Diabetes mellitus Typ 1

Empagliflozin: Add-on-Therapie zu Insulin


Dr. med. Claudia Borchard-Tuch, Ratingen

Eine begleitende Therapie mit dem SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin senkt nach den beiden Studien des EASE-Programms das Hypoglykämie-Risiko und verbessert die Blutzuckerkontrolle. Demgegenüber steht das erhöhte Risiko für Ketoazidosen.

Immer mehr Menschen in reicheren Ländern sind vom Diabetes mellitus Typ 1 betroffen [1]. Zugleich verschiebt sich der Erkrankungsbeginn hin zu jüngeren Jahren. Damit sind die Erkrankten über einen längeren Zeitraum den Folgen eines gestörten Glucosestoffwechsels ausgesetzt, zu denen vor allem die Makro- und Mikroangiopathie gehören, und es kommt zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Neue Therapieoptionen für den Diabetes mellitus Typ 1 gewinnen an Bedeutung.

Zu ihnen zählt eine Add-on-Therapie zu Insulin mit einem Natrium-Glucose-Kotransporter 2 (SGLT2) wie Empagliflozin (Jardiance®). Durch Hemmung des Kotransporters führt Empagliflozin zu einer Glukosurie. Dieser Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von Insulinsekretion und -wirkung.

Empagliflozin ist derzeit nicht für die Anwendung bei Typ-1-Diabetes zugelassen. Das EASE-(Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy-)Programm umfasst zwei multinationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Empagliflozin bei Typ-1-Diabetes.

Studiendesign

In EASE-2 untersuchte man die Dosierungen von 10 mg und 25 mg gegenüber Placebo als Begleittherapie zu Insulin über einen Zeitraum von 52 Wochen; in EASE-3 die Dosierungen von 2,5 mg, 10 mg und 25 mg gegenüber Placebo über einen Zeitraum von 26 Wochen (Tab. 1)

Tab. 1. Studiendesign EASE-2 und -3 [Rosenstock J et al. 2018]

EASE-2

EASE-3

Erkrankung

Typ-1-Diabetes

Studientyp/Design

Randomisiert, doppelblind, Phase III

Intervention

  • Empagliflozin 10 mg (n = 243)
  • Empagliflozin 25 mg (n = 244)
  • Placebo (n = 243)
  • Empagliflozin 2,5 mg (n = 241)
  • Empagliflozin 10 mg (n = 248)
  • Empagliflozin 25 mg (n = 245)
  • Placebo (n = 241)

Primärer Endpunkt

Reduktion des HbA1c-Werts nach 26 Wochen Behandlung

Sponsor

Boehringer Ingelheim

Studienregisternummer

NCT 02414958
(ClinicalTrials.gov
)

NCT 02580591
(ClinicalTrials.gov
)

Am EASE-Programm nahmen Patienten teil, bei welchen der Typ-1-Diabetes vor über einem Jahr diagnostiziert worden war. Der tägliche Insulinbedarf lag bei 0,3 bis 1,5 I. E./kg Körpergewicht (KG). Das Insulin wurde mehrmals täglich oder kontinuierlich verabreicht. Der HbA1c-Wert lag zwischen 7,5 und 10 %. Zudem mussten folgende Kriterien erfüllt sein: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2, BMI (Body-Mass-Index) ≥ 18,5 kg/m2 sowie ein Nüchternwert des C-Peptids < 0,7 mg/ml (< 0,23 nmol/l).

Primärer Endpunkt war eine signifikante Reduktion des HbA1c-Werts nach 26-wöchiger Behandlungsdauer. Sekundäre Endpunkte erfassten das Eintreten von symptomatischen Hypoglykämien mit einem Blutglucosespiegel < 54 mg/dl (< 3,0 mmol/l) und/oder einer schweren Hypoglykämie, welche eine sofortige Notfallbehandlung erforderlich machte. Weitere sekundäre Endpunkte waren eine Verringerung des Insulinbedarfs, eine signifikante Verringerung des Körpergewichts sowie eine Verringerung des Blutdrucks.

Studienergebnisse

Insgesamt führte Empagliflozin zu einer HbA1c-Reduktion um 0,28 Prozentpunkte (2,5 mg), 0,54 Prozentpunkte (10 mg) und 0,53 Prozentpunkte (25 mg). Dieser Effekt war begleitet von einem durchschnittlichen Gewichtsverlust um 1,8 kg (2,5 mg), 3,0 kg (10 mg) und 3,4 kg (25 mg) sowie einer Verminderung der täglichen Gesamtinsulindosis um 6,4 %, 13,3 % bzw. 12,7 %. Der systolische Blutdruck verringerte sich um 2,1 mm Hg, 3,9 mm Hg bzw. 3,7 mm Hg (Tab. 2).

Tab. 2. Ergebnisse EASE 2 und 3 [Rosenstock J et al. 2018]

2,5 mg*

Empagliflozin

10 mg*

Empagliflozin

25 mg*

Empagliflozin

HbA1c

[Prozentpunkte]

–0,28

(95%-KI –0,42 bis –0,15; p < 0,0001)

–0,54

(95%-KI –0,65 bis –0,42; p < 0,0001)

–0,53

(95%-KI –0,65 bis –0,42; p < 0,0001)

Gewichtsverlust

1,8 kg

(p < 0,0001)

3,0 kg

(p < 0,0001)

3,4 kg

(p < 0,0001)

Tägliche Gesamtinsulindosis

–6,4 %

p < 0,0001

–13,3 %

p < 0,0001

–12,7 %

p < 0,0001

systolischer Blutdruck

–2,1 mm Hg

p < 0,05

–3,9 mm Hg

p < 0,05

–3,7 mm Hg

p < 0,05

*Im Vegleich zu Placebo

Schwere Hypoglykämien traten selten auf; ihre Raten waren zwischen Empagliflozin und Placebo annähernd gleich. Hierbei war die Anzahl der vom Patienten selbst bemerkten und im Tagebuch eingetragenen Hypoglykämien am höchsten und betrug 55 %.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der übrigen Patienten (+23 bis 38 Prozentpunkte) den primären Endpunkt, das heißt eine Verringerung des HbA1c-Werts um mindestens 0,3 Prozentpunkte, wenn die Patienten während der Studie nicht an Gewicht zunahmen und wenn keine diabetische Ketoazidose oder schwere Hypoglykämie auftrat.

Genitale Infektionen wurden häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo diagnostiziert. Die Ketoazidose-Rate war bei Gabe von 2,5 mg Empagliflozin (0,8 %) bzw. Placebo (1,2 %) ähnlich hoch, aber erhöht bei Dosen von 10 mg (4,3 %) und 25 mg (3,3 %). Ein erhöhtes Risiko für eine Ketoazidose fand sich zudem bei einer Begleiterkrankung oder einem starken Abfall der Insulingabe (z. B. beim Versagen einer Insulinpumpe). Das Risiko schien bei Einsatz einer Insulinpumpe daher höher zu sein. Weibliche Patienten waren offenbar ebenfalls öfter betroffen.

Fazit der Autoren

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Empagliflozin die Kontrolle von Blutzucker und Gewicht bei Typ-1-Diabetes verbessert, ohne dass sich die Häufigkeit hypoglykämischer Zustände erhöht. Die signifikante Verringerung des HbA1c-Werts sei ein deutlicher Hinweis für die gute Wirksamkeit von Empagliflozin. Während sich die Häufigkeit von Ketoazidosen bei Einnahme von 2,5 mg Empagliflozin nicht signifikant erhöhe, sei dies jedoch bei Dosen von 10 mg und 25 mg der Fall. Die Autoren empfehlen die Einnahme von Empagliflozin in niedrigen Dosen und ein Keton-Monitoring, um dieses Risiko zu verringern.

Quelle

Rosenstock J, et al. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy in type 1 diabetes: The EASE trials. Diabetes Care 2018;41:2560–9.

Literatur

1. Patterson CC, et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2018; doi: 10.1007/s00125-018-4763-3.

Arzneimitteltherapie 2019; 37(03):76-95.