Axicabtagen Ciloleucel


Erste CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung von Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen

Dr. Maren Mundt, Duingen

Seit August 2018 ist Axicabtagen Ciloleucel unter dem Namen Yescarta® in der Europäischen Union zugelassen. Es handelt sich dabei um ein gentechnisches Verfahren, die Modifikation von körpereigenen T-Lymphozyten aus dem Blut von Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen. Die ex vivo angereicherten T-Lymphozyten des Patienten erhalten mithilfe einer retroviralen Transduktion einen chimäreren Antigenrezeptor (CAR), der gegen den B-Zell-Marker CD19 gerichtet ist. Das Produkt sind CAR-T-Zellen. Axicabtagen Ciloleucel hat Orphan-Drug-Status.
Arzneimitteltherapie 2019;37:60–3.

Indikationsgebiet

Die Europäische Kommission hat Axicabtagen Ciloleucel zur Therapie von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien zugelassen [1, 2].

Optionen für die Erstlinientherapie sind Kombinationen mit dem gegen das B-Zell-Antigen CD19 gerichteten Antikörper Rituximab plus Chemotherapie [3, 7], z. B. CHOP (Cyclophosphamid, Hydroxydaunomycin oder Hydroxydaunorubicin, Vincristin [Oncovin®] und Prednison/Prednisolon) [3, 6, 8]. Auf die Erstlinientherapien reagieren 10 bis 15 % der Patienten refraktär. 20 bis 30 % der Responder erleiden später ein Rezidiv.

Als zweite Chemotherapie kommt u. a. eine Chemoimmuntherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation infrage [2, 5]. Danach liegt das dreijährige progressionsfreie Überleben bei etwa 50 %. Geheilt werden lediglich 10 % der Patienten [7].

Pharmakologie

CD19 ist der Marker aller B-Zell-Linien außer reifen, antikörperproduzierenden Plasmazellen [3] und dendritischen Zellen. Das Transmembran-Glykoprotein wirkt als Adapter für Signalproteine im Zytoplasma und senkt die Schwelle für die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors. Es wird in allen Stadien der Differenzierung von B-Zellen gebildet. Mit Myc, dem Produkt des proto-Onkogens c-myc, steuert CD19 in vivo und in vitro die Expansion von B-Zellen. Antikörper gegen CD19 werden auch zur Diagnose maligner Erkrankungen eingesetzt, die von B-Zell-Linien ausgehen.

Das CAR-Gen codiert ein Rezeptorprotein, das aus den Antigen-bindenden Anteilen der schweren und leichten Ketten eines Antikörpers besteht, der an das B-Zell-CD19-Antigen bindet. Weitere Elemente sind die zytoplasmatischen Signal-Domänen CD3ζ und CD28, die dazu dienen, T-Lymphozyten zu aktivieren (Abb. 1). CAR-T-Zellen der ersten Generation hatten lediglich die Signal-Domäne CD3ζ. Deren CAR-Rezeptor bewirkte nur eine geringe Proliferation der transduzierten T-Zellen. Ihre Antitumoraktivität war von kürzerer Dauer als die von CAR-T-Zellen mit CD3ζ und CD28.

Abb. 1. Schematische Abbildung des CAR-Proteins in der T-Zelle scFV: single chain variable fragments

Aufgrund des scFV-Elements erkennen CAR-T-Lymphozyten das CD19-Antigen der malignen B-Zellen direkt, also unabhängig von der Präsentation von Tumorzell-Peptiden durch den Haupthistokompatibilitätskomplex. Die Bindung führt zur Aktivierung von CD3ζ, das die Produktion von Interleukin 6 (IL-6) und anderen Chemokinen induziert. Das hat die Zytolyse der Tumorzelle zur Folge. Im Vergleich zu einer Chemotherapie senken CAR-T-Zellen die Tumorlast langsam, dafür aber stabil nach einer einzigen Infusion.

Herstellungsprozess

Hergestellt werden die CAR-T-Zellen Axicabtagen Ciloleucel in einem Labor des Patentinhabers. Die Klinik schickt die durch Leukapherese angereicherten mononukleären Zellen aus dem Blut des Patienten an das CAR-Labor. Dort kommen Magnetperlen zum Einsatz, die spezifisch T-Lymphozyten binden. Andere mononukleäre Zellen werden mittels Zentrifugation abgetrennt. Mit einem Antikörper, der gegen den T-Zell-Rezeptor gerichtet ist, werden die T-Zellen in Gegenwart von Interleukin (IL) 2 aktiviert und expandiert.

Ein mit dem CAR-Gen transfiziertes Retrovirus schleust das Gen für den Antigenrezeptor in die T-Zellen (Transduktion). Nach Vermehrung und Ernte der transduzierten Zellen können die fertigen CAR-T-Zellen an die Klinik geschickt werden. Das dauert in der Regel 7 bis 10 Tage [7].

Pharmakokinetik

Axicabtagen Ciloleucel wird als einzelne Infusion von 2 × 106 (maximal 2 × 108) lebenden CAR-positiven T-Zellen verabreicht. Das Volumen der Infusion beträgt etwa 68 ml. Nach der Infusion kommt es zu einer schnellen Expansion der Zellen mit einem Gipfel nach 7 bis 14 Tagen. Nachweisbar sind die Zellen etwa 180 Tage. Expansion und Konzentration der CAR-T-Zellen innerhalb von 28 Tagen korrelieren mit der objektiven Ansprechrate (ORR), aber auch mit der Häufigkeit von neurologischen Ereignissen des Grades 3 und B-Zell-Aplasie, nicht jedoch mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). Ob der Zeitraum, in dem die CAR-T-Zellen im Organismus nachweisbar sind, für die Regeneration normaler B-Zellen eine Rolle spielt, ist noch unklar.

Klinische Ergebnisse

In Phase I der ZUMA-Studie wurden Wirksamkeit und dosislimitierende Toxizität (DLT) von Axicabtagen Ciloleucel bei DLBCL-Patienten in einem Zeitraum von 30 Tagen geprüft. Die beteiligten sieben Patienten hatten auf eine Chemotherapie nicht angesprochen. Bei einem der Patienten kam es zu einer DLT Grad 4. Ein CRS ≥ Grad 3 trat bei einem Patienten auf und Neurotoxizität ≥ Grad 3 bei vier Patienten. Fünf Patienten sprachen auf die Therapie an, die ORR betrug 71 % und vier der sieben Patienten erreichten eine komplette Remission (CR= 57 %) [5].

Zielgrößen der einarmigen Phase-II-Studie mit 111 Patienten (Tab. 1 und 2) waren primär ORR und Sicherheit. Sekundäre Endpunkte waren Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheitsaspekte. Für 110 der Patienten wurde Axicabtagen Ciloleucel hergestellt, 101 von ihnen wurden die CAR-T-Zellen infundiert [5].

Tab. 1. Diagnosen in der einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-1 [5]

Diagnosen

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
  • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL)
  • Primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
  • Refraktäre, rezidivierte, stabile oder fortschreitende Erkrankungen und Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation

Tab. 2. Übersicht: Ergebnisse der einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-1 [5]

Parameter

Outcome
(n = 111)

Zeit bis Therapieansprechen

1 Monat (0,8–6 Monate)

Objektive Ansprechrate (ORR)

82 % (primärer Endpunkt der Studie)

Rate kompletten Ansprechens (CR)*

54 % (TFL und PMBCL: höhere CR als DLBCL)

Follow-up

15,4 Monate (42 % der Patienten sprachen weiter an, davon 40 % mit CR)

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach 6 Monaten

49 %

Rezidiv

nach 6 Monaten selten

Gesamtüberleben (OS) nach 18 Monaten

52 %

Todesfälle durch

Progression

37

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

2

Lungenembolie

1

*Für die Dauer des Ansprechens war CR ein wichtiger Parameter

DLBCL: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom; PMBCL: primär mediastinales B-Zell-Lymphom; TFL: transformiertes follikuläres Lymphom

Toxizität

Die unerwünschten Wirkungen (UW) der zellbiologischen Therapie sind getrennt nach Laborparametern und klinischen Symptomen in Tabelle 3 aufgeführt.

Tab. 3. Häufige unerwünschte Wirkungen (UW) von Axicabtagen Ciloleucel

UW Labor

(Inzidenz abnehmend)

UW Klinik

(Inzidenz abnehmend)

Neutropenie

Fieber

Anämie

Hypotonie

Thrombopenie

Fatigue

Kalziumspiegel ↓

Appetitlosigkeit

Kaliumspiegel ↓

Kopfschmerzen

Natriumspiegel ↓

Schüttelfrost

Leukozyten↓

Tachykardie

Emesis

Der Einsatz der CD19-CAR-T-Zell-Therapie ist mit einer stark erhöhten Freisetzung von Zytokinen verbunden (Zytokinfreisetzungssyndrom, CRS). Das CRS wird ausgelöst durch Interleukine, Tumornekrosefaktor-α sowie Interferon-gamma. In den klinischen Studien zu Axicabtagen Ciloleucel entwickelten bis zu 93 % der Patienten ein CRS (Tab. 4). Das CRS wird mit dem Antikörper Tocilizumab behandelt, der die Aktivität des IL-6-Rezeptors hemmt. Eine Alternative oder Ergänzung sind Glucocortioide. Möglicherweise ist das CRS mit der Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie assoziiert.

Tab. 4. Häufige unerwünschte Wirkungen (UW) in Verbindung mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) [5]

Nebenwirkung

Häufigkeit
insgesamt

Häufigkeit
Grad 3

CRS insgesamt

93 %

13 %

Fieber

76 %

11 %

Hypotonie

41 %

9 %

Hypoxie

22 %

9 %

Tachykardie

21 %

1 %

Schüttelfrost

20 %

0 %

Sinus-Tachykardie

8 %

0 %

Kopfschmerzen

5 %

0 %

Neben dem CRS treten häufig neurologische Nebenwirkungen auf, die zu etwa einem Drittel schwer sein können (Tab. 5). Weitere schwere Nebenwirkungen sind die B-Zell-Aplasie und das Tumorlysesyndrom [2]. Die Hypogammaglobulinämie durch die Aplasie kann mit Immunglobulinen behandelt werden. Das Auftreten eines Tumorlysesyndroms ist mit der Tumormasse assoziiert und kann tödlich enden.

Tab. 5. Häufige unerwünschte Wirkungen (UW) in Verbindung mit neurologischen Ereignissen [5]

Nebenwirkung

Häufigkeit
insgesamt

Häufigkeit
Grad 3

Inzidenz insgesamt

64 %

28 %

Enzephalopathie

34 %

21 %

Verwirrungszustände

29 %

9 %

Tremor

29 %

1 %

Aphasie

18 %

7 %

Somnolenz

15 %

7 %

Unruhe

9 %

4 %

Gedächtnisstörungen

7 %

1 %

Mentale Störungen

6 %

2 %

Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) merkt hinsichtlich des Risikomanagements an, dass wichtige potenzielle Risiken noch nicht untersucht wurden. Dazu gehören u. a. sekundäre maligne Erkrankungen, Immunogenität der CAR-Zellen, das Tumorlysesyndrom und das für die Transduktion verwendete replikationskompetente Retrovirus [1].

Erholung nicht maligner B-Zellen: Hält die Remission?

Bei vier von sieben DLBCL-Patienten dauerte die CR nach der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie bis zum Zeitpunkt der Publikation 56, 51, 44 bzw. 38 Monate an. Bei drei Patienten blieb die CR, nachdem sich die normalen B-Zell-Linien wieder erholt hatten. Das gilt als Hinweis darauf, dass sich die Remission fortsetzt, wenn die Anti-CD19-CAR-T-Zellen bereits verschwunden sind [4].


Dr. rer. nat. Maren Mundt studierte Biologie (Diplom) in Karlsruhe und Göttingen. Sie arbeitete in einem molekularbiologischen Labor der UC Boulder Colorado. Nach der Promotion in Zellbiologie am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen war sie Postdoc in der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg. Aktuell arbeitet sie freiberuflich als Fachjournalistin für Medizin.

Interessenkonflikterklärung

Die Autorin gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Literatur

1. EMA. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004480/human_med_002292.jsp&mid=WC0b01ac058001d124#product-info (Zugriff am 9.11.18)

2. Fachinformation Yescarta®. Stand August 2018.

3. Jain MD, Bachmeier CA, Phuoc VH, Chavez JC. Axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), an anti-CD19 CAR T therapy for the treatment of relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ther Clin Risk Manag 2018;14:1007–17.

4. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, Yang JC, et al. Long-duration complete remissions of diffuse large B cell lymphoma after anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell therapy. Mol Ther 2017;25:2245–53.

5. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, et al, Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapyin Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531–44.

6. Onea AS, Jazirehi AR. CD19 chimeric antigen receptor (CD19 CAR)-redirected adoptive T-cell immunotherapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell Non-Hodgkin’s Lymphomas. Am J Cancer Res 2016;6:403-24.

7. Roberts ZJ, Better M, Bot A, Roberts MR, Ribas A. Axicabtagene Ciloleucel, a first-in-class CAR T cell therapy for aggressive NHL. Leuk Lymphoma 2018; 59:1785–96.

8. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/ (Zugriff am 14.01.2019).



Dr. Maren Mundt, Am Külfhofe 27, 31089 Duingen, E-Mail: marenmundt@gmx.de


Axicabtagen Ciloleucel

The European Medicines Agency approved Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) in August 2018. The product is a technique to transduce T-lymphocytes obtainened from the blood of patients with non Hodgkin B-cell lymphomas. The T-cells are then transfected with a retroviral vector containing a chimeric antigene receptor (CAR) directed against the B-cell antigen CD19. These genetically modified CAR-T-cells are armed to kill malignant CD19 positive B-cells. The European Commission granted orphan designation.

Key words: B-cell lymphoma, CD19, cimeric antigene receptor CAR-T-cells, transduction

Arzneimitteltherapie 2019; 37(03):60-63.