CAR-T-Zell-Therapie

Die Bedeutung der Immuntherapie in der Onkologie wurde spätestens durch die Verleihung des Medizinnobelpreises 2018 an James Allison und Tasuko Honjo auch für die Öffentlichkeit sichtbar. Die beiden haben Moleküle entdeckt, mithilfe derer sich das Immunsystem bei Tumorpatienten inaktiviert. Gegen diese beiden Moleküle wurden Antikörper entwickelt, die teilweise – zum Beispiel beim malignen Melanom oder nichtkleinzelligen Lungenkarzinom – einen großen Fortschritt in die Therapie gebracht haben.

CAR-T-Zellen greifen vollkommen anders in die immunonkologische Therapie ein. Die Abkürzung CAR-T-Zellen steht dabei für „chimeric antigen receptor modified“-T-Zellen. Erstmals wurde über solche in den 1980er Jahren von einer israelischen Arbeitsgruppe berichtet [1]. Das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie basiert auf genmodifizierten autologen T-Zellen, in denen durch ein Lenti-virales Konstrukt zum Beispiel ein Antikörper gegen das auf allen B-Zellen exprimierte CD19 zur Expression kommt. Somit wird dieser T-Zelle unabhängig vom Haupthistokompatibilitätskomplex MHC die Möglichkeit gegeben, Leukämiezellen, die das entsprechende CD19-Epitop tragen, zu erkennen, zu attackieren und schließlich zu lysieren.

Die ersten klinischen Studien mit CAR-T-Zellen waren gegen solide Tumoren gerichtet [2, 3]. Aus verschiedenen Gründen waren diese Studien alle negativ. Der beeindruckende Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie kam erst, als man sich Antigenen widmete, die bei hämatologischen Systemerkrankungen eine führende Rolle spielen, wie zum Beispiel das CD19-Antigen. CD19 ist auf den meisten B-Zellen exprimiert. Es ist daher geeignet, Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und Patienten mit B-Zell-Lymphomen (B-NHL) zu behandeln. Die beiden zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte haben sich genau hier platziert.

Normalerweise ist der Therapieansatz bei Vorläufer-B-ALL und auch bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen kurativ, und viele bis die meisten Patienten mit diesen Erkrankungen können mittels konventioneller Therapie geheilt werden. Therapie-refraktäre akute lymphatische Leukämien haben eine desaströse Prognose (wenige Wochen), Therapie-refraktäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphome ebenso (Monate). Hiermit definiert sich der „medical need“. Ganz besonders bedrückt natürlich, wenn die an sich kurativ angehbare Vorläufer-B-ALL bei einem Kind auftritt und therapierefraktär wird.

Eine der ersten Patientinnen, die mit einem CAR-T behandelt wurde, war das Kind Emily Whitehead. Ihre Behandlung hat Furore gemacht und gezeigt, dass CAR-T-Zellen einen kurativen Ansatz bergen. Die zwei Studien, die zu besprechen sind, betreffen allerdings Erwachsene mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen. Zwei Studien wurden Ende 2017 vorgelegt, beide im New England Journal of Medicine [4, 6]. Die Patientenkollektive in den beiden Studien unterschieden sich, gleichwohl wurden trotz unterschiedlicher CAR-T-Zell-Konstrukte ähnliche Ergebnisse erzielt.

Beginnen wir alphabetisch mit Neelapu et al. [4]. Neelapu et al. führten eine Multizenter-Phase-II-Studie mit dem NIH/Kite/Gilead CART (Axi-Cel) durch. Es wurden 111 Patienten mit rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-NHL behandelt. Da nach der Entnahme der autologen T-Zellen zur Ex-vivo-Behandlung keine Brückentherapie zugelassen war, mussten die Patienten zum Zeitpunkt der Entnahme stabil sein. Von den 111 rekrutierten Patienten wurde Axi-Cel erfolgreich für 110 (99 %) hergestellt und 101 (91 %) verabreicht. Die objektive Ansprechrate betrug 82 % und die Komplett-Remissions(CR)-Rate lag bei 54 %. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,4 Monaten befanden sich 42 % der Patienten weiterhin in Remission, 40 % sogar weiterhin in einer CR. Das progressionsfreie Überleben ist in Abbildung 1 dargestellt.

Die Gesamtüberlebensrate nach 18 Monaten betrug 52 %. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit Grad 3 oder höher während der Behandlung waren Neutropenie (bei 78 % der Patienten), Anämie (bei 43 %) und Thrombozytopenie (bei 38 %). Eine der wesentlichen Komplikationen der CAR-T-Zell-Therapie stellt das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) dar. Das Zytokinfreisetzungssyndrom der Grade 3 oder höher und neurologische Ereignisse traten bei 13 % bzw. 28 % der Patienten auf. Drei der Patienten starben während der Behandlung.

Es handelt sich also um keine einfache Behandlung, es ist eine komplexe Therapie. Daher haben die Zulassungsbehörden spezielle Restriktionen für die behandelnden Zentren erlassen, wie das Handling der CAR-T-Zellen, Umgang und Dokumentation der Nebenwirkungen, Dokumentation des langfristigen Verlaufs etc. In dieser Arbeit waren übrigens höhere CAR-T-Zell-Spiegel im Blut mit einer Remission assoziiert.

Abbildung 2 zeigt, dass neurologische Ereignisse ebenfalls mit der CAR-T-Zell-Dichte assoziiert waren, nicht aber das Zytokinfreisetzungssyndrom. Ob man die untersuchten Marker lösliches IL-2, GM-CSF oder Ferritin präemptiv einsetzt? Vermutlich nicht.

In der zweiten, von Schuster et al durchgeführten Studie [6], ebenfalls bei aggressiver refraktärer und rezidivierter (r/r) B-NHL, wurde ein anderer CD19-spezifischen CAR-T-Klon untersucht. Es wird über 28 Patienten mit B-NHL berichtet. 14 dieser Patienten wiesen ein r/r diffuses großzelliges B-NHL auf. Sechs von ihnen zeigten eine CR. Die meisten Patienten blieben im Verlauf in Remission. Es handelt sich um eine Pilotstudie, der andere Teil der Patienten hatte ein follikuläres B-NHL. Obwohl die Zahl der Patienten deutlich geringer war, sind die Ergebnisse vergleichbar mit der Studie von Neelapu et al.

Das kürzlich im Januar 2019 veröffentlichte Update der Studie an 111 bzw. 93 Patienten mit r/r diffusen großzelligen B-NHL ist nun deutlich größer aufgestellt [5] (Abb. 3). Es bestätigt die Ergebnisse der Pilotstudie [6] sowie die von Neelapu et al. [4]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug hier bei den 93 Patienten 14 Monate. Die Responserate lag bei 52 % (95%-Konfidenzintervall 41–62); 40 % der Patienten wiesen eine CR auf und 12 % eine partielle Remission (PR). Das rezidivfreie Überleben betrug 65 %.

Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen der Grade 3 oder 4 gehörten ebenfalls das Zytokinfreisetzungssyndrom (22 %), neurologische Ereignisse (12 %), Zytopenien, die länger als 28 Tage andauerten (32 %), Infektionen (20 %) und febrile Neutropenien (14 %). Drei Patienten starben innerhalb von 30 Tagen nach Infusion an einem Progress der Grunderkrankung. Keine Todesfälle wurden auf Tisagenlecleucel, das Zytokinfreisetzungssyndrom oder das Hirnödem zurückgeführt. Was Biomarker anbetraf, fanden sich keine Unterschiede in den Non-Respondern versus Patienten mit gutem Ansprechen (PD1; PDL1, auch CD19-Expression und andere).

CAR-T-Zellen, gerichtet gegen CD19, haben dieser neuartigen und aufwendigen, maximal personalisierten Therapie den Durchbruch verschafft und man fragt sich, warum dem Entdecker der CAR-T-Zellen, Zelig Eshhar, nicht ebenfalls der Nobelpreis zuerkannt wurde. Die klinischen Daten sind beeindruckend, insbesondere beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, wo selbst therapierefraktäre Patienten mit dieser Behandlung eine ca. 45- bis 50 %ige Langzeitremissionschance bekommen. Die Behandlung ist toxisch. Daher darf sie nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Obwohl bisher noch keine randomisierten Phase-II/III-Studien publiziert wurden, kann man eindeutig von einem „treatment change“ sprechen. Über die Kosten muss an anderer Stelle gesprochen werden.

Prof. Dr. med. Andreas Neubauer ist Direktor der Klinik für Innere Medizin und Hämatologie, Onkologie, Immunologie am Universitätsklinikum Gießen und Marburg und Professor für Innere Medizin an der Philipps Universität Marburg. Wissenschaftliche Schwerpunkte sind die Genetik myeloischer Leukämien, die Molekularbiologie der Resistenz und die Rolle der Helicobacter-pylori-Infektion bei Magenlymphomen.

AN gibt an, Honorare für Stellungnahmen oder Vorträge von Gilead erhalten zu haben, die für die Forschung gespendet wurden.

1. Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:10024–8.

2. Kershaw MH, Westwood JA, Parker LL, Wang G, et al. A phase I study on adoptive immunotherapy using gene-modified T cells for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006;12:6106–15.

3. Lamers CHJ, Sleijfer S, Vulto AG, Kruit WHJ, et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with autologous t-lymphocytes genetically retargeted against carbonic anhydrase IX: First clinical experience. J Clin Oncol 2006;24:e20–2.

4. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017:377:2531–44.

5. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.

6. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, Nasta SD, et al. Chimeric antigen receptor t cells in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017;377:2545–54.

Prof. Dr. med. Andreas Neubauer, Zentrum Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Philipps Universität Marburg, und Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg, E-Mail: sekretariat.onkologie@uk-gm.de