Wechselwirkungsrisiken mit zielgerichtet wirksamen, niedermolekularen Arzneistoffen in der klinischen Onkologie

Die Entstehung von Arzneimittelwechselwirkungen ist generell sehr komplex und beruht im Wesentlichen auf (1) physikalisch-chemischen Interferenzen (z. B. Bildung unlöslicher Komplexe im Gastrointestinaltrakt), (2) pharmakokinetisch getriggerten Prozessen (z. B. Induktion oder Inhibition von Cytochrom-P450-Isoenzymen bzw. transmembranär lokalisierten Efflux- und Influx-Pumpen) sowie (3) pharmako-/toxikodynamischen Interaktionen am Zielrezeptor.

Die Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems durch potente Induktoren oder Inhibitoren wurde in der Vergangenheit in vielen Übersichtsarbeiten bereits umfassend abgehandelt. Der Einfluss Magen-pH-Wert erhöhender Arzneimittel wie von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H₂-Antihistaminika (H₂RA) sowie der Einfluss von Nahrungseffekten auf die absolute Bioverfügbarkeit verschiedener Peroralia ist in der klinischen Onkologie bisher weit weniger gut untersucht.

Damit ein Wirkstoff aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann, muss er zunächst von einer festen in eine lösliche Form überführt werden. Ideal wäre es, wenn der Wirkstoff relativ pH-unabhängig auch in höheren Konzentrationen sehr gut wasserlöslich wäre und gleichzeitig eine hohe Membran-Permeabilität aufweist, wie beispielsweise Imatinib oder Ruxolitinib. Der Grad der Löslichkeit eines Wirkstoffs ist eng mit seinen physiko-chemischen Eigenschaften verknüpft. Während im Magen ein pH-Wert von 1,5 bis 2 vorliegt, erhöht sich dieser auf etwa 5 bis 6 im Duodenum und Jejunum, auf etwa 6,5 bis 7,4 im Ileum und schließlich auf 7,4 im Kolon. Da die meisten Kinaseinhibitoren schwache N-haltige Basen sind, werden sie im Magen protoniert und in Lösung gebracht. Beim Wechsel in den Dünndarm nimmt ihre Löslichkeit wieder ab. Sind sie gleichzeitig relativ lipophil, nimmt ihre Löslichkeit in der wässrigen Umgebung weiter ab. Wird durch einen PPI oder einen H₂RA bereits der erste Solubilisierungsschritt eingeschränkt, ist eine niedrigere absolute Bioverfügbarkeit die Folge [10, 27].

Bis heute zählt der Fallbericht von Pape et al. zu Dasatinib und PPI [29] zu den eindrucksvollsten Beispielen, wie es im Rahmen der gemeinsamen Verabreichung eines Kinaseinhibitors und eines PPI zu einer sehr ausgeprägten Senkung der Kinaseinhibitor-Plasmaspiegel kommen kann (Tab. 2). Die Esomeprazol-induzierte Steigerung des Magen-pH-Werts (Dosis: 40 mg/Tag) hatte eine Abnahme des Spitzenspiegels (C_max) um 56 % und der Kinaseinhibitor-Exposition (AUC-Wert) um 32 % zur Folge (Abb. 1). Aus ihren Beobachtungen schlussfolgerten die Autoren, dass eine Kombination aus Dasatinib und einem PPI über längere Zeit das Therapieziel der langfristigen zytogenetischen Remission bei CML-Patienten gefährdet [29].

Im Rahmen der Behandlung von Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) und zugrundeliegender EGFR1-Treibermutation wertete die Studiengruppe um Chu et al. zwei Patientengruppen aus. Die eine Gruppe hatte den Kinaseinhibitor Erlotinib (Tarceva^®) ohne gleichzeitigen Protonenpumpenhemmer (PPI) über längere Zeit, die andere wiederum über mehrere Monate gemeinsam mit einem PPI erhalten. Da seit längerem bekannt ist, dass diese Kombination zu einer Abnahme der Erlotinib-AUC um etwa 40 % führen kann (Tab. 2), hatte die Studiengruppe aufgrund der Wechselwirkung eine Beeinträchtigung der klinischen Wirksamkeit postuliert. Das Ergebnis ihrer Untersuchung war zweifelsohne beeindruckend: Durch die Komedikation war es zu einer signifikanten Senkung der Gesamtüberlebenszeit von 16,8 (ohne PPI) auf 12,9 Monate (mit PPI) gekommen (p = 0,003) [7].

Sunitinib weist einen pk_s-Wert von 8,95 auf und ist über den pH-Bereich von 1,2 bis 6,8 in einer Konzentration von 25 mg/ml gut wasserlöslich. Dass im Rahmen einer retrospektiven Analyse von Patientenakten eine negative Beeinflussung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS: 18,9 vs. 23,6 Wochen, p = 0,04) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) unter Sunitinib und PPI/H₂RA gegenüber Sunitinib ohne PPI/H₂RA beobachtet wurde, war unter klinisch-pharmakokinetischen Gesichtspunkten nicht zu erwarten gewesen (Tab. 2) [12]. Eine andere retrospektive Untersuchung konnte diesen Effekt allerdings nicht bestätigen [23, 28].

Axitinib weist einen pk_s-Wert von 4,8 auf, sodass seine Löslichkeit von 1,8 mg/ml (pH = 1,1) auf 0,0002 mg/ml (pH = 7,8) pH-abhängig sinkt. Allerdings führt die PPI-induzierte pH-Erhöhung (z. B. Rabeprazol) nur zu einer AUC-Reduktion von etwa 15 %, was nach den gängigen Bioäquivalenz-Kriterien toleriert werden kann (Tab. 2), sodass eine Komedikation von PPI und Axitinib bis auf weiteres erfolgen darf [23].

Besonders bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang die Ausgangssituation beim CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (Ibrance^®). Würde man Ibrance^® nüchtern gemeinsam mit einem PPI einnehmen, wäre eine AUC-Abnahme um etwa 46 % die Folge. Wird der CDK4/6-Inhibitor hingegen zum Essen eingenommen, hebt sich der negative Effekt des PPI auf die Absorption weitgehend auf, da der positive Nahrungseffekt auf die Absorption des lipophilen Arzneistoffs den negativen Effekt des PPI kompensieren kann. Folglich findet sich in der Fachinformation der wichtige Hinweis, Ibrance^® generell mit einer Mahlzeit einzunehmen, unabhängig davon, ob ein PPI verwendet wird oder nicht.

Eine Interaktionsstudie mit Pazopanib und Esomeprazol (Gabe von Pazopanib 800 mg p. o. morgens und Esomeprazol 40 mg p. o. abends) hatte zum Ergebnis, dass es unter Steady-State-Bedingungen zu einer Abnahme der TKI-Exposition (AUC) um etwa 36 % kam (Tab. 3). Auch die AUC-Werte mehrerer Pazopanib-Metaboliten lagen um 30 bis 48 % niedriger [37]. Unter klinisch-pharmakokinetischen Vorzeichen handelt es sich damit um eine relevante Wechselwirkung, da die üblichen Bioäquivalenzgrenzen von –20 % deutlich unterschritten werden. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA kam deshalb nachvollziehbar zu dem Schluss, dass die Kombination aus Pazopanib und PPI oder H₂RA vermieden werden sollte. Die europäische Zulassungsbehörde EMA lässt die Kombination Pazopanib/PPI hingegen weiter zu, empfiehlt allerdings die gemeinsame Gabe (d. h. jeweilige tägliche Einmalgabe) abends (Tab. 3). Im Falle eines H₂RA empfiehlt die EMA, dass der H₂RA (z. B. Ranitidin) entweder zwei Stunden nach oder zehn Stunden vor Pazopanib eingenommen werden sollte. Wahrscheinlich war man in diesem Zusammenhang der Auffassung gefolgt, dass unter den Vorzeichen, beide gleichzeitig abends zu geben, der PPI-Effekt auf den Magen-pH-Wert vor der nächsten Einnahme am geringsten sein dürfte.

Während bei Erlotinib und Dasatinib beide Zulassungsbehörden, EMA und FDA, zu analogen Schlüssen bei PPI- bzw. H₂RA-Komedikationen kommen, sind die Abweichungen bei Pazopanib und Nilotinib offensichtlich (Tab. 3). Interessant sind in diesem Zusammenhang auch die Studienergebnisse von McAlister et al. Ähnlich wie in der Studie von Chu et al. mit Erlotinib und PPI bei NSCLC-Patienten wurden auch in dieser retrospektiv ausgelegten Studie zwei Studienarme miteinander verglichen, um den Effekt eines säurehemmenden Medikaments (H₂RA/PPI) auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) zu prüfen. Viele Experten hatten einen ähnlichen Ausgang wie bei der Erlotinib-Studie von Chu et al. erwartet. Die Auswertung von McAlister et al. hatte allerdings ein anderes Ergebnis zur Folge: Die Gesamtüberlebenszeit in Verbindung mit dem Kinaseinhibitor Pazopanib war durch die Komedikation mit einem H₂RA/PPI nicht signifikant beeinflusst worden (30,1 Monate unter Pazopanib ohne PPI vs. 28 Monate unter Pazopanib mit PPI; p = n. s.) [26].

Generell ist zu beachten, dass die Interaktion zwischen PPI und Kinaseinhibitor keinem Klasseneffekt innerhalb einer Kinaseinhibitor-Klasse unterliegt, sodass ein PPI-Effekt auf die Dasatinib-Exposition nicht auf die anderen Vertreter dieser Gruppe 1 : 1 übertragen werden kann (Tab. 3). Es ist deshalb nachvollziehbar, wenn bei bestehenden Unklarheiten in der klinischen Praxis gerne auf weniger PPI-interaktionsanfällige Vertreter, wie Osimertinib (Tagrisso^®) statt Erlotinib (Tarceva^®), beim NSCLC ausgewichen wird (Tab. 1), wenn man aufgrund der begleitenden Grunderkrankung (z. B. Refluxösophagitis) auf einen PPI nicht verzichten kann [5].

Bliebe man dagegen bei Erlotinib und einem PPI, müsste man kurzfristige pH-Senkungen mit beispielsweise Coca-Cola Classic oder Betain-HCl kurz vor der Einnahme von Tarceva^® vorsehen, was in der Praxis wenig überzeugt [35, 38]. Empirische Erlotinib-Dosiserhöhungen als mögliche Kompensation sind weder durch Studiendaten belegt noch pharmakoökonomisch vertretbar.

Ist ein H₂-Antihistaminikum (z. B. Ranitidin^®) als Alternative einsetzbar, so können zeitliche Abstände (d. h. zwei Stunden nach Kinaseinhibitor-Einnahme) eine Option sein, allerdings sollte dabei der Kinaseinhibitor möglichst nur einmal am Tag eingenommen werden müssen. Antazida sind zwar mit den zeitlich kurzfristigsten Effekten einer Magen-pH-Wert-Erhöhung verbunden, allerdings sind sie deutlich weniger effektiv als H₂RA und PPI.

Wird ein Arzneimittel gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen, so sind drei verschiedene Szenarien möglich: (1) die klinisch-pharmakokinetischen Parameter C_max und AUC bleiben gegenüber einer Nüchterneinnahme weitgehend unverändert, (2) die C_max und/oder AUC werden deutlich gesenkt („negativer Nahrungseffekt“), oder (3) die C_max und/oder AUC werden erheblich gesteigert („positiver Nahrungseffekt“) (Tab. 4) [10, 17, 25]. Dabei ist zu beachten, dass zulassungsrelevante Daten in den meisten Fällen aus Untersuchungen an gesunden Probanden stammen, die definierte Mahlzeiten zu sich nehmen müssen. Weitergehende Erfahrungen haben allerdings gezeigt, dass bei Patienten deutlich geringer ausgeprägte positive Nahrungseffekte die Folge sein können: Die Steigerung der Abirateron-C_max bzw. -AUC gemeinsam mit einer fettreichen Mahlzeit war bei gesunden Probanden mit einem Faktor von 10,0 bzw. 17,0 verbunden, während bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom nur Steigerungen um den Faktor 2,0 bzw. 2,3 zu erkennen waren. Verwendet wurde in diesem Zusammenhang ein stark fetthaltiges Frühstück mit zwei Spiegeleiern, zwei Scheiben Speck, zwei Scheiben Toast, vier Bratkartoffeln und etwa 240 ml Milch (Summe: 826 kcal) [6].

Während positive Nahrungseffekte häufig unter lipophilen Arzneistoffen zu beobachten sind und wahrscheinlich mit der verstärkten Gallensekretion und der damit verbundenen, verbesserten mizellaren Einbettung einhergehen, stehen negative Nahrungseffekte vor allem mit Komplexbildungen, kompetitiven Effekten bzw. sterischen Hinderungen an den transmembranären Carriern entlang der Enterozyten in Zusammenhang [10].

Ist eine Nüchterneinnahme vorgesehen, um ausgeprägte negative Nahrungseffekte einerseits oder nicht-kalkulierbare supratherapeutisch hohe Plasmaspiegel andererseits zu vermeiden, sind mindestens 30 Minuten vor der Nahrungsaufnahme vorzusehen. Zeitliche Abstände nach dem Essen sind schwieriger zu definieren, da es ganz wesentlich von der Nahrungszusammensetzung und der Verdauung abhängt, wie lange der Magen gefüllt bleibt [10, 18, 21]. Die aktuellen regulatorischen Vorgaben zur Einnahme zielgerichtet wirksamer Peroralia sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Wird eine ausdrückliche Einnahme des Fertigarzneimittels zu den Mahlzeiten empfohlen, so kann zum einen eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit (z. B. Imatinib) im Vordergrund stehen, zum anderen ein begrenzter, relativ gut kalkulierbarer positiver Effekt von maximal bis zu 20 % der Dosierung mitberücksichtigt werden (Tab. 4).

Viele Kinaseinhibitoren und andere zielgerichtet wirksame Peroralia in der klinischen Onkologie werden vor allem durch das Cytochrom-P450(CYP)-3A-System metabolisiert. In den meisten Fällen führen diese Stoffwechselwege zu inaktiven Metaboliten. Teilweise entstehen dabei aber auch ebenfalls aktive Metabolite (z. B. Imatinib, Sunitinib), die dann über weitere Biotransformationsschritte sukzessive inaktiviert werden.

Einige Vertreter der zielgerichtet wirksamen Peroralia unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt (z. B. Everolimus, Ibrutinib, Midostaurin), sodass bei gleichzeitiger Gabe eines potenten CYP3A-Inhibitors (z. B. Modellsubstanz Ketoconazol) die Exposition um mehr als das 10-Fache gesteigert wird (Tab. 5). Da in solchen Fällen auch moderate Inhibitoren (z. B. Grapefruit, Aprepitant) zu deutlichen AUC-Erhöhungen führen, ist ohne ein begleitendes therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) eine entsprechende Komedikation sehr kritisch zu sehen. Etwas kalkulierbarer ist der Sachverhalt, wenn die zu erwartende AUC-Steigerung durch beispielsweise Ketoconazol zwischen dem 2- und 5-Fachen liegt (Tab. 5), da in solchen Fällen häufig Dosisreduktionen des Kinaseinhibitors erwogen werden können, wenn die Komedikation mit dem Inhibitor unvermeidlich ist. Die Dauer der Inhibition wird ganz maßgeblich durch die Halbwertszeit (HWZ) des Inhibitors vorgegeben: wird er abgesetzt, ist nach einer Zeit, die das 4- bis 5-Fache der Halbwertszeit beträgt, kein Inhibitor im Plasma mehr vorhanden (Abb. 2).

Der Einsatz potenter CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) würde im Gegenzug eine Kinaseinhibitor-Dosissteigerung notwendig werden lassen. Allerdings können die AUC-Senkungen so beträchtlich sein (Tab. 5), dass eine Dosiserhöhung um 75 % bis 100 % angestrebt werden müsste, die aber ohne begleitendes TDM und aus Kostengründen nicht umgesetzt werden kann. Es ist deshalb immer vorrangig, für CYP-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Lumacaftor oder Johanniskraut) angemessene Therapiealternativen ohne induktives Potenzial einzusetzen, zumal – im Gegensatz zu den CYP-Inhibitoren – die Induktion nach Absetzen des Induktors durchaus sieben bis zehn Tage anhalten kann, da neue CYP-Enzyme gebildet worden sind, die nur allmählich wieder abgebaut werden (Abb. 2) [32].

Mit der Einführung von Enzalutamid (Xtandi^®) als CYP2C9-, 2C19- und 3A-Induktor sowie Abirateronacetat (Zytiga^®) als moderaten CYP2D6-Inhibitor ist insbesondere in der Uroonkologie deutlich geworden, dass auch durch zielgerichtet wirksame Arzneimittel selbst die Wirksamkeit einer Komedikation nachhaltig beeinflusst werden kann (Tab. 6) [1]. Klagt der Patient beispielsweise über Blutdruckerhöhungen nach Gabe von Enzalutamid, so sind es vielmehr die Verluste an beispielsweise Lercanidipin, einem CYP3A-Substrat, durch die Enzyminduktion und nicht das Antiandrogen selbst, die ursächlich für den beobachteten Begleiteffekt verantwortlich sind. Vergleichsweise wenige klinisch-pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse liegen bisher für den moderaten CYP-Induktor Dabrafenib vor, sodass die Angaben in Tabelle 6 nur als grobe Anhaltspunkte zu verstehen sind [8].

In der Hämatologie ist es vor allem Idelalisib, dessen stark CYP3A-inhibierende Wirkung in der Praxis zu beachten ist, während die Effekte von Imatinib als moderater Hemmstoff deutlich geringer sind und vor allem Komedikationen betreffen, die selbst einem hohen First-Pass-Effekt unterliegen (z. B. Simvastatin, Quetiapin, Lercanidipin) (Tab. 7) [3, 4, 8, 13]. Auch beim CDK4/6-Inhibitor Ribociclib, der beim Mammakarzinom eingesetzt wird, ist zu beachten, dass der Wirkstoff das CYP-Isoenzym CYP3A4 dosisabhängig stark bzw. moderat hemmt [22]. Die jeweilige Einstufung basiert auf der Steigerung der Midazolam-AUC nach oraler Gabe des Benzodiazepins (Tab. 6). Unklar bleibt hingegen, weshalb unter Erlotinib ein Phenytoin-Anstieg beobachtet wurde, da der Kinaseinhibitor bisher nicht als CYP2C9-Inhibitor eingestuft wurde.

Erst vor wenigen Jahren wurde darauf hingewiesen, dass eine PPI-Komedikation die absolute Bioverfügbarkeit des oralen Fluoropyrimidin-Derivats Capecitabin sehr wahrscheinlich nachhaltig beeinträchtigen kann [34]. Das Fertigarzneimittel Xeloda^® ist bereits seit 2002 verfügbar und erst jetzt wird diskutiert, ob die gemeinsame Gabe mit einem PPI die Solubilisierung des oralen Fluoropyrimidins ungünstig beeinflusst und ob sich daraus vielleicht sogar eine Verkürzung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit kolorektalem Karzinom ableiten lässt. Daher ist es nachvollziehbar, wenn Experten mittlerweile fordern, dass klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen zwischen neuen Peroralia in der Onkologie und Magen-pH-Wert erhöhenden Arzneimitteln umfassender während des Zulassungsverfahrens berücksichtigt werden sollten. Auf diesem Weg könnte man frühzeitiger verstehen, in welchem Umfang sich entsprechende prozentuale Veränderungen der absoluten Bioverfügbarkeit des Kinaseinhibitors bewegen. Außerdem sollten diese Erkenntnisse in darauf aufbauenden Phase-II/III-Studien in entsprechenden Randomisierungen der Patientengruppen mit einfließen, sodass ungleichmäßige Verteilungen einer PPI-Einnahme pro Studienarm rechtzeitig verhindert werden könnten.

Konkrete Aussagen zu Nahrungseffekten sind hingegen für die Zulassung bereits seit Jahren verpflichtend vorzulegen, wobei zu beachten ist, dass sie üblicherweise auf Untersuchungen an gesunden Probanden beruhen und nicht die Verhältnisse beim Zielkollektiv widerspiegeln müssen.

Bisherige Bioäquivalenzprüfungen legen das Hauptaugenmerk auf die C_max- und AUC-Werte. Beide sind aber nicht unbedingt die klinisch relevanten Parameter für eine Wirksamkeitsbeurteilung. Vielmehr zeigen Beispiele mit Imatinib, Nilotinib, Pazopanib oder Sunitinib, dass wahrscheinlich einer Messung der Talspiegel (C_min-Werte) direkt vor der nächsten Einnahme die relevantere Bedeutung zukommen dürfte. In diesem Zusammenhang darf nicht außer Acht gelassen werden, dass die meisten niedermolekularen Kinase- und Enzyminhibitoren reversibel wirken, sodass die C_min-Werte tatsächlich eine bessere Korrelation zur progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) als C_max-Werte mit sich bringen dürften [19].

Ob in diesem Zusammenhang die Option eines gelegentlich durchzuführenden TDM mit vorgegebenen Zielkorridoren mehr Sicherheit beim Einsatz dieser Substanzen bieten könnte, lässt sich letztendlich nur durch sehr aufwendige, prospektive Studien verifizieren. Vor allem unter der Federführung holländischer Kollegen wird seit Jahren intensiv an der Auswertung von Talspiegeln und Zielkorridoren geforscht. So wurden inzwischen für verschiedene Kinaseinhibitoren Werte publiziert, die als Anhaltspunkte für weitere Untersuchungen hilfreich sein können, wie: (1) Imatinib bei gastrointestinalen Stromatumoren ≥ 1,1 µg/ml, (2) Gesamt-Sunitinib (d. h. Sunitinib plus aktiver Metabolit) bei durchgängiger Gabe: ≥ 0,0375 µg/ml bzw. bei intermittierender Gabe: ≥ 0,05–0,1 µg/ml, oder (3) Pazopanib: ≥ 20 µg/ml [2, 9, 16]. Solche Plasmaspiegel-Bestimmungen können wahrscheinlich dazu beitragen, dass eine ausreichende Effektivität über die Zeit sichergestellt ist bzw. „Grenzwerte“ nicht überschritten werden, die für den Patienten mit einer deutlich erhöhten Toxizität verbunden sind [41]. Bedauerlicherweise waren in der retrospektiven Analyse von McAlister et al. zu Pazopanib und PPI-Gabe keine entsprechenden Werte verfügbar.

Sehr potente CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren können bei entsprechenden Abbauwegen zu nachhaltigen Veränderungen der Kinaseinhibitor-Exposition führen, die es zu beachten gilt. In diesen Fällen sollte – wenn immer möglich – eine angemessene Alternative (z. B. Levetiracetam anstelle von Phenytoin) bevorzugt werden. Gehen von der zielgerichtet wirksamen Substanz selbst Wechselwirkungsrisiken aus, sollte bei auftretenden Unverträglichkeiten generell auch an veränderte Effekte auf die Komedikation gedacht werden (Tab. 7).

Es besteht kein Zweifel, dass bei der zunehmenden Fülle an zielgerichtet wirksamen, niedermolekularen Inhibitoren in der Onkologie die interdisziplinären Verzahnungen verschiedener Experten immer wichtiger werden, um den klinisch-pharmakologischen Besonderheiten der einzelnen Substanzen auf Dauer gerecht werden zu können.

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp ist seit 1998 Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Fachliche Schwerpunkten sind die klinische Mykologie, Onkologie und Hämostaseologie sowie sich daraus ableitende pharmakoökonomische Herausforderungen.

H.-P. L. hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat erhalten von: AstraZeneca, Janssen, MSD, Pfizer. H.-P. L. hat Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel erhalten von: Janssen, medac, Astellas, AstraZeneca, MSD, Celgene, Pfizer

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Prof. Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Röntgenweg 9, 72076 Tübingen, E-Mail: Hans-Peter.Lipp@med.uni-tuebingen.de