralen Substanzen sinnvoll.Eine abschließende Bewertung aus den bisher nur auf Kongressen vorgestellten Ergebnissen kann aktuell jedoch noch nicht erfolgen. Eine Zulassung zur Therapie der akuten Hepatitis C besitzen DAAs nicht [44].
Therapie der chronischen HCV-Genotoyp-1-Infektion
Für Patienten mit Genotyp-1-Infektion stehen unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, einer etwaigen Vortherapie, des HCV-Subtyps sowie entsprechender Komedikation, Komorbidität und gegebenenfalls viraler Resistenzen alle oben aufgeführten Kombinationspräparate mit entsprechend angeführter Therapiedauer zur Verfügung (Tab. 1) [16, 44]. Da sich die Genotypen-restringierten und pangenotypischen Kombinationspräparate hinsichtlich ihrer Effektivität und ihres Nebenwirkungsprofils nur unwesentlich unterscheiden, müssen die aktuellen Preise nach Lauer-Taxe sowie Struktur- und Rabattverträge der Hersteller mit den Krankenkassen beachtet werden. Im Zweifelsfall sollte sich der behandelnde Arzt vor Beginn einer Therapie mit der jeweiligen Krankenkasse bezüglich der „Wirtschaftlichkeit“ der Präparate abstimmen. Im Allgemeinen sollte gemäß aktuellen Empfehlungen SOF/VEL/VOX bei DAA-Versagen und nicht für therapienaive Patienten (egal welchen Genotyps) eingesetzt werden [16, 44].
Tab. 1. Zugelassene Therapieregime der chronischen Hepatitis C bei therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose (in Reihenfolge der Zulassung aufgeführt) [16, 44]
HCV- |
Therapieregime |
Therapiedauer |
GT 1 |
Sofosbuvir/Ledipasvir Sofosbuvir/Velpatasvir Elbasvir/Grazoprevir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir |
Für 8–12 Wochena Für 12 Wochen Für 12 Wochenb Für 8 Wochen Für 8 Wochenc |
GT 2 |
Sofosbuvir/Velpatasvir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir |
Für 12 Wochen Für 8 Wochen Für 8 Wochenc |
GT 3 |
Sofosbuvir/Velpatasvir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir |
Für 12 Wochen Für 8 Wochen Für 8 Wochenc |
GT 4 |
Sofosbuvir/Ledipasvir Sofosbuvir/Velpatasvir Elbasvir/Grazoprevir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir |
Für 12 Wochen Für 12 Wochen Für 12 Wochenb Für 8 Wochen Für 8 Wochenc |
GT 5/6 |
Sofosbuvir/Ledipasvir Sofosbuvir/Velpatasvir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir |
Für 12 Wochen Für 12 Wochen Für 8 Wochen Für 8 Wochenc |
a Bei einer HCV-Viruslast < 6 Millionen I.E./ml oder weibliches Geschlecht kann eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen erfolgen.
b Bei HCV-Viruslast < 800 000 I.E./ml oder fehlender NS5A-Resistenz
c Nach aktuellen Leitlinien sollte Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir nicht bei therapienaiven Patienten zum Einsatz kommen, sondern den DAA-Versagern vorbehalten bleiben.
Therapie der chronischen HCV-Genotyp-2-Infektion
Patienten mit Genotyp-2-Infektion sollten unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, einer etwaigen Vortherapie sowie entsprechender Komedikation und Komorbidität entweder mit GLE/PIB für 8 Wochen ohne Zirrhose oder 12 Wochen bei Zirrhose oder mit SOF/VEL für 12 Wochen (unabhängig vom Zirrhosestatus) behandelt werden (Tab. 1).
Therapie der chronischen HCV-Genotyp-3-Infektion
Für den Genotyp 3 stehen unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, einer etwaigen Vortherapie und gegebenenfalls viraler Resistenzen zwei Therapieoptionen im klinischen Alltag zur Verfügung [16, 44]: SOF/VEL kann unabhängig von Zirrhosestatus für 12 Wochen verschrieben werden. Bei einer Vortherapie mit einem IFN-Regime, insbesondere beim Vorliegen von Resistenzen, sollte die zusätzliche Gabe von RBV gewichtsadaptiert erwogen werden. Die zweite Option ist GLE/PIB für 8 Wochen bei Patienten ohne Zirrhose und ohne Vortherapie, für 12 bis 16 Wochen bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose bzw. Vortherapie.
Therapie der chronischen HCV-Genotyp-4-Infektion
Patienten mit Genotyp-4-Infektion sollten unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, einer etwaigen Vortherapie sowie entsprechender Komedikation, Komorbidität und gegebenenfalls viraler Resistenzen eine der folgenden Therapien erhalten: SOF/VEL für 12 Wochen, SOF/LDV für 12 Wochen, Elbasvir/Grazoprevir ± RBV für 12 bzw. 16 Wochen oder GLE/PIB für 8 bis 12 Wochen.
Therapie der chronischen HCV-Genotyp-5- und -6-Infektion
Die Infektionen mit dem HCV-Genotyp 5 und 6 sind in Deutschland sehr selten. Aktuell empfohlene Therapien sind SOF/LDV über 12 Wochen (hier existieren gute Daten insbesondere für den Genotyp 5 [2]), SOF/VEL über 12 Wochen [20] oder GLE/PIB für 8 bis 12 Wochen [6, 30].
Therapieoptionen bei ausgewählten Patientengruppen
Therapieversager
Prinzipiell besteht bei jedem Therapieversager die Indikation zur Re-Therapie. Die Dringlichkeit einer Re-Therapie nach einem DAA-Versagen sollte unter Berücksichtigung individueller Risikofaktoren sowie aktuellen Therapieoptionen geprüft werden [44]. SOF/VEL/VOX ist die erste und einzige Therapiekombination, die zur Re-Therapie von DAA-Versagern in Europa zugelassen ist. Daten der POLARIS-1- und POLARIS-4-Studien zeigten hohe SVR-Raten unabhängig vom Vorliegen resistenter Virusvarianten („resistance-associated variants“, RAV), sodass eine Resistenztestung vor der Re-Therapie mit diesem Regime nicht notwendig erscheint [10]. Eine entsprechende Resistenztestung kann jedoch nach SOF/VEL/VOX-Versagen erforderlich werden, um eine individuelle Re-Therapie zu ermöglichen. GLE/PIB ist zudem in den USA und Kanada, aber nicht in Europa zur Re-Therapie bei Genotyp-1-DAA-Versagern (basierend auf den Daten der Magellan-1-Studie) zugelassen [40].
Therapie bei dekompensierter Leberzirrhose
Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Leberzirrhose sollte eine zeitnahe HCV-Eradikation angestrebt werden, um ein weiteres Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern [36]. Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Profile und daraus resultierenden Sicherheitsbedenken sollten Therapieregime, die Protease-Inhibitoren oder nicht-nukleos(t)idischen Polymerase-Inhibitoren enthalten, bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C) nicht verwendet werden [37]. Generell sollten alle Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose eine antivirale Therapie in erfahrenen Zentren, idealerweise an Lebertransplantationszentren, erhalten.
Bei Betrachtung der in Deutschland aktuell verfügbaren und eingesetzten Therapieoptionen (s. pangenotypische und Genotypen-restringierte Kombinationstherapien) bleiben nur Kombinationen aus Sofosbuvir mit einem NS5A-Inhibitor: SOF/VEL und SOF/LDV mit oder ohne RBV für 12 bis 24 Wochen (Tab. 2).
Tab. 2. Empfohlene Erstlinientherapie bei therapienaiven Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B/C) gemäß aktueller Leitlinien
HCV- |
Therapieregime |
|
GT 1 |
Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir/Ledipasvir |
+ RBV° für 12 Wochen* + RBV° für 12 Wochen* |
GT 2 |
Sofosbuvir/Velpatasvir |
+ RBV° für 12 Wochen* |
GT 3 |
Sofosbuvir/Velpatasvir |
+ RBV° für 12 Wochen* |
GT 4 |
Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir/Ledipasvir |
+ RBV° für 12 Wochen* + RBV° für 12–24 Wochen* |
GT 5/6 |
Sofosbuvir/Velpatasvir |
+ RBV° für 12 Wochen*,# |
° Beginn mit niedriger Ribavirin-(RBV-)Dosis (600 mg), falls tolerabel schrittweise Dosissteigerung empfohlen
* Bei RBV-Intoleranz sollte eine Verlängerung auf 24 Wochen erwogen werden.
# Unzureichende Daten für Genotyp 5/6 bei dekompensierter Leberzirrhose vorhanden, Empfehlung basiert auf Studien von Patienten mit kompensierter Leberzirrhose
In der ASTRAL-4-Studie [14] zeigten sich bei den insgesamt 267 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose zufriedenstellende SVR-Raten insbesondere bei denen, die mit SOF/VEL + RBV für 12 Wochen (94 %) oder ohne RBV für 24 Wochen (86 %) behandelt wurden. Bei Patienten, die ohne RBV eine 12-wöchige Therapie erhielten, lag der Eradikationserfolg bei 83 %. Insbesondere Genotyp-3-Patienten profitierten von der zusätzlichen Gabe von RBV. Die SOLAR-1-Studie zeigte zudem eine gute Verträglichkeit und Effektivität bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion, die mit SOF/LDV behandelt wurden (87 % bei 12 Wochen Therapie, 89 % bei 24 Wochen Therapie) [13]. Dabei zeigte die SOLAR-2-Studie, dass insbesondere Patienten mit Genotyp-4-Infektion von einer 24-wöchigen Therapie profitierten (94 % vs. 78 % bei 12 Wochen) [34]. Da SOF/VEL pangenotypisch und in Kombination mit RBV bei allen Genotypen für 12 Wochen eingesetzt werden kann, hat es SOF/LDV in der alltäglichen Praxis weitestgehend ersetzt.
Schwerwiegende Nebenwirkungen und Todesfälle sind selten, werden jedoch unter Therapie bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose beschrieben [13, 14, 48]. Fernandez-Carriol und Kollegen berichteten einen deutlichen Anstieg schwerer Nebenwirkungen bei Patienten mit Child-Pugh-B/C-Zirrhose im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A 50 % vs. Child-Pugh B/C 12 %). Die Sterblichkeit stieg dabei von 0,9 % auf 6,4 %. Insbesondere Patienten mit hohen MELD-Score (≥ 18) schienen ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko zu haben [21]. Die Abwägung, ob ein Patient mit fortgeschrittener Leberzirrhose therapiert werden sollte, wird zusätzlich erschwert, wenn sich der Patient bereits auf einer Warteliste zur Lebertransplantation befindet. Die aktuelle Konsensus-Empfehlung der International Liver Transplantation Society [45] empfiehlt bei Patienten mit dekompensierter Child-Pugh-B/C-Zirrhose und/oder MELD-Score < 20 ohne dringende Transplantationsindikation, eine HCV-Eradikation mit DAAs durchzuführen. Patienten mit fortgeschrittener dekompensierter Leberzirrhose (MELD-Score > 30) oder Patienten, welche in den nächsten drei Monaten wahrscheinlich lebertransplantiert werden, sollten zunächst keine HCV-Therapie erhalten. Alle anderen Patientengruppen benötigen individuelle Therapiestrategien. In jedem Fall sollte das Vorgehen unbedingt mit dem zugehörigen Lebertransplantationszentrum abgestimmt werden.
Therapie bei HBV/HCV-Koinfektion
Die HBV/HCV-Koinfektion ist häufig in HBV-endemischen Ländern, insbesondere in Asien. In der westlichen Welt ist sie eher selten anzutreffen [32], dennoch findet sich auch hier eine Seroprävalenz von anti-HBc – als Hinweis auf eine durchgemachte HBV-Infektion – in bis zu 35 % der mit HCV infizierten Patienten [12, 15]. Zwar werden die SVR-Raten der HCV-Therapie durch eine HBV-Koinfektion nicht beeinflusst [26], die Veröffentlichung von insgesamt 29 Fallberichten über eine mögliche HBV-Reaktivierung (HBV-R) unter DAA-Therapie bei Patienten mit aktiver, aber auch durchgemachter Hepatitis B führte zu entsprechenden Warnungen durch die amerikanischen und europäischen Behörden [9, 19]. Zahlreiche Studien haben mittlerweile das Risiko einer HBV-R untersucht [8, 33, 38]. In einer kürzlich veröffentlichen Metaanalyse wurde das Risiko einer HBV-R bei HBs-Antigen-positiven Patienten auf 24 % geschätzt [35]. Eine HBV-R-assoziierte Hepatitis trat in 9 % der Fälle auf. Insbesondere Patienten mit einer quantifizierbaren HBV-DNA (≥ 20 I.E./ml) zu Beginn der DAA-Therapie hatten ein deutlich erhöhtes Risiko für eine HBV-R-assoziierte Hepatitis. Patienten mit durchgemachter HBV-Infektion (HBsAg-negativ/anti-HBc-positiv) hingegen hatten nur ein geringes Risiko für eine HBV-R (1,4 %), ohne dass eine HBV-R-assoziierte Hepatitis beobachtet werden konnte. Aktuell empfehlen die Leitlinien bei Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion eine Therapie der Hepatitis B vor Einleitung einer HCV-Therapie bei allen Patienten mit Therapieindikation zur Hepatitis B [1, 18, 44]. Bei allen anderen koinfizierten Patienten kann eine enge Überwachung oder die prophylaktische Gabe von Tenofovir oder Entecavir erwogen werden. Patienten mit durchgemachter HBV-Infektion sollten engmaschig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Transaminasen unter Therapie ist eine HBV-DNA-Testung anzuraten.
Fazit für die Praxis
Heutzutage zeichnen sich alle aktuell eingesetzten Therapieregime bei Hepatitis C durch eine hohe Effektivität bei gleichzeitig exzellentem Nebenwirkungsprofil aus. Die Therapiedauer beträgt heute in der Regel nur noch 8 bis 12 Wochen, in Einzelfällen 16 Wochen, je nach Vortherapie, Genotyp und Grad der Leberzirrhose. Protease-Inhibitoren sind bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B/C) kontraindiziert. Diese Patienten sollten an ein Lebertransplantationszentrum angebunden werden. Sofosbuvir-haltige Therapieregime sind bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/m2) nicht zugelassen. Vor Therapiebeginn sollten immer die aktuellen Leitlinien, Empfehlungen der Fachgesellschaften und Zulassungstexte der antiviral wirkenden Substanzen und etwaige Interaktionen mit der Komedikation beachtet werden.
Abkürzungsverzeichnis
DAA |
Direkte antivirale Arzneimittel |
GFR |
Glomeruläre Filtrationsrate |
GLE |
Glecaprevir |
HBV |
Hepatitis-B-Virus |
HBV-R |
HBV-Reaktivierung |
HCV |
Hepatitis-C-Virus |
LDV |
Ledipasvir |
PEG-IFN-α |
Pegyliertes Interferon alfa |
PIB |
Pibrentasvir |
RBV |
Ribavirin |
SOF |
Sofosbuvir |
SVR |
Sustained virologic response |
VEL |
Velpatasvir |
VOX |
Voxilaprevir |

Dr. med. Marcus M. Mücke studierte Humanmedizin an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster und arbeitet als ärztlicher und wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Frankfurt (Direktor: Prof. Dr. S. Zeuzem). Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte umfassen die Hepatitis C sowie die Komplikationen der Leberzirrhose, im Besonderen die Rolle von Darmbarriere und Infektionen auf das Fortschreiten der Erkrankung.
Interessenkonflikterklärung
Außerhalb dieser verfassten Arbeit hat Marcus M. Mücke Reisekostenunterstützungen von AbbVie, Gilead und Intercept, ein Forschungsgrant von Gilead, sowie Honorare für Vortragstätigkeiten von AbbVie erhalten.
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Dr. med. Marcus M. Mücke, Universitätsklinikum Frankfurt, Medizinische Klinik 1, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt a. M., E-Mail: marcus.muecke@kgu.de
Drug therapy of hepatitis C
Treatment of chronic Hepatitis C virus (HCV) infections has been revolutionized since the development of direct acting antivirals (DAAs). Since the latest approvals of highly effective DAAs in 2016 and 2017, treatment options have radically changed again: Lately, pan-genotypic treatment regimens have become cost-effective for the majority of HCV infected patients. Sustained virologic response rates of greater than 95 % can now be achieved in almost every patient with a minimum of treatment associated side effects. Depending on genotype, treatment experience and severity of liver disease or renal impairment, treatment duration of 8 to 12 weeks is common in most cases.
Key words: hepatitis C virus, HCV treatment, direct acting antivirals, liver cirrhosis
Arzneimitteltherapie 2018; 36(11):380-386