Meropenem/Vaborbactam


Die erste Carbapenem-Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombination bei schweren Infektionen mit (Carbapenem-resistenten, KPC-bildenden) Enterobacteriaceae

Ingo Stock, Bonn

Die zunehmende Verbreitung Carbapenemase exprimierender Enterobacteriaceae macht die Entwicklung neuer antibakterieller Substanzen mit einer Wirkung gegen diese multiresistenten Bakterien zwingend erforderlich. Vaborbactam ist ein neuer, hochaktiver Inhibitor von Klasse-A-Serin-Carbapenemasen (z. B. Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen, KPC), der die Wirksamkeit von Meropenem gegen solche Carbapenemasen und viele andere Beta-Lactamasen bildende Enterobacteriaceae-Stämme aufrechterhält. In der Studie TANGO I wurde gezeigt, dass eine Therapie mit Meropenem/Vaborbactam bei Patienten mit einer durch Enterobacteriaceae verursachten komplizierten Harnwegsinfektion einer Standardbehandlung mit Piperacillin/Tazobactam nicht unterlegen ist. In TANGO II erwies sich Meropenem/Vaborbactam bei Patienten mit Infektionen mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae den besten verfügbaren Therapieregimen als überlegen. Meropenem/Vaborbactam wurde in TANGO I und TANGO II gut vertragen. Die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass Meropenem/Vaborbactam bei zahlreichen schweren Infektionen mit KPC-bildenden Enterobacteriaceae wirksam ist.
Arzneimitteltherapie 2019;37:213–7.

Die weltweite Ausbreitung Carbapenem-resistenter Enterobacteriaceae ist ein großes medizinisches Problem. Invasive Infektionen mit solchen Erregern gehen oft mit einer hohen Mortalität einher [10]. Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae-Stämmen beruht vornehmlich auf der Expression Carbapenem hydrolysierender Enzyme, den Carbapenemasen. Sie vermögen neben Carbapenemen auch viele andere Beta-Lactame zu hydrolysieren. Da Carbapenemase bildende Enterobacteriaceae häufig auch Resistenzmechanismen gegen andere Antibiotika (Tetracycline, Chinolone, Aminoglykoside) exprimieren, sind die Therapiemöglichkeiten bei Infektionen mit solchen Erregern stark limitiert. Potenziell noch wirksame Antibiotika weisen oft ein hohes toxisches Potenzial auf.

Die von Enterobacteriaceae gebildeten Carbapenemasen gehören zu folgenden Klassen [11]:

  • Ambler-Klasse A (Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen, KPC, und andere Enzyme)
  • Ambler-Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen, MBL, einschließlich New-Delhi-Metallo-Beta-Lactamasen, NDM)
  • Ambler-Klasse D (Oxacillinasen, OXA-48-ähnliche Beta-Lactamasen)

Carbapenemasen der KPC-Familie sind die am weitesten verbreiteten von Enterobacteriaceae exprimierten Carbapenemasen. KPC-bildende Enterobacteriaceae kommen besonders häufig in den USA, Mittel- und Südamerika, im Mittleren Osten, China, im Mittelmeerraum (Italien, Griechenland) und Südosteuropa (Rumänien) vor [1]. KPC-bildende Enterobacteriaceae gehören meist zur Spezies Klebsiella pneumoniae, daneben findet man KPC-Enzyme gehäuft bei Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter- und Citrobacter-Arten.

Das Carbapenem Meropenem (Abb. 1a) ist gegenüber den meisten von gramnegativen Bakterien gebildeten Beta-Lactamasen (Penicillinasen, Cephalosporinasen) stabil. Vaborbactam (zuvor RPX7009, Abb. 1b) ist ein neuartiger, zyklischer Nicht-Beta-Lactam-Beta-Lactamase-Inhibitor mit einer besonders hohen Affinität zu Serin-Klasse-A-Beta-Lactamasen wie den KPC-Enzymen sowie zu Klasse-C-Beta-Lactamasen. Das Boronsäure-Derivat vermag die Wirksamkeit von Meropenem gegen Enterobacteriaceae-Stämme, die solche Beta-Lactamasen bilden, aufrecht zu erhalten. Metallo-Beta-Lactamasen und Carbapenemasen der Klasse D werden hingegen durch Vaborbactam nicht oder nur geringfügig gehemmt [7, 8].

Abb. 1. Strukturformeln von Meropenem (a) und Vaborbactam (b)

Zulassung

Die fixe Kombination Meropenem/Vaborbactam (Vabomere®) wurde entwickelt, um schwere Infektionen mit Enterobacteriaceae-Stämmen (einschließlich solchen mit Carbapenem-Resistenz durch KPC-Expression) zu therapieren.

Vabomere® wurde im August 2017 von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen (einschließlich Pyelonephritis) zugelassen. Im November 2018 wurde Vabomere® von der EU für die Therapie von Erwachsenen mit komplizierten intraabdominellen Infektionen und nosokomial erworbener Pneumonie (einschließlich Beatmungspneumonie) sowie bei Patienten mit Bakteriämie/Sepsis zugelassen, die im Zusammenhang mit den genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird [4]. Darüber hinaus ist Vabomere® zur Behandlung von Infektionen mit aeroben gramnegativen Bakterien bei Erwachsenen mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten indiziert.

Wirkungsmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, indem es an essenzielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und deren Aktivität hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt. Die Wirkung von Vaborbactam basiert auf der Bildung eines kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es gegenüber der durch Beta-Lactamase vermittelten Hydrolyse stabil ist [3]. Vaborbactam hat in therapeutisch eingesetzter Konzentration keine eigene antibakterielle Wirkung.

Wirkungsspektrum und Resistenz

Enterobacteriaceae

In Abwesenheit erworbener Resistenzmechanismen zeigt Meropenem/Vaborbactam eine gute In-vitro-Aktivität gegen Enterobacteriaceae-Spezies [2]. Enterobacteriaceae-Arten sind natürlich sensibel gegen Meropenem und Meropenem/Vaborbactam. Gegen KPC- und Extended-Spectrum-Beta-Lactamasen-(ESBL-)bildende sowie AmpC (über)exprimierende Enterobacteriaceae-Stämme sowie multiresistente Enterobacteriaceae (Multidrug resistant strains, MDR) zeigt Meropenem/Vaborbactam ebenfalls eine gute In-vitro-Aktivität [2, 5].

Enterobacteriaceae mit einer erworbenen Resistenz gegen Meropenem/Vaborbactam exprimieren meist Metallo-Beta-Lactamasen oder Carbapenemasen der Klasse D [7]. Manche Meropenem/Vaborbactam-resistente Stämme bilden anstelle oder zusätzlich zu einer Klasse-B- oder Klasse-D-Carbapenemase auch Porin-Mutationen aus, die die Permeabilität der äußeren Membran verändern [3]. Eine Überexpression bestimmter Effluxpumpen kann ebenfalls die antibakterielle Wirkung von Meropenem/Vaborbactam verringern [8].

Einige Enterobacteriaceae zeigen zwar eine hohe Empfindlichkeit gegen Meropenem/Vaborbactam in vitro, bei Infektionen mit diesen Erregern wurde bislang jedoch keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen [4]. Dies gilt zum Beispiel bei Harnwegsinfektionen mit Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia-Arten und Citrobacter koseri.

Non-Fermenter

Meropenem/Vaborbactam zeigt eine verhältnismäßig schwache Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa: in einer großen In-vitro-Studie wurden 78 % aller Isolate (n = 2600) durch Meropenem und 79 % aller Isolate durch Meropenem/Vaborbactam inhibiert (Grenzwert ≤ 2 µg/ml nach EUCAST-Kriterien) [2]. Erworbene Carbapenem-Resistenzen bei P. aeruginosa gehen meist auf eine Kombination verschiedener Resistenzmechanismen (verminderte Expression des Porins OprD, gesteigerter Efflux und gesteigerte AmpC-Beta-Lactamase-Produktion) zurück [13].

Andere Non-Fermenter wie Stenotrophomonas maltophilia und viele Arten im Acinetobacter-baumannii-Komplex sind gegen Meropenem/Vaborbactam natürlich resistent [2]. Die natürliche Carbapenem-Resistenz von S. maltophilia basiert unter anderem auf einer chromosomal kodierten Metallo-Beta-Lactamase [13].

Grampositive Bakterien

Manche grampositive Bakterien zeigen eine natürliche (oder erworbene) Meropenem/Vaborbactam-Resistenz. Andere Bakterien, zum Beispiel einige Staphylokokken, zeigen eine hohe Empfindlichkeit gegen Meropenem/Vaborbactam in vitro, es ist bei Infektionen mit diesen Erregern jedoch keine klinische Wirksamkeit nachzuweisen [4]. Dies ist bedeutsam, da bei den Indikationen für Meropenem/Vaborbactam als Krankheitserreger auch Staphylokokken wie Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) und Enterokokken mit und ohne Vancomycin-Resistenz eine Rolle spielen. Die Mechanismen der natürlichen und erworbenen Beta-Lactam-Resistenz variieren in Abhängigkeit von Spezies und Stamm. Enterococcus faecium bildet zum Beispiel ein Penicillin-Bindeprotein (PBP) mit einer geringen Affinität zu Beta-Lactamen (PBP5) [13].

Dosierung

Meropenem/Vaborbactam liegt als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Vabomere® wird durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von drei Stunden alle acht Stunden gegeben. Die Behandlungszeit richtet sich nach der Infektion, beträgt aber mindestens fünf Tage. Bei alten Menschen und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Anders bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance (CrCl) von 10 bis 19 ml/min wird Vabomere® (1 g/1 g) alle 12 Stunden (Infusionszeit drei Stunden) gegeben, bei einer CrCl kleiner 10 ml/min (0,5 g/0,5 g) Vabomere® alle 12 Stunden [4].

Pharmakokinetik

Meropenem und Vaborbactam zeigen relativ ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften (Tab. 1). Meropenem und Vaborbactam dringen beim Menschen mit Konzentrationen von etwa 65 % bzw. 79 % der ungebundenen Plasmakonzentrationen in die Bronchialepithelflüssigkeit (ELF) ein. Die Konzentrations-Zeit-Profile sind für ELF und Plasma ähnlich [4].

Tab. 1. Pharmakokinetische Daten [3, 4]

Meropenem

Vaborbactam

Steady-State-Verteilungsvolumen (i. v. 2 g/2 g über 3 Stunden alle 8 Stunden)

20,2 Liter

18,6 Liter

Plasmaproteinbindung

2 %

33 %

Terminale Halbwertszeit (t½)

2,3 Stunden

2,25 Stunden

Mittlere renale Clearance

7,7 Liter/Stunde

10,5 Liter/Stunde

Mittlere nichtrenale Clearance

4,8 Liter/Stunde

Keine Angabe

Ausscheidung über die Nieren innerhalb von 24 bis 48 Stunden

40 bis 60 % unverändert

(weitere 25 % als mikrobiologisch inaktives Hydrolyseprodukt)

75 % bis 95 % unverändert

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidung führt zu hohen therapeutischen Konzentrationen beider Wirkstoffe im Urin [4].

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Meropenem/Vaborbactam bei schweren Infektionen mit (multiresistenten und nichtmultiresistenten) Enterobacteriaceae-Stämmen wurde in zwei klinischen Studien der Phase III im Vergleich zu Standardtherapien bzw. den besten verfügbaren Therapieregimen untersucht.

TANGO I

In TANGO I, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten klinischen Studie, wurde die Wirksamkeit von Meropenem/Vaborbactam bei der Behandlung erwachsener Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen im Vergleich zu einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam untersucht [6].

550 Patienten wurden 1 : 1 so randomisiert, dass sie entweder alle acht Stunden

  • Meropenem/Vaborbactam (i. v. 2 g/2 g über 3 Stunden; n = 274) oder
  • Piperacillin/Tazobactam (i. v. 4 g/0,5 g über 30 Minuten; n = 276) erhielten.

Nach minimal 15 Dosierungen konnten die Patienten auf eine orale Levofloxacin-Therapie wechseln, wenn sie die vorgegebenen Kriterien für eine Verbesserung des Outcomes erfüllten. Insgesamt war eine 10-tägige Therapie vorgesehen. Primärer Endpunkt nach FDA-Kriterien war der Gesamterfolg (klinische Heilung oder Verbesserung der Symptomatik und mikrobielle Eradikation) am Ende der intravenösen Therapie in der microbiologic-modified Intent-to-treat-(ITT-)Population; primärer Endpunkt nach EMA-Lesart die mikrobielle Eradikation am Test-of-Cure-Besuch in der microbiologic-modified ITT-Population und in der mikrobiologisch evaluierbaren Population. Als Rahmen der Nichtunterlegenheit wurde –15 % festgesetzt.

Nach FDA-Kriterien wurde ein Gesamterfolg in 98,4 % aller Fälle (189 von 192 Patienten) unter Meropenem/Vaborbactam und in 94 % aller Fälle (171/182) unter Piperacillin/Tazobactam erreicht. Nach den Kriterien der EMA wurde eine mikrobielle Eradikation in der microbiologic modified ITT-Population in 66,7 % aller Fälle (128/192) unter Meropenem/Vaborbactam und in 57,7 % aller Fälle (105/182) unter Piperacillin/Tazobactam erreicht; die mikrobielle Eradikation in der mikrobiologisch evaluierbaren Population wurde in 66,3 % aller Fälle (118/178) unter Meropenem/Vaborbactam erzielt (vs. 60,4 % (102/169) unter Piperacillin/Tazobactam).

Sowohl nach FDA- als auch EMA-Kriterien wurde die Nichtunterlegenheit (und später auch die Überlegenheit) des neuen Therapieregimes nachgewiesen. Aus ethischen Gründen wurde in TANGO I die Therapie bei Infektionen mit Carbapenem-resistenten Bakterien nicht untersucht [6].

TANGO II

In der 2014 bis 2017 durchgeführten multinationalen, multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie TANGO II untersuchte man die Wirksamkeit und Sicherheit von Meropenem/Vaborbactam im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT). Die Studienärzte behandelten erwachsene Patienten mit schweren Infektionen (komplizierte Harnwegsinfektionen, bakterielle Pneumonie, Sepsis/Bakteriämie, komplizierte intraabdominelle Infektionen), die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) (oder einer als intermediär zu bewertenden Empfindlichkeit) hervorgerufen worden waren [12].

77 Patienten mit einer bestätigten CRE-Infektion oder Verdacht auf eine CRE-Infektion wurden randomisiert; 47 Patienten mit einer bestätigten CRE-Infektion bildeten die für die Datenanalyse verwendete mCRE-MITT-(microbiologic-CRE-modified intent-to-treat-)Population.

Die Patienten wurden 2 : 1 so randomisiert, dass sie entweder

  • Meropenem/Vaborbactam (i. v. 2 g/2 g über 3 Stunden alle 8 Stunden für 7 bis 14 Tage) oder
  • BAT (intravenöse Mono- oder Kombinationstherapie mit Polymyxinen, Carbapenemen, Aminoglykosiden, Tigecyclin oder Monotherapie mit Ceftazidim/Avibactam) erhielten.

Als Studienendpunkte wurden die klinische Heilung, die Gesamtmortalität am Tag 28 nach Therapiebeginn, die mikrobiologische Heilung und der Gesamterfolg (klinische Heilung und mikrobiologische Eradikation des Erregers) definiert. Ausgeschlossen wurden Patienten mit CRE-Infektionen, die durch Metallo-Beta-Lactamasen oder Oxacillinasen-bildende Enterobacteriaceae hervorgerufen wurden.

Am Ende der Therapie wurden in der mCRE-MITT-Population unter Meropenem/Vaborbactam eine Heilungsrate von 65,6 % (21 von 32 Patienten) und unter einer BAT eine Heilungsrate von 33,3 % (5/15) dokumentiert. Die Gesamtmortalität betrug unter Meropenem/Vaborbactam 15,6 % (5/32) und unter einer BAT 33,3 % (5/15) [12].

Verträglichkeit

Meropenem/Vaborbactam erwies sich in klinischen Studien der Phase I, II und III als gut verträglich. Die bei den 322 Patienten aus den Phase-III-Studien (gepoolte Daten TANGO I und II) am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Kopfschmerz (8,1 % der Patienten), Diarrhö (4,7 %), Phlebitis an der Infusionsstelle (2,2 %) und Übelkeit (2,2 %) [6, 12]. In der Studie TANGO I zeigte sich unter Meropenem/Vaborbactam und Piperacillin/Tazobactam eine ähnlich gute Verträglichkeit [6]. Infolge des (bekannten) nephrotoxischen Potenzials einiger Vergleichssubstanzen ergaben sich hingegen in der Studie TANGO II große Unterschiede in der Verträglichkeit: unter Meropenem/Vaborbactam kam es in 24 % aller Fälle zu therapiebedingten unerwünschten Wirkungen und in 4 % der Fälle zu renalen Nebenwirkungen. Unter einer besten verfügbaren Therapie traten in 44 % aller Fälle therapiebedingte und in 24 % der Fälle renale Nebenwirkungen auf [12].

Arzneistoffwechselwirkungen

Über die Arzneistoffwechselwirkungen von Vabomere® ist noch nicht viel bekannt. Vorsicht vor der Anwendung ist geboten, wenn Vabomere® gleichzeitig mit Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite angewendet wird und diese Arzneimittel überwiegend durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden; aussagekräftige Daten zur Beurteilung, ob Meropenem oder Vaborbactam Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzymen sein können, sind noch nicht verfügbar. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vaborbactam CYP2D6 hemmen kann [4].

Meropenem ist ein Substrat von OAT1 und OAT3; daher konkurriert Probenecid mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt die renale Ausscheidung von Meropenem. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Vabomere® wird nicht empfohlen, da dies erhöhte Plasmakonzentrationen von Meropenem nach sich ziehen kann.

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen an Patienten, die Valproinsäure erhalten, die Plasmaspiegel von Valproinsäure auf Konzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereichs reduzieren kann, wodurch sich das Risiko für das Auftreten von Anfällen vergrößert. Wenn eine Anwendung von Vabomere® notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie erwogen werden [4].

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Vabomere® darf nicht bei einer Überempfindlichkeit gegen Carbapeneme oder andere Beta-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden. Wegen des Risikos einer Lebertoxizität (Leberfunktionsstörung mit Cholestase und Zytolyse) sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Vabomere® engmaschig überwacht werden. Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen sollten die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam überwachen lassen [4].

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit der Anwendung von Vabomere® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Vabomere® während der Schwangerschaft vermieden werden [4]. Ob Vabomere® beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht, ist bislang unbekannt. Da ein Risiko für das Neugeborene jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, ist das Stillen vor dem Beginn der Therapie zu unterbrechen. Die Wirkung von Vabomere® auf die menschliche Fertilität wurde bislang nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Meropenem und Vaborbactam ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität [4].

Fazit

Vabomere® erwies sich bei zahlreichen schweren Infektionen mit multiresistenten (und nicht multiresistenten) Enterobacteriaceae-Stämmen als wirksam. Ein besonderer Pluspunkt der Wirkstoffkombination ist ihre Aktivität bei schweren Infektionen mit Carbapenemase-exprimierenden Bakterien, bei gleichzeitiger Wirksamkeit gegen ESBL- und AmpC-bildende Stämme. Da die Kombination jedoch nur gegen bestimmte Carbapenemasen wirksam ist, sind Kenntnisse über die lokale und regionale Epidemiologie dieser Enzyme von großer Bedeutung. Nach Ansicht vieler Experten sollte Vabomere® als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit schweren Infektionen mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae durch KPC-bildende Erreger eingesetzt werden (z. B. [9]). Manche Experten fordern zudem, den Einsatz auf diese Indikationen zu beschränken. Zu beachten ist, dass bei den Indikationen für Vabomere® neben Enterobacteriaceae auch viele andere Bakterien als Krankheitserreger auftreten können. Hier ist die relativ schwache Wirksamkeit der Kombination auf P. aeruginosa und die fehlende Wirkung auf viele grampositive Bakterien von Bedeutung. Wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger zum Infektionsprozess beitragen, sollten alternative oder zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe angewendet werden [4].

Interessenkonflikterklärung

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Literatur

1. Albiger B, Glasner C, Struelens MJ, Grundmann H, et al. European Survey of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae working group. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015. Euro Surveill 2015;20:piiD30062.

2. Castanheira M, Huband MD, Mendes RE, Flamm RK. Meropenem-vaborbactam tested against contemporary gram-negative isolates collected worldwide during 2014, including carbapenem-resistant, KPC-producing, multidrug-resistant, and extensively drug-resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:5454–8.

3. Dhillon S. Meropenem/vaborbactam: a review in complicated urinary tract infections. Drugs 2018;78:1259–70.

4. European Medicines Agency (EMA). Produktinformation Vabomere, November 2018. Online unter https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vabomere-epar-product-information_de.pdf (Zugriff am 08.05.19).

5. Hackel MA, Lomovskaya O, Dudley MN, Karlowsky JA, et al. In vitro activity of meropenem-vaborbactam against clinical isolates of KPC-positive Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2018;62:1–10.

6. Kaye KS, Bhowrnick T, Metallidis S, Bleasdale SC, et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary infection – the TANGO randomized clinical trial. JAMA 2018;319:788–99.

7. Livermore DM, Mushtaq S. Activity of biapenem (RPX2003) combined with the boronate beta-lactamase inhibitor RPX7009 against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother 2013;68:1825–31.

8. Lomovskaya O, Sun D, Rubio-Aparicio D, Nelson K, et al. Vaborbactam: spectrum of beta-lactamase inhibition and impact of resistance mechanisms on activity in Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:pii:e01443–17.

9. Petty LA, Henig O, Patel TS, Pogue JM, et al. Overview of meropenem-vaborbactam and newer antimicrobial agents for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Infect Drug Resist 2018;11:1461–72.

10. Pitout JD, Nordmann P, Poirel L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae, a key pathogen set for global nosocomial dominance. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:5873–84.

11. van Duin D, Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence 2017;8:460–9.

12. Wunderink RG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Rahav G, Mathers AJ, et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: the TANGO II randomized clinical trial. Infect Dis Ther 2018;7:439–55.

13. Zhanel GG, Lawrence CK, Adam H, Schweizer F, et al. Imipenem-relebactam and meropenem-vaborbactam: two novel carbapenem-beta-lactamase inhibitor combinations. Drugs 2018;78:65–98.



Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Med. Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abt. Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de


Meropenem/vaborbactam – the first carbapenem-beta-lactamase-inhibitor combination for treatment of severe infections due to carbapenem resistant, KPC-producing Enterobacteriaceae

The global spread of carbapenemase producing Enterobacteriaceae necessitates the development of novel antibacterial agents acting against these multidrug resistant bacteria. Vaborbactam is a new, highly active non beta-lactam beta-lactamase inhibitor of class A carbapenemases such as Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC) and class C beta-lactamases. It retains the activity of meropenem against Enterobacteriaceae strains producing these enzymes. In the phase III trial TANGO I in patients with complicated urinary tract infections attributed to Enterobacteriaceae, intravenous meropenem/vaborbactam was noninferior to intravenous piperacillin/tazobactam for overall success (FDA primary endpoint) and microbial eradication (EMA primary endpoint). In the phase III trial TANGO II in patients with severe infections due to carbapenem resistant Enterobacteriaceae, the efficacy of meropenem/vaborbactam versus best available therapy was evaluated. Treatment with meropenem/vaborbactam resulted in higher rates of clinical cure at the end of therapy and a decreased mortality. Meropenem/vaborbactam is generally well tolerated, with a tolerability profile similar to that of piperacillin/tazobactam. The available data strongly suggest a good efficacy of meropenem/vaborbactam in the treatment of several severe infections due to KPC-producing Enterobacteriaceae.

Key words: meropenem/vaborbactam, Enterobacteriaceae, carbapenem resistance, carbapenemase, KPC, multidrug resistance, clinical trial, TANGO I, TANGO II

Arzneimitteltherapie 2019; 37(06):213-217.