Dupilumab für eine bessere Asthma-Therapie

Unkontrolliertes Asthma führt zu vermehrten Exazerbationen, dadurch bedingten Krankenhausaufenthalten sowie zu einer verminderten Leistungsfähigkeit und schlechter Lebensqualität.

Etwa 20 % der Asthma-Patienten leiden an unkontrolliertem Asthma mit wiederkehrenden Exazerbationen und persisitierenden Symptomen trotz ausgereizter Standard-Therapie mit Controllern. 45 % der Patienten mit schwerem Asthma erhalten neben inhalativen Arzneimitteln oral Glucocorticoide, die aufgrund ihrer nichtselektiven Wirkung mit vielfältigen Nebenwirkungen behaftet sind und zudem eine Immunsuppression bewirken.

Um diesen Patienten zum einen eine weitere Einschränkung der Lungenfunktion zu ersparen und zum anderen Glucocorticoide einzusparen, wurde Dupilumab als neue zusätzliche Therapieoption untersucht.

Dupilumab ist ein humaner Antikörper, der sich gegen den Interleukin-4-Rezeptor richtet und so den Interleukin-4- und Interleukin-13-Signalweg blockiert. Diese sind neben Interleukin 5 häufig an der Vermittlung der Entzündungsreaktionen bei Asthma-Patienten beteiligt.

Seit 2017 ist der Wirkstoff bereits zur Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen [3]. In den USA darf er auch schon zur Asthma-Therapie eingesetzt werden [5], in der EU steht diese Zulassungserweiterung noch aus.

In den beiden Studien LIBERTY ASTHMA QUEST und LIBERTY ASTHMA VENTURE wurde Dupilumab bei unkontrolliertem bzw. glucocorticoidabhängigem Asthma untersucht (Tab. 1).

1902 Patienten mit unkontrolliertem Asthma erhielten verschiedene Dosen des Antikörpers oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Dauertherapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden und ggf. langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika, langwirksamen Muscarinantagonisten, Leukotrien-Antagonisten oder Methylxanthin [1].

An 210 Patienten unter oraler Glucocorticoid-Therapie wurde untersucht, ob die zweiwöchentliche Gabe von Dupilumab eine Reduktion der Glucocorticoid-Dosis ermöglicht [4].

In beiden Studien wurden zudem Sicherheitsaspekte erfasst.

Für beide Dupilumab-Dosierungen war bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma die Exazerbationsrate signifikant niedriger als unter Placebo – um 47,7 % unter 200 mg und 46 % unter 300 mg (p-Wert gegenüber Placebo jeweils < 0,001). Bei den Patienten mit einer Eosinophilenzahl (Entzündungsmarker) von mindestens 300 pro Mikroliter waren die Exazerbationsraten unter Dupilumab sogar über 60 % niedriger als unter Placebo.

Die Einsekundekapazität (FEV₁) verbesserte sich unter der Antikörper-Therapie um 0,32 bzw. 0,34 Liter (200 bzw. 300 mg) und um 0,18 bzw. 0,21 Liter unter gematchtem Placebo (p < 0,001). Auch hier profitierten die Patienten mit einer Eosinophilenzahl von mindestens 300 pro Mikroliter Blut stärker als diejenigen mit einer niedrigeren Eosinophilenzahl.

Bei Patienten unter oralen Glucocorticoiden konnte die Dosis häufig reduziert werden, wenn zusätzlich 300 mg Dupilumab gegeben wurden. Die Dosisreduktion betrug über 70 % in der Verum-Gruppe, aber nur rund 40 % in der Placebo-Gruppe. Eine mindestens 50%ige Reduktion der Glucocorticoid-Dosis erreichten 80 % versus 50 % der Patienten, knapp die Hälfte der Patienten konnte unter Dupilumab die oralen Glucocorticoide sogar ganz absetzen (in der Placebo-Gruppe dagegen nur ein Viertel).

Auch in dieser Studie hatten die Patienten weniger Exazerbationen und eine höhere FEV₁.

In beiden Studien war die Rate an unerwünschten Ereignissen vergleichbar hoch zwischen Verum- und Kontroll-Gruppe; ausgewertet wurden die Ereignisse, die bei mindestens 5 % einer Gruppe aufgetreten waren. Häufig waren Reaktionen an der Einstichstelle, diese betrafen Dupilumab-Patienten öfter als Patienten unter Placebo. (Virale) Infektionen der oberen Atemwege kamen in beiden Studien vor: in der LIBERTY ASTHMA VENTURE war die Placebo-Gruppe häufiger betroffen (18 vs. 9 %), in der LIBERTY ASTHMA QUEST war die Rate ähnlich hoch.

Diese beiden Phase-III-Studien bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupulimab bei Asthmaerkrankungen unterschiedlicher Schweregerade. Auch in einer Phase-2b-Studie mit 465 Patienten hatte sich dies schon angedeutet [2]. Dort konnte außerdem ein positiver Einfluss auf die Leistungsfähigkeit der Patienten gezeigt werden: Sie mussten sich seltener krankmelden als die Teilnehmer der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität konnte Dupilumab punkten (signifikant höhere Werte im Asthma Quality of Life Questionnaire).

Die Autoren attestieren Dupilumab Effektivität hinsichtlich Exazerbationsrate und Verbesserung der FEV₁. Besonders profitieren können Patienten mit einer hohen Eosinophilenzahl. Bei Patienten mit oraler Glucocorticoid-Therapie kann unter dem Antikörper die Glucocorticoid-Dosis reduziert werden.

1. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018;378:2486–96.

2. Corren J, et al. Dupilumab improves symptoms, quality of life, and productivity in uncontrolled persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;122:41-49.e2.

3. Dupixent^® Fachinformation.

4. Rabe K, et al. Efficacy and safety of Dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 2018;378:2475–85.

5. Regneron Pharmaceuticals: https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-asthma-indication-dupixentr-dupilumab (Zugriff am 10.02.2019).