Eravacyclin


Neues Tetracyclin zur Therapie komplizierter intraabdomineller Infektionen

Ingo Stock, Bonn

Eravacyclin (Xerava®) ist ein fluoriertes Tetracyclin mit einer guten Wirksamkeit gegen zahlreiche grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich vieler multiresistenter Problemkeime. In Phase-III-Studien zur Therapie komplizierter intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen wurde die Nichtunterlegenheit von intravenös appliziertem Eravacyclin im Vergleich zu Standardtherapien mit Ertapenem (IGNITE 1) und Meropenem (IGNITE 4) nachgewiesen. Eravacyclin zeigt günstige pharmakokinetische Eigenschaften und erwies sich in klinischen Studien als gut verträglich. Im September 2018 wurde es von der Europäischen Kommission für die Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen zugelassen. Die Substanz steht als Pulver zur Zubereitung für Infusionslösungen zur Verfügung.
Arzneimitteltherapie 2019;37:220–4.

Die Therapie schwerer Erkrankungen durch multiresistente Bakterien stellt derzeit eine der größten medizinischen Herausforderungen dar. Nach Angaben der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sind in den USA jährlich mindestens zwei Millionen Menschen von Infektionen mit multiresistenten Bakterien betroffen, 23 000 Menschen sterben an ihren Folgen [2]. Insbesondere Infektionen mit gramnegativen Problemkeimen wie manche nicht-fermentierende gramnegative Bakterien (Non-Fermenter) und Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae sind mit zunehmender Morbidität und einer hohen Sterblichkeit assoziiert [19].

Antibiotika mit einer Wirksamkeit gegen solche Bakterien sind rar. Markteinführungen antibakterieller Wirkstoffe mit einer guten Aktivität gegen multiresistente gramnegative Problemkeime gab es in den letzten Jahrzehnten nur noch wenige [3], darunter neuere Cephalosporine in Kombination mit älteren Beta-Lactamase-Inhibitoren (Ceftolozan/Tazobactam) und ältere Cephalosporine mit neueren Beta-Lactamase-Hemmern (Ceftazidim/Avibactam). Seit Langem bekannte Antibiotika, von denen zumindest einige (z. B. Polymyxine) auch gegen manche Problemkeime aktiv sind, lassen sich aufgrund ihrer ungünstigen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften und/oder ihres nicht unerheblichen Toxizitätsprofils nur bedingt einsetzen [6].

Ein neues, vielversprechendes Antiinfektivum mit einer Wirksamkeit gegen zahlreiche gramnegative (und grampositive) Problemkeime ist das synthetisch hergestellte Tetracyclin-Derivat Eravacyclin (Xerava®, Tetraphase Pharmaceuticals). Es wurde im August 2018 von der US Food and Drug Administration (FDA) und im September 2018 von der Europäischen Kommission für die Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen zugelassen.

Struktur und Wirkungsmechanismus

Eravacyclin ist ein vollsynthetisches, strukturell Tigecyclin ähnelndes Tetracyclin (Abb. 1): Im Gegensatz zu Tigecyclin befindet sich am D-Ring des Tetracyclin-Gerüsts jedoch ein Fluoratom an Position C-7 (daher auch „Fluorocyclin“; Tigecyclin: Dimethylaminogruppe) und eine Pyrrolidinoacetamido-Gruppe am C-9-Atom (Tigecyclin: 2-Tertiärbutylglycylamidogruppe).

Abb. 1. Struktur von Eravacyclin und Tigecyclin

Eravaycylin wirkt auf die meisten Bakterien vorwiegend bakteriostatisch und inhibiert wie andere Tetracycline die Elongationsphase der bakteriellen Proteinbiosynthese: Durch Bindung an die 30S ribosomale Untereinheit der 16S rRNA kann die Aminoacyl-tRNA nicht mehr an den Akzeptorort im mRNA-Ribosomen-Komplex binden, sodass keine weiteren Aminosäurereste in die Peptidkette eingefügt werden können [21].

Wirkungsspektrum und Resistenz

Eravacyclin zeigt eine gute In-vitro-Aktivität gegen zahlreiche grampositive und gramnegative aerobe und fakultativ anaerobe Bakterien, einschließlich vieler multiresistenter Problemkeime. Ebenso wie Tigecyclin ist auch Eravacyclin gegen Bakterien aktiv, die Effluxproteine und ribosomale Schutzproteine ausbilden [1, 5]. Solche Proteine bedingen besonders häufig eine Tetracyclin-Resistenz und sind sowohl bei gramnegativen als auch grampositiven Bakterien weit verbreitet [10]. Gegen mcr-1-positive Enterobacteriaceae ist Eravacyclin ebenfalls aktiv (Infokasten 1). Anaerobier wie Bacteroides-, Clostridium-, Fusobacterium- und Prevotella-Arten werden von Eravacyclin erfasst [12, 20]; das gilt auch für die meisten multiresistenten Stämme dieser Spezies.

Bakterielle Resistenz gegen Eravacyclin beruht in vielen Fällen auf einer gesteigerten Expression von MDR-Effluxproteinen (upregulated multidrug-resistant efflux proteins) und/oder auf Zielstrukturänderungen, die die 16S rRNA oder bestimmte 30S ribosomale Proteine betreffen [16].

Infokasten 1 – mcr-1-positive Enterobacteriaceae

Analog zu Eravacyclin gehören auch die Polymyxin-Antibiotika zur „last line of defense“ bei der Behandlung schwerer Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien. Hierbei ist die zunehmende Verbreitung des kürzlich beschriebenen Plasmid-kodierten Polymyxin-Antibiotika-Resistenzgens mcr-1 von besonderer Bedeutung. mcr-1 kodiert für eine Phosphoethanol-Aminotransferase, die die Lipid-A-Einheit in der äußeren Membran von Enterobacteriaceae-Arten modifiziert, woraus verminderte Bindungsaffinitäten zu Polymyxinen (und vermutlich auch zu anderen Antibiotika) resultieren. In einer kürzlich publizierten Untersuchung wurde jedoch gezeigt, dass Eravacyclin in vitro auch gegen mcr-1-positive und mcr-1-überexprimierende Enterobacteriaceae-Stämme aktiv ist [4].

Gramnegative Problemkeime

Eravacyclin zeigt eine gute In-vitro-Aktivität gegen Extended-Spectrum-Beta-Lactamasen-(ESBL-)bildende Escherichia-coli- und Klebsiella-pneumoniae-Stämme [1, 5, 15, 20]. Gegen Carbapenemase-bildende Klebsiella-Stämme ist die Substanz ebenfalls aktiv. Eine gute Wirksamkeit zeigt Eravacyclin auch gegen die meisten Non-Fermenter. Bakterien wie Acinetobacter baumannii und Stenotrophomonas maltophilia sind gegen zahlreiche Antibiotika natürlich resistent, nicht jedoch gegen Eravacyclin [11, 20]. Gegen A.-baumannii-Stämme, die neben ihrer natürlichen Antibiotika-Resistenz auch zahlreiche sekundäre (erworbene) Antibiotika-Resistenzen aufweisen, ist Eravacyclin ebenfalls aktiv [11]. In einer kürzlich publizierten Studie wurde gezeigt, dass Eravacyclin das wirksamste getestete Antibiotikum in vitro gegen multiresistente A.-baumannii-Stämme ist (verglichen mit der Aktivität von Tigecyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Amikacin, Tobramycin, Colistin, Imipenem, Meropenem, Levofloxacin und Sulbactam) [11]. Viele Pseudomonas-aeruginosa-Stämme und Stämme mancher Burkholderia-Arten wie beispielsweise B. cenocepacia sind hingegen (sekundär) resistent gegen Eravacyclin oder zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber diesem Tetracyclin [21].

Grampositive Problemkeime

Eravacyclin zeigt eine gute In-vitro-Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken [1, 5, 15, 20]. Multiresistente Streptokokken werden ebenfalls von Eravacyclin erfasst.

Dosierung und Pharmakokinetik

Eravacyclin wird intravenös appliziert. Es ist als Pulver (50 mg) zur Anfertigung eines Konzentrats für die Infusionslösung erhältlich. Nach den empfohlenen Therapieregimen sollte Eravacyclin als einstündige Infusion (ein Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht) alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 4 bis 14 Tagen eingesetzt werden [16, 21]. Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (siehe Arzneistoffwechselwirkungen), ist die Dosis auf 1,5 Milligramm pro Kilogramm zu erhöhen [8]. Eine Dosisanpassung bei alten Menschen sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich [16].

Intravenös appliziertes Eravacyclin zeigt eine lineare Pharmakokinetik: Plasmakonzentrationen steigen proportional zur Dosierung nach einzelner i. v. Gabe oder multiplen Gaben an [9]. Eravacyclin wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einer einzelnen i. v. Dosis (60 mg) werden etwa 47 % der Dosis in den Fäzes und 34 % im Urin (unverändert und in Form von Metaboliten) wiedergefunden [16]. Klinisch signifikante Unterschiede in der Pharmakokinetik von Eravacyclin in Abhängigkeit vom Alter (18–86 Jahre) oder Geschlecht wurden nicht festgestellt. Eine Übersicht wichtiger pharmakokinetischer Daten von Eravacyclin im Vergleich zur Pharmakokinetik von Tigecyclin zeigt Tabelle 1.

Tab. 1. Pharmakokinetik von Eravacyclin (i. v.) und Tigecyclin (i. v.) [21]

Parameter

Eravacyclin

Tigecyclin

Bioverfügbarkeit (f)1

26–32 %

Verteilungsvolumen im
Steady-State (Vss)

3,3–4,2 l/kg

7–9 l/kg

Halbwertszeit bei Mehrfachdosierung (t1/2)

34 h

42 h

Clearance (CL)

13,5 l/h

23,8 l/h

Renale Exkretion

16 %

33 %

Proteinbindung

79–90 %

71–89 %

1 Nach oraler Gabe

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eravacyclin bei der Therapie komplizierter intraabdomineller Infektionen im Vergleich zu Standardtherapien wurde in zwei Phase-III-Studien (IGNITE 1, IGNITE 4) nachgewiesen. Entsprechende Untersuchungen zur Wirksamkeit von oral und intravenös eingesetztem Eravacyclin bei komplizierten Harnwegsinfektionen (Nichtunterlegenheitsstudien im Vergleich zu Standardtherapien: IGNITE 2, IGNITE 3) erbrachten hingegen nicht den gewünschten Erfolg (Infokasten 2).

Infokasten 2 – Eravacyclin bei Harnwegsinfektionen

Die Anwendbarkeit und Sicherheit von Eravacyclin wurde nicht nur bei der Therapie komplizierter intraabdomineller Infektionen, sondern auch bei der Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen untersucht. In der Studie IGNITE 2 wurde eine 7-tägige intravenöse Eravacyclin-Therapie mit einer entsprechenden Levofloxacin-Behandlung verglichen [17]. In beiden Gruppen war es möglich, die Therapie nach 3-tägiger Behandlung auf eine orale Therapie umzustellen. Insgesamt erwies sich die Eravacyclin-Therapie dem Levofloxacin enthaltenden Regime als unterlegen (klinische Heilungsraten 60,4 % vs. 66,9 %) [17]. Allerdings zeigten Patienten, die bis zum Ende Eravacyclin i. v. erhielten, höhere Responseraten. Aus diesem Grund wurde eine weitere Phase-III-Studie initiiert, in der eine intravenöse Eravacyclin-Therapie (1,5 mg/kg alle 24 Stunden) gegen eine Standardtherapie mit Ertapenem (1 Gramm i. v. alle 24 Stunden) getestet wurde (IGNITE 3) [18]. Patienten wurden so randomisiert, dass sie mindestens fünf Tage lang Eravacyclin oder Ertapenem erhielten; danach war eine Umstellung der Therapie auf eine orale Levofloxacin-Gabe möglich. Als primäre Endpunkte wurde der Anteil der Teilnehmer in der microITT-Population gewählt, bei dem eine klinische Heilung und ein mikrobiologischer Erfolg am Ende der intravenösen Behandlung und bei der TOC-Konsultation (14 bis 17 Tage nach Randomisierung) feststellbar waren. Aber auch in dieser Untersuchung erwies sich die Eravacyclin-Therapie einer Standardbehandlung mit Ertapenem als unterlegen [18].

IGNITE 1

Entscheidend für die Zulassung von Eravacyclin zur Therapie intraabdomineller Infektionen sind die Ergebnisse der Studie IGNITE 1 (Investigating gram-negative infections treated with eravacycline), in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Eravacyclin im Vergleich zu Ertapenem bei komplizierten intraabdominellen Infektionen untersucht wurde [13]. In dieser Phase-III-Studie wurden 541 erwachsene Patienten so randomisiert, dass sie entweder Eravacyclin (ein Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht i. v. alle 12 Stunden; 270 Patienten) oder Ertapenem (1 Gramm i. v. täglich, 271 Patienten) erhielten. Primärer Endpunkt der Studie waren die klinischen Heilungsraten zum Zeitpunkt der Test-of-Cure-(TOC-)Konsultation in der mikrobiologischen Intent-to-treat(microITT)-Population.

An der TOC-Konsultation in der microITT-Population (446 Patienten) ergaben sich klinische Heilungsraten von 86,8 % unter Eravacyclin versus 87,6 % unter Ertapenem, wodurch die Nichtunterlegenheit des Eravacyclin enthaltenden Regimes nachgewiesen wurden. Zu den häufigsten in der Studie isolierten gramnegativen Erregern gehörten Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, einschließlich ESBL-produzierende Stämme, aber auch Pseudomonas aeruginosa. Interessanterweise wurde in der Studie bei fast allen Patienten mit einer P.-aeruginosa-Infektion eine klinische Heilung unter Eravacyclin (trotz schlechter In-vitro-Aktivität gegen Pseudomonas) beobachtet. 97 % aller Patienten mit einer P.-aeruginosa-Infektion wiesen jedoch gleichzeitig Infektionen mit anderen Erregern auf, die sich gegenüber Eravacyclin als sensibel erwiesen [13].

IGNITE 4

In der multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie IGNITE 4 wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Eravacyclin im Vergleich zu Meropenem bei der Behandlung Erwachsener mit intraabdominellen Infektionen untersucht [14]. 500 Patienten wurden so randomisiert, dass sie entweder Eravacyclin (1 Milligramm pro Kilogramm i. v. alle 12 Stunden) oder Meropenem (1 Gramm i. v. alle 84 Stunden) über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen erhielten. Der primäre Endpunkt nach FDA-Lesart war die klinische Antwort in der micro-ITT-Population während der TOC-Konsultation (25 bis 31 Tage nach der initialen Dosis). Als zweiter primärer Endpunkt nach Lesart der European Medicines Agency (EMA) wurde die klinische Antwort in der modifizierten Intent-to-treat-(MITT)-Population und der klinisch evaluierbaren (CE-)Population definiert.

Der primäre Endpunkt wurde sowohl nach FDA- als auch nach EMA-Kriterien erreicht, sodass die Nichtunterlegenheit eines Eravacyclin enthaltenden Regimes gegenüber einer Standardtherapie mit Meropenem nachgewiesen wurde. Die Heilungsraten in der micro-ITT-Population (400 Patienten) waren 90,8 % (n = 195) unter Eravacyclin und 91,2 % (n = 205) unter Meropenem. In der MITT-Population wurden Heilungsraten von 92,4 % (n = 250) unter Eravacyclin und 91,6 % (n = 249) unter Meropenem, und in der CE-Population von 96,9 % unter Eravacyclin (n = 225) und 96,1 % unter Meropenem (n = 231) beobachtet. Unter den bei den 400 Patienten isolierten Bakterien waren Escherichia coli (260), Klebsiellen (62), Pseudomonas aeruginosa (39), Enterokokken (146), Streptokokken (152), Staphylococcus aureus (110) und Bacteroides-Spezies (182) besonders häufig [14].

Verträglichkeit

Eravacyclin erwies sich in allen klinischen Studien der Phase I bis III als gut verträglich [13, 14, 17, 18] (Übersicht Phase-I- und -II-Studien in [21]). In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden zeigten sich nach intravenöser Applikation von Eravacyclin am häufigsten Übelkeit, oberflächliche Phlebitiden und Irritationen an der Infusionseintrittsstelle [9]. Die unerwünschten Wirkungen waren in der Regel von leichter bis moderater Intensität und abhängig von der verwendeten Dosis. Als häufigste unerwünschte arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden in IGNITE 1 gastrointestinale Ereignisse wie Übelkeit (3,3 %, n = 9) und Erbrechen (2,2 %, n = 6) dokumentiert [13]. In IGNITE 4 waren gastrointestinale Ereignisse und Reaktionen an der Infusionsstelle die häufigsten Nebenwirkungen [14]. Schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden weder in IGNITE 1 noch in IGNITE 4 beobachtet.

Arzneistoffwechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Eravacyclin und starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Phenobarbital oder Carbamazepin verändert die pharmakokinetischen Eigenschaften von Eravacyclin [21]. So verringert sich beispielsweise bei gleichzeitiger Anwendung von Eravacyclin und dem CYP3A4/3A5-Induktor Rifampicin der Eravacyclin-Spiegel um 32 %, während die Clearance um 54 % steigt [16]. Daher sollte bei Anwendung von Eravacyclin in Gegenwart starker CYP3A-Induktoren die Eravacyclin-Dosis um etwa 50 % gesteigert werden (siehe Dosierung) [21]. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir ist hingegen in der Regel keine Dosisanpassung notwendig.

In-vitro-Studien zeigen, dass Eravacyclin ein Substrat von Transportproteinen wie P-gp, OATP1B1 und OATP1B3 ist. Daher kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Eravacyclin mit Arzneistoffen, die solche Transporter hemmen (z. B. Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir, Cyclosporine), möglicherweise zu einem Anstieg der Eravacylin-Plasmaspiegel kommen [16, 21].

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Eravacylin ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Tetracycline. Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen unter Eravacylin (und anderen Tetracyclinen) wurden beschrieben [16]. Die Gabe von Eravacyclin während der Zahnentwicklung (in der letzten Hälfte der Schwangerschaft beim Ungeborenen bis hin zum Kindesalter von acht Jahren) kann zu einer irreversiblen Entfärbung der Zähne und zu einer Zahnschmelz-Hypoplasie führen. Eine reversible Störung des Knochenwachstums kann in dieser Zeit (ab dem zweiten Trimester der Schwangerschaft) ebenfalls auftreten [16]. Patientinnen sollten während der Therapie und im Anschluss an die Behandlung frühestens am fünften Tag nach der letzten Eravacyclin-Dosis stillen.

Fazit

Nach den bisherigen Erkenntnissen ist Eravacyclin ein gut verträgliches Breitbandantibiotikum mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften. Aufgrund seiner Aktivität gegen multiresistente Problemkeime könnte es demnächst als Reserveantibiotikum bei Erwachsenen mit schweren intraabdominellen Infektionen und Verdacht oder Nachweis von multiresistenten Erregern eine wichtige Rolle spielen. Intraabdominelle Infektionen sind oft polymikrobiell bedingt, wobei (multiresistente und nicht multiresistente) aerobe, fakultativ anaerobe und anaerobe Bakterien von Bedeutung sind. Eravacyclin zeigt gegen die meisten gramnegativen und grampositiven Erreger, die bei intraabdominellen Mischinfektionen beteiligt sind, eine gute Wirksamkeit.

Um das Risiko zur Selektion multiresistenter Keime zu reduzieren und die Wirksamkeit von Eravacyclin aufrechtzuerhalten, sollte das Antibiotikum nur zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen durch Bakterien eingesetzt werden, die erwiesenermaßen oder vermutlich für die Erkrankung verantwortlich sind und die gegen das Antibiotikum empfindlich sind [16].

Interessant ist der Vergleich hinsichtlich der Anwendbarkeit und Sicherheit von Eravacyclin und Tigecyclin. Die Substanzen zeigen ein ähnliches Wirkungsspektrum in vitro, wobei Eravacyclin gegen viele Erreger vergleichsweise niedrigere minimale Hemmkonzentrationen aufweist [7, 21]. Eravacyclin erreicht höhere Serumkonzentrationen als Tigecyclin und scheint besser verträglich zu sein. Attraktiv ist die Anwendung von Eravacyclin vermutlich auch für Patienten, die allergisch auf bei intraabdominellen Infektionen eingesetzte Antibiotika wie Carbapeneme und Chinolone reagieren.

Studien zur Langzeitsicherheit von Eravacyclin werden mit Spannung erwartet. Ob es doch noch eine Weiterentwicklung von Eravacyclin in Form einer oralen Formulierung und/oder Untersuchungen zur Anwendbarkeit bei anderen Indikationen geben wird, ist unklar.


Dr. rer. nat. Ingo Stock studierte in Bonn Biologie mit Schwerpunkt Mikrobiologie. In seiner Promotionszeit am dortigen Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie (Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie) beschäftigte er sich mit der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit der Enterobacteriaceae und charakterisierte dabei unter anderem die Beta-Lactamasen von Yersinien. Seit 2001 ist Ingo Stock freier Wissenschaftsautor und verfasst regelmäßig Beiträge für die Arzneimitteltherapie und die Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten.

Interessenkonflikterklärung

Nach Angaben des Autors liegen keine Interessenkonflikte vor.

Literatur

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Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Med. Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abt. Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de


Eravacycline – a novel tetracycline for treatment of complicated intraabdominal infections

Eravacycline (Xerava®) is a fluorinated tetracycline with good efficacy against many Gram-positive and Gram-negative bacteria, including multidrug-resistant including multidrug-resistant strains. In phase III studies with adult patients suffering from intraabdominal infections, intravenous eravacycline demonstrated non-inferiority compared to standard therapies with ertapenem (IGNITE 1) and meropenem (IGNITE 4). Eravacyclin shows favorable pharmacokinetic properties and has been found to be well tolerated in clinical trials. In September 2018, it has been approved by the European Commission for treatment of complicated intraabdominal infections in adults. The substance is available as a powder for preparation of infusion solutions.

Key words: antibiotics of last resort; eravacycline; intraabdominal infections

Arzneimitteltherapie 2019; 37(06):220-224.