Meropenem/Vaborbactam in der klinischen Praxis


Aus Expertensicht

Stephan Achterberg, Martin Witzenrath und Miriam S. Stegemann, Berlin

Arzneimitteltherapie 2019;37:218–9.

Der Antibiotikaverbrauch ist global über die letzten Jahrzehnte deutlich gestiegen. In Industrienationen und sogenannten „High Income Countries“ wird nach wie vor der Hauptteil der Antibiotika weltweit verbraucht. Die größte Dynamik mit steigendem Verbrauch hingegen ist in den bevölkerungsstarken „Low and Middle Income Countries“ zu erkennen. Neben dem allgemeinen Anstieg des Verbrauchs von Antibiotika werden auch zunehmend sogenannte Reserveantibiotika eingesetzt [3]. Brisant ist dies einerseits vor dem Hintergrund, dass Antibiotika häufig ohne korrekte Indikation oder nicht leitliniengerecht eingesetzt werden. Zum anderen trägt der hochfrequente Einsatz von Antiinfektiva zur weiteren Ausbreitung von Antibiotika-resistenten Bakterien bei. Hierbei ist die Zunahme der Resistenzraten im gramnegativen Bereich besonders besorgniserregend. Des Weiteren spielt die Zunahme der multiresistenten Carbapenemase-produzierenden Enterobacteriaceae (CRE) in vielen Ländern der Welt eine besondere Rolle. In Deutschland sind Infektionen durch gramnegative Erreger mit Carbapenemasen bisher selten, jedoch wird eine Zunahme ihrer Häufigkeit aufgrund einer Zunahme in süd- und südosteuropäischen Nachbarländern befürchtet. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte 2017 eine Liste mit Erregern, für die aufgrund zunehmender Resistenzen dringend neue Antibiotika benötigt werden. Die höchste Priorität haben Carbapenem-resistente gramnegative Erreger [5].

Neue antiinfektive Therapieoptionen sind jedoch in den letzten Jahren vorrangig für Infektionen mit grampositiven Erregern zugelassen worden. Die Anzahl der zur Therapie von Infektionen durch multiresistente gramnegative Erreger einsetzbaren Antiinfektiva ist deutlich geringer, obwohl hier der höchste Bedarf liegt. Während die meisten Zulassungsstudien der Neuentwicklungen in jüngerer Vergangenheit eine „Nichtunterlegenheit“ gegenüber etablierten Therapieregimes nachwiesen, werden vielmehr überlegene Therapieoptionen benötigt. Zusätzlich sind die zuletzt neu zugelassenen Antibiotika größtenteils auf ein sehr enges Indikationsgebiet beschränkt. Von den wenigen neu zugelassenen Antiinfektiva profitieren daher bislang eher wenige Patienten. Mit der Entwicklung und Zulassung der Kombination Meropenem/Vaborbactam werden einige Erreger, die die WHO als Erreger mit kritischer Priorität eingestuft hat, adressiert. Der borhaltige Beta-Lactamase-Inhibitor Vaborbactam in Kombination mit Meropenem hemmt bestimmte Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae wie E. coli und Klebsiella pneumoniae. Für Infektionen durch Carbapenem-resistente Erreger mit Serin-Enzymen der Ambler-Klassen A (inklusive KPC, CTX-M) und C (AmpC) stellt die Zulassung eine neue Therapieoption dar. Das Zulassungsspektrum der EMA für Meropenem/Vaborbactam umfasst komplizierte intraabdominelle Infektionen, nosokomial erworbene Pneumonien (einschließlich Beatmungspneumonie) und komplizierte Harnwegsinfekte und Pyelonephritiden. Zusätzlich wurde das Einsatzgebiet um die Behandlung gramnegativer Infektionen erweitert, die anderweitig nicht behandelbar sind. Damit wird ein zusätzlicher Spielraum für den Einsatz gegeben. Im Gegensatz zu Avibactam, das in Kombination mit Ceftazidim gegen Carbapenemasen der Klasse D (Oxa-48) eingesetzt werden kann, ist Vaborbactam/Meropenem allerdings weitgehend unwirksam gegen Carbapenemasen der Klassen B (Metallo-Beta-Lactamasen wie NDM und VIM) und D (Oxa-48). In Deutschland dominieren die Carbapenemasen Oxa-48, KPC-2 und -3, VIM-1 und NDM-1. Daher hat Meropenem/Vaborbactam keine ausreichende Wirksamkeit bei Infektionen durch Erreger mit drei der vier in Deutschland am häufigsten vorkommenden Carbapenemasen [4]. Somit fehlen trotz der neuen Therapieoption weiterhin wirksame Therapien für die Behandlung von Infektionen mit bestimmten Carbapenemase-produzierenden Erregern. Da Meropenem/Vaborbactam in Deutschland bisher noch nicht vermarktet wird, konnten außerhalb der beiden Zulassungsstudien Tango I und II hierzulande keine praktischen klinischen Erfahrungen gesammelt werden [2, 6].

Die Therapie komplizierter Infektionen mit Reserveantibiotika sollte immer durch ein multidisziplinäres Antibiotic-Stewardship-(ABS-)Team mit infektiologischer, mikrobiologischer und pharmazeutischer Kompetenz gesteuert werden, besonders wenn noch wenig klinische Erfahrung mit einem antiinfektiven Medikament besteht. Aufgrund der besonderen Komplexität der Pharmakokinetik und -dynamik von Meropenem/Vaborbactam, deren Relevanz erst durch regelmäßigen kontrollierten klinischen Einsatz sichtbar werden wird, gilt dies im vorliegenden Fall in besonderem Maße. Im Rahmen von Antibiotic-Stewardship-(ABS-)Programmen erfolgt die Optimierung des Einsatzes vorhandener Therapieoptionen in Hinblick auf die adäquate Auswahl, Dosierung, Anwendungsdauer und Applikation des Antibiotikums [1]. ABS-Programme sind effektiv in Hinsicht auf die Reduktion von Resistenzentwicklung und Optimierung der Behandlungsqualität. Besonders für Antiinfektiva mit speziellen Einsatzgebieten und Reserveantibiotika muss die Therapie individuell auf Grundlage des klinischen Schweregrads und Komorbiditäten, der mikrobiologischen Empfindlichkeitsprüfung mit MHK-Werten und pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der antiinfektiven Therapie angepasst werden.

Fazit

Zweifellos stellt die Verfügbarkeit von Meropenem/Vaborbactam eine positive Entwicklung dar. Aufgrund der Vielfältigkeit der Resistenzprofile der verschiedenen Erregerspezies wird sich jedoch erst im Rahmen weiterer Studien und in der regelmäßigen fach- und sachgerechten klinischen Anwendung zeigen, wie sich die Kombination Meropenem/Vaborbactam als neue Therapieoption bewährt.


Dr. med. Miriam S. Stegemann, Infektiologin, Internistin, Diploma „Tropical Medicine and Hygiene“ Lima, Peru. Oberärztin der Medizinischen Klinik m. S. Infektiologie und Pneumologie und Leiterin des Antibiotic Stewardship Programms der Charité Universitätsmedizin Berlin.

Herr Stephan Achterberg ist Fachapotheker für Infektiologie und Arzneimittelinformation.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren geben an, dass im Zusammenhang mit dem Artikel keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literatur

1. De With K, et al. Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus. AWMF-Registernummer 092/001 – update 2018. https://www.antibiotic-stewardship.de/fileadmin/media/initiative/Langfassung_der_Leitlinie_Strategien_zur_Sicherung_rationaler_Antibiotika-Anwendung_im_Krankenhaus.pdf (Zugriff am 08.05.2019).

2. Kaye KS, et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary tract infection: The TANGO I randomized clinical trial. JAMA 2018;319:788–99.

3. Klein EY, van Boeckel TP, Martinez EM, et al. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E3463–70.

4. Pfennigwerth N. Bericht des NRZ für gramnegative Krankenhauserreger. Epid Bull 2017;25:229–33.

5. World Health Organization (WHO). Antibacterial agents in clinical development: an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2017 (WHO/EMP/IAU/2017.12). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

6. Wunderink RG, et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: The TANGO II randomized clinical trial. Infect Dis Ther 2018;7:439–55.



Dr. Miriam S. Stegemann, Oberärztin, Stephan Achterberg, Fachapotheker, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m. S. Infektiologie und Pneumologie, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, E-Mail: miriam.stegemann@charite.de

Univ.-Prof. Dr. med. Martin Witzenrath, Standortleitung der Klinik, Charité Campus Mitte, Medizinische Klinik m. S. Infektiologie und Pneumologie, Campus Virchow-Klinikum, Charitéplatz 1, 10117 Berlin


Meropenem/Vaborbactam: clinical practice

Meropenem/Vaborbactam is a novel antibiotic approved in Europe and the USA. Its activity against certain multidrug resistant bacilli is promising. The appropriate clinical application of the novel antimicrobial combination is currently unclear, but ‘real world’ reports will be helpful in indicating how clinicians are using these new options. Antibiotic stewardship is a key to improve the selection of existing and novel antibiotic therapies. The use of Meropenem/Vaborbactam needs to be integrated into a coherent set of actions which promote using antimicrobials responsibly.

Key words: antibiotic stewardship, multidrug resistance, Meropenem, Vaborbactam

Arzneimitteltherapie 2019; 37(06):218-219.