Tisagenlecleucel


CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung von akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Miriam Sonnet, Rheinstetten

Seit August 2018 ist Tisagenlecleucel, eine chimärische Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T), zur Behandlung von jungen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (r/r B-Zell-ALL) und zur Therapie von Erwachsenen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom zugelassen. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die CAR-T-Zell-Therapie dauerhafte Remissionen in beiden Patientengruppen erreicht.
Arzneimitteltherapie 2019;37:64–8.

Indikationsgebiet

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) hat ihren Ursprung in Vorläuferzellen der Lymphozyten, die entarten und sich unkontrolliert als maligne Blasten u. a. in Knochenmark und Blut ansammeln. Häufig tritt die Erkrankung bei Kindern unter fünf Jahren auf [10]. Erleiden diese nach Therapie einen Rückfall oder wird die ALL refraktär, sind die Prognosen eher schlecht [9]. Für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis 25 Jahre mit refraktärer oder rezidivierter B-Zell-ALL (r/r-B-Zell-ALL) ist seit August 2018 Tisagenlecleucel (Kymriah®) zugelassen. Dabei handelt es sich um eine chimärische Antigenrezeptor T-Zell-Therapie (CAR-T) [4]. Tisagenlecleucel kann auch bei erwachsenen Patienten mit refraktärem rezidiviertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) verwendet werden. Voraussetzung ist hier die vorangegangene Behandlung mit zwei oder mehr systemischen Therapieregimen [4].

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkungsmechanismus)

Bisher kamen bei der r/r-B-Zell-ALL vor allem Clofarabin und Blinatumomab zum Einsatz [2,3]. Bei Clofarabin handelt es sich um einen Purinnucleosid-Antimetaboliten, der sowohl die DNA-Polymerase-α als auch die Ribonukleotid-Reduktase hemmt und dadurch antitumoral wirkt. Außerdem werden durch Clofarabin proapoptotische Faktoren freigesetzt, die den programmierten Zelltod auslösen [3]. Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper, der gegen den CD3-Rezeptor von T-Zellen und den CD19-Rezeptor von B-Zellen gerichtet ist und an diese bindet. Dadurch werden die beiden Lymphozyten verbunden, was zur Aktivierung der T-Zellen und zur Zerstörung der malignen B-Zellen führt [2]. Die Standard-Erstlinientherapie des DLBCL besteht aus einer Immunchemotherapie, die sich aus dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab und den Chemotherapeutika Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison zusammensetzt (CHOP) [6].

Tisagenlecleucel hat einen neuartigen Wirkmechanismus. Bei dieser Art der Immuntherapie werden eigene (autologe) T-Zellen des Patienten entnommen und umprogrammiert. Mittels lentiviraler Transduktion wird dabei ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) in die T-Zelle eingesetzt, der CD19-exprimierende Zellen erkennt (CAR-19). Bindet dieser an solche Zellen, vermittelt CAR Signale zur T-Zell-Aktivierung und deren Expansion sowie zur Persistenz von Tisagenlecleucel [4, 8]. Die CAR-T-Zellen expandieren exponentiell und können somit sogar für mehrere Jahre bestehen.

Pharmakokinetik

Tisagenlecleucel wird als Infusionsdispersion intravenös durch einen latexfreien Infusionsschlauch ohne Leukozytendepletionsfilter als Schwerkraftinfusion verabreicht [4]. Nach der Infusion kommt es zu einer schnellen Expansion von Tisagenlecleucel und danach zu einer langsameren, bi-exponentiellen Abnahme. Zwischen der Area under the curve (AUC) oder der maximalen Expansion (Cmax) und der Dosis gibt es keinen Zusammenhang.

B-Zell-ALL

Zwischen Patienten, die auf die Therapie ansprechen und solchen, die es nicht tun, gibt es klare Unterschiede: Beispielsweise ist bei Patienten mit kompletter Remission (CR) oder bei Patienten mit CR und unvollständiger Erholung der Blutwerte (CRi) die Cmax etwa doppelt so hoch wie bei Non-Respondern (NR) (Tab. 1). Die veränderten T-Zellen sind bei ALL auch mehr als zwei Jahre noch im Blut und Knochenmark von Patienten zu finden. Bei Kindern und jungen Erwachsenen mit ALL tritt Tisagenlecleucel in die Zerebrospinalflüssigkeit über und ist dort bis zu einem Jahr nachweisbar. Das Alter und das Geschlecht haben bei der B-Zell-ALL anscheinend keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder die Sicherheit des Präparats [4].

Tab. 1. Pharmakokinetische Parameter von Tisagenlecleucel bei B-Zell-ALL [4]

Parameter

Beobachtete Daten

Responder

Non-Responder

Maximale Expansion Cmax [Kopien/µg]

32 700

19 500

tmax [Tag]

9,83

20,0

AUC0–28d [Kopien/µg×Tag]

300 000

210 000

t1/2 [Tage]

21,7

2,70

tlast

170

28,8

Wie in einer aktuellen Studie demonstriert wird, haben CR- oder CRi-Patienten sowohl eine höhere Cmax als auch eine höhere AUC0–28 als NR-Patienten (AUC0–28 : 226 % höher; Cmax: 104 % höher) [8]. Die Cmax erhöht sich in Abhängigkeit eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS). Auch nach Therapie des CRS mit Tocilizumab kann es zu einer weiteren Expansion von Tisagenlecleucel kommen. Die Expansion von CAR-Zellen ist bei Patienten ohne Therapieansprechen eingeschränkt, bei einer schnell folgenden Clearance der Zellen.

Alle verwendeten Dosierungen (Patienten ≤ 50 kg: 0,2 bis 5,0×106/kg; Patienten > 50 kg: 0,1 bis 2,5×108 CAR positive lebende T-Zellen) führten zu einem klinischen Ansprechen.

AUCt0–28d und Cmax waren von der Dosierung unabhängig.

DLBCL

Bei DLBCL-Patienten sind die Unterschiede zwischen Respondern und Nicht-Respondern nicht so eindeutig wie bei der B-Zell-ALL (Tab. 2). Im Blut von DLBCL-Patienten ist Tisagenlecleucel bis zu zwei Jahre lang nachweisbar. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprachen, sind die veränderten Zellen bis zu neun Monate lang im Knochenmark vorhanden (Tab. 2). Die Datenlage hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen ist bisher unzureichend.

Tab. 2. Pharmakokinetische Parameter von Tisagenlecleucel bei DLBCL [4]

Parameter

Beobachtete Daten

Responder

Nicht-Responder

Maximale Expansion Cmax [Kopien/µg]

6210

5100

tmax [Tage]

9,83

8,86

AUC0–28d [Kopien/µg×Tag]

64 300

64 800

t1/2 [Tage]

91,3

15,4

tlast

289

57,0

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt bisher keine Erfahrung bei der Behandlung von Schwangeren und es ist nicht bekannt, ob das Präparat den Fötus schädigt. Die Empfehlungen lauten daher, Tisagenlecleucel während der Schwangerschaft nicht zu verabreichen. Bei Patientinnen im gebährfähigen Alter muss vor der Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Planen Frauen nach der Therapie eine Schwangerschaft, sollten sie das dem behandelnden Arzt mitteilen, denn es könnte zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen, deren Mütter Tisagenlecleucel erhalten haben, sollte der Immunglobulinspiegel untersucht werden [4].

Ebenfalls ist unklar, ob Tisagenlecleucel in die Muttermilch übergeht. Da aber Risiken für das Ungeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten stillende Frauen entsprechend aufgeklärt werden und eventuelles Stillen nach einer Therapie mit ihrem Arzt besprechen [4]. Ob die genetisch veränderten Zellen die Fertilität beeinflussen, wurde bisher nicht untersucht.

Besondere Patientengruppen

Für Kinder unter drei Jahren mit B-Zell-ALL gibt es bisher keine Studien und auch die Wirksamkeit für ältere Patienten ist bisher nicht erwiesen. Beim DLBCL wurden bisher die Sicherheit und Wirksamkeit von Tisagenlecleucel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht [4].

Warnhinweise

Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sollten frühestens vier Monate nach der Transplantation Tisagenlecleucel erhalten [4]. Es kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt wurden, zu einer Reaktivierung von HBV kommen. Bisher ist unklar, welche Auswirkungen Tisganlecleucel bei Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, hat. Sollte nach einer Anti-CD19-Therpaie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung aufgetreten sein, wird von der Tisagenlecleucel-Infusion abgeraten.

Leidet der Patient unter andauernden/schweren Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen, einer aktiven unkontrollierten Infektion oder einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion oder weist er eine klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast/des Lymphoms nach Chemotherapie zur Leukozytendepletion auf, sollte die Infusion mit Tisagenlecleucel aufgeschoben werden.

Patienten, die mit Tisagenlecleucel behandelt wurden, dürfen weder Blut noch Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden. Auch die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind stark eingeschränkt. Nach der Infusion kann in den ersten acht Wochen der Bewusstseinszustand oder die Koordination von Patienten eingeschränkt sein.

Nach der Behandlung mit Tisagenlecleucel kann es bei kommerziellen HIV-Tests zu falsch positiven Ergebnissen kommen [4].

Klinische Ergebnisse

Daten zur Wirksamkeit

Die Ergebnisse der ELIANA-Untersuchung bildeten die Grundlage für die Zulassung von Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r B-Zell-ALL [7]. In der Studie wurde gezeigt, dass eine einzige Infusion mit Tisagenlecleucel ausreicht, um eine Remission und lange Persistenz der CAR-Zellen bei jungen Patienten mit r/r-B-Zell-ALL zu erreichen.

Für die multizentrische, globale Phase-II-Studie rekrutierten die Autoren 107 Patienten, von denen 75 eine Infusion mit Tisagenlecleucel erhielten. Die Probanden waren zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen 3 und 21 Jahre alt und wiesen beim Screening mindestens 5 % Lymphoblasten im Knochenmark auf. Von den 75 Patienten bekamen 72 vor der Infusion eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion. Das Follow-up betrug drei Monate oder länger.

Der primäre Endpunkt wurde mit einer Gesamtremissionsrate von 81 % erreicht (95%-Konfidenzintervall [KI] 71–89 %). 45 Patienten (60 %) hatten eine komplette Remission, 16 eine CRi. Die Autoren stellten bei keinem der Patienten in Remission eine minimale Resterkrankung fest. Die mediane Dauer der Remission wurde innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht. Alle Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wiesen eine B-Zell-Aplasie auf, die meisten davon erhielten deshalb eine Immunglobulin-Ersatztherapie. Die mediane Zeit bis zur B-Zell-Erholung wurde in der Studie allerdings nicht erreicht. Weitere Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tab. 3. Ergebnisse der ELIANA-Studie [nach 7]

Endpunkt

Ergebnis

Rezidivfreie Überlebensrate (Responder)

80 % nach sechs Monaten (95%-KI 65–89)

59 % nach zwölf Monaten (95%-KI 41–73)

Ereignisfreie Überlebensrate

73 % nach sechs Monaten (95%-KI 60–82)

50 % nach zwölf Monaten (95%-KI 35–64)

Medianes ereignisfreies Überleben

Nicht erreicht

Gesamtüberlebensrate

90 % nach sechs Monaten (95%-KI 81–95)

76 % nach zwölf Monaten (95%-KI 63–86)

KI: Konfidenzintervall

Auch bei Patienten mit r/r DLBCL ist Tisagenlecleucel wirksam. So wurde in der einarmigen Phase-II-Studie JULIET gezeigt, dass mit der Therapie ein dauerhaftes Ansprechen erreicht wird. Drei Monate nach der Infusion hatten 32 % der Patienten ein komplettes Ansprechen und 6 % ein partielles Ansprechen. Nach sechs Monaten betrugen die Werte 30 % bzw. 7 % [1]. Die Studie läuft noch bis Februar 2020 [5].

Daten zur Verträglichkeit

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom tritt häufig nach der Infusion von Tisagenlecleucel auf. Dies bestätigen auch die Daten der ELIANA-Studie. Hier trat ein CRS bei 77 % der Patienten auf, gefolgt von Fieber (40 %), einem verminderten Appetit (39 %), febriler Neutropenie (36 %) und Kopfschmerzen (36 %) [7]. Das CRS dauerte im Median acht Tage lang an. 47 % der Patienten mit CRS (35/75) mussten auf der Intensivstation behandelt werden. Insgesamt 88 % der Patienten (66/75) hatten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, bei 73 % (55/75) waren die Nebenwirkungen aufgrund der Tisagenlecleucel-Infusion aufgetreten.

30 der 75 Patienten (40 %) litten innerhalb von acht Wochen nach der Infusion unter neurologischen Störungen, bei zehn Patienten waren diese von Grad 3. Die häufigsten neurologischen Störungen waren Enzephalopathie (11 %), Verwirrtheit (9 %), Delirium (9 %), Zittern (8 %), Agitation (7 %) und Somnolenz (7 %). Die meisten dieser Ereignisse traten während oder kurz nach einem CRS auf. 19 Patienten verstarben nach der Tisagenlecleucel-Infusion. Ein Patient verstarb wegen einer Hirnblutung, ein anderer Patient aufgrund einer progressiven B-Zell-ALL. 17 Patienten verstarben mehr als 30 Tage nach der Infusion aufgrund einer wiederkehrenden oder fortschreitenden B-Zell-ALL (n = 12), einer HHV-6-positiven Enzephalitis, die mit einer verlängerten Neutropenie und Lymphopenie assoziiert war (n = 1) oder einer systemischen Mykose, die mit einer verlängerten Neutropenie assoziiert war (n = 1). Bei einem Patienten war die Todesursache unbekannt. Zwei Patienten verstarben nach anderen Therapien für B-Zell-ALL.

Es kann zudem zu neurologischen Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, Aphasie und Sprachstörungen kommen. In den meisten Fällen sind diese Ereignisse vorübergehend und klingen nach sieben (B-Zell-ALL) bzw. zwölf Tagen (DLBCL) wieder ab [4]. Auch schwerwiegende Infektionen wurden nach der Infusion mit Tisagenlecleucel beobachtet, die teilweise sogar lebensbedrohlich oder tödlich waren. Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika kann dem entgegenwirken. Weitere schwere Nebenwirkungen, die unter einer Tisagenlecleucel-Therapie auftreten können, sind länger anhaltende Zytopenien, sekundäre Malignome, Hypogammaglobulinämie (v.a. bei Patienten mit CR) und Tumorlysesyndrom.

Daten zu Wechselwirkungen

Bisher gibt es keine Studien, in denen Arzneimittelwechselwirkungen mit Tisagenlecleucel untersucht wurden [4]. Da es unter der Therapie häufig zum CRS kommt, werden den Patienten teilweise niedrig dosierte Glucocorticoide verabreicht. Diese haben keinen Einfluss auf die CAR-T-Zell-Expansion sowie deren Persistenz. Ob Medikamente, die T-Zellen hemmen oder stimulieren, eine CAR-T-Zell-Therapie beeinflussen, ist nicht bekannt.

Ebenfalls unklar ist, ob virale Lebendimpfstoffe vor oder nach der Gabe von Tisagenlecleucel sicher sind. Es wird empfohlen, mindestens sechs Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Therapie mit Tisagenlecleucel und in der Zeit bis zur immunologischen Regeneration nach der Therapie die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen zu unterlassen [4].

Indikation, Dosierung, Einsatz, und Handhabung

Vor der Tisagenlecleucel-Infusion sollte eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erfolgen. Beträgt die Anzahl der weißen Blutzellen eine Woche vor Infusion ≤ 1000 Zellen/µl, ist dies nicht erforderlich. Es empfiehlt sich, den Patienten 30 bis 60 Minuten vor der Infusion Paracetamol und Diphenhydramin (oder ein anderes H1-Antihistaminikum) zu geben [4].

Die Infusion mit Tisagenlecleucel erfolgt zwei bis 14 Tage nach der Chemotherapie. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 10 bis 20 ml pro Minute betragen. Die Dosis bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL beträgt 0,2 bis 5×106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht (bei Patienten mit einem Gewicht bis zu 50 kg) bzw. 0,1 bis 2,5×108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bei Patienten über 50 kg, unabhängig vom Körpergewicht). Bei erwachsenen Patienten mit DLBCL beträgt die Dosis 0,6 bis 6×108 CAR-positive lebensfähige Zellen (unabhängig vom Körpergewicht). Es muss keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren erfolgen. Das Präparat sollte innerhalb von 30 Minuten nach dem Auftauen infundiert werden.

Nach der Infusion gilt es, den Patienten die ersten zehn Tage lang zu überwachen und auf Anzeichen eines CRS, neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten zu achten (Infokasten 1 und 2).

Infokasten 1: Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Tisagenlecleucel darf nur an einem qualifizierten Behandlungszentrum verabreicht werden. Vor der Infusion ist unbedingt die Identität des Patienten zu prüfen, da es sich um ein individuelles Medizinprodukt handelt. Das medizinische Fachpersonal sollte Erfahrung mit der Therapie von hämatologischen Erkrankungen haben und sollte in der Handhabung von Tisagenlecleucel sowie im Patientenmanagement geschult sein. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei der Infusion, z. B. das Tragen von Handschuhen und einer Schutzbrille, sind zu beachten, um eine Übertragung von Infektionen zu vermeiden. In den ersten zehn Tagen nach Infusion sollten die Patienten täglich auf Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms, neurologischer Ereignisse oder anderer Toxizitäten überprüft werden. Danach erfolgt die Überwachung nach dem Ermessen des Arztes. Die Patienten sollten mindestens vier Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten Klinik bleiben [4].

Infokasten 2: Zytokinfreisetzungssyndrom

Das Zytokinfreisetzungssyndrom tritt häufig nach der Infusion mit Tisagenlecleucel auf. Es kann lebensbedrohlich sein. Symptome sind unter anderem hohes Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Enzephalopathie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie. Aber auch Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz, erhöhte Serumkonzentration von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin können vorkommen [4].

Dr. Miriam Sonnet hat in Mainz Biologie studiert und am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg promoviert.

Seit August 2017 ist sie als freie Medizin- und Wissenschaftsjournalistin tätig.

Interessenkonflikterklärung

Dr. Miriam Sonnet gibt an, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Literatur

1. American Association for Cancer Research. Value in using CAR T cells for DLBCL. Cancer Discov 2018;8:131–2.

2. Fachinformation Blincyto®, Stand August 2018.

3. Fachinformation Evoltra®, Stand November 2017.

4. Fachinformation Kymriah®, Stand September 2018.

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02445248 (letzter Zugriff: 12.10.2018).

6. Kompetenznetz Maligne Lymphome: http://www.lymphome.de/InfoLymphome/DLBCL/DLBCL_Therapie/Erstlinientherapie.jsp (Zugriff am 12.10.18).

7. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439–48.

8. Mueller KT, Waldron ER, Grupp SA, Levine JE, et al. Clinical pharmacology of tisagenlecleucel in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2018;24:6175–84.

9. Ronson A, Tvito A, Rowe JM. Treatment of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in adults. Curr Oncol Rep 2016;18:39.

10. S1-Leitlinie: Akute lymphoblastische (ALL) Leukämie im Kindesalter; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-014l_S1_Akute_lymphoblastische_Leukaemie_ALL_2016-04.pdf (Zugriff am 25.09.18).

Dr. Miriam Sonnet, Rheinstetten, E-Mail: mail@miriam-sonnet.de

Tisagenlecleucel

In August 2018, tisagenlecleucel was approved for the treatment of young patients with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia and adult patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLCBL). Tisagenlecleucel is a chimeric antigen receptor (CAR) T-cell immunotherapy. Clinical studies demonstrated that patients treated with CAR-T achieved durable remission in both B-cell ALL and DLBCL.

Key words: Tisagenlecleucel, CAR-T, immunotherapy, ALL, DLBCL, Kymriah

Arzneimitteltherapie 2019; 37(03):64-68.