Akute myeloische Leukämie (AML)

Liposomales Cytarabin/Daunorubicin: neues Chemotherapeutikum nach vielen Jahren


Dr. Maja M. Christ, Stuttgart

Für Erwachsene mit bestimmten Formen der Hochrisiko-AML steht seit Kurzem ein neues Chemotherapeutikum zur Verfügung: eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin. Die Studienergebnisse wurden im Rahmen eines Launch-Pressegesprächs im September 2018 in Frankfurt vorgestellt.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine seltene Erkrankung. Man unterscheidet eine AML mit wiederkehrenden genetischen Aberrationen von der AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (MRC), myeloischen Neoplasien mit Keimbahn-Prädisposition und therapieassoziierter AML (t-AML). Letztere hat in den vergangenen Jahren an Häufigkeit zugenommen. Das ist vor allem auf längere Lebenszeiten von Krebspatienten zurückzuführen. Patienten mit t-AML haben allerdings eine deutlich schlechtere Prognose als De-novo-AML-Patienten. Auch das Alter ist ein entscheidender prognostischer Faktor: Haben Patienten in der Altersgruppe 18 bis 45 Jahre noch eine 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von etwa 50 %, liegt sie für Patienten von 60 bis 70 bereits unter 20 %, für Patienten > 70 Jahre bei 5 %. Weitere Faktoren sind beispielsweise die Art der genetischen Aberration, Begleiterkrankungen oder der Immunstatus. Zum Zeitpunkt ihrer Diagnose sind AML-Patienten im Mittel 72 Jahre alt.

Standardtherapie

Während junge, fitte Patienten oft für eine intensive Induktions- und Konsolidierungstherapie mit kurativer Absicht infrage kommen, geht es bei älteren, weniger fitten Patienten eher um die Kontrolle der Krankheitsprogression und Verbesserung der Lebensqualität. Für diese Patienten kommen weniger intensive Therapien (niedrigdosiertes Cytarabin, hypomethylierende Substanzen) oder auch Best supportive care infrage [2].

Die Induktion erfolgt mit ein bis zwei Zyklen 3+7 (Kasten), die Konsolidierung meist mit intermediär dosiertem Cytarabin oder einer Stammzelltransplantation.

Infokasten: 3+7-Schema

  • 3 Tage Anthracyclin/Anthracendion (z. B. Daunorubicin 60 mg/m², Idarubicin 10–12 mg/m², oder Mitoxantron 10–12 mg/m²) und
  • 7 Tage Cytarabin (100–200 mg/m² kontinuierlich)

Eine andere Bezeichnung ist „7+3“. [2]

Bedarf an neuen Therapeutika

Es gibt einen großen Bedarf an neuen Therapeutika zur Therapie der AML. Für Patienten mit FLT3-Mutation wurde 2017 Midostaurin als neues Arzneimittel zugelassen. Für Venetoclax ist eine Zulassungserweiterung geplant. Weitere Substanzen für die AML-Therapie sind in der Entwicklung, darunter Enasidenib und Ivosidenib.

Dass es auch im Bereich der Chemotherapeutika noch Fortschritte geben kann, zeigt die Zulassung von CPX-351 (Vyxeos®). Es wurde zugelassen für Erwachsene mit neu diagnostizierter therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie oder AML mit myelodysplastischen Veränderungen (MRC).

Vorteil für liposomale Formulierung

Die liposomale 5 : 1-Formulierung von Cytarabin/Daunorubicin zeigte sich im klinischen Studienprogramm der Standardtherapie 3+7 überlegen. In der Phase-III-Studie 301 wurde CPX-351 (n = 153) gegen die 3+7-Standardtherapie (n = 156) bei älteren Patienten mit Hochrisiko-AML verglichen. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate, ereignisfreies Überleben, Todesraten und Sicherheit. Die Patienten wurden stratifiziert (t-AML, vorausgegangenes myelodysplastisches Syndrom, Alter u. a.). Sie waren im Mittel 68 Jahre alt, 61 % waren männlich.

Das mediane Überleben betrug 9,56 Monate unter CPX-351 versus 5,95 Monate unter 3+7 (Hazard-Ratio 0,69; p = 0,005). Unter CPX-351 erreichten mehr Patienten das 1- und 2-Jahresüberleben als unter 3+7 (Tab. 1). Beide Altersgruppen (60 bis 69 Jahre; 70 bis 75 Jahre) profitierten von CPX-351.

Tab. 1. Studie 301: CPX-351 versus 3+7 [1]

CPX-351
(n = 153)

3+7
(n = 156)

p-Wert

1-Jahresüberleben

42 %

28 %

2- Jahresüberleben

31 %

12 %

Komplettes Ansprechen (CR)

37,3 %

25,6 %

p = 0,04

Komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung der Thrombozyten- und Neutrophilenzahl (CR+CRi)

47,7 %

33,3 %

p = 0,016

Stammzelltransplantation

34 %

25 %

p = 0,098

Einer Post-hoc-Analyse zufolge war der Anteil der transplantierten Patienten unter CPX-351 höher und das mediane Überleben nach der Stammzelltransplantation länger (medianes Überleben nicht erreicht versus 10,25 Monate).

Das Nebenwirkungsprofil von CPX-351 war ähnlich wie das von 3+7. Am häufigsten traten febrile Neutropenien auf (68 vs. 71 %). Die Neutropenie dauerte unter Verum länger an, was jedoch nicht mit einer höheren therapiebedingten Sterblichkeit verbunden war. Wichtig sei es, die Patienten gut zu beobachten, so Uwe Platzbecker, Dresden.

Fazit & Ausblick

Ein Vorteil der liposomalen Formulierung wird – neben dem verbesserten Outcome – in der kurzen Infusionsdauer von 90 Minuten gesehen. Der klinische Vorteil beruht wahrscheinlich darauf, dass CPX-351 über einen längeren Zeitraum eine synergistische Kombination der beiden Wirkstoffe an die Leukämiezellen abgibt. Es akkumuliert in hohen Konzentrationen im Knochenmark und wird dort bevorzugt von Leukämiezellen aufgenommen.

Laut Hartmut Döhner, Ulm, hat CPX-351das Potenzial, zu einem neuen Standard für die betroffene Patientengruppe zu werden. Weitere Studien sind geplant.

Quelle

Prof. Dr. med. Hartmut Döhner, Ulm, Prof. Dr. med. Uwe Platzbecker, Dresden, Pressegespräch „Seit über 40 Jahren erstmals neues Chemotherapeutikum für bestimmte Formen der Hochrisiko-AML – Launch von Vyxeos®“, Frankfurt, 20. September 2018, veranstaltet von Jazz Pharmaceuticals.

Literatur

1. Lancet JE, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2018;36: 2684–92.

2. Röllig C, et al. Akute myeloische Leukämie (AML). Onkopedia-Leitlinie. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/ (Zugriff 19.10.18)

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Arzneimitteltherapie 2018; 36(12):456-461.