Wechselwirkungsrisiken mit zielgerichtet wirksamen, niedermolekularen Arzneistoffen in der klinischen Onkologie


Protonenpumpeninhibitoren, Nahrungseffekte und Cytochrom-P450-Induktoren bzw. -Inhibitoren im Fokus

Hans-Peter Lipp, Tübingen

Zu den wichtigsten Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit oralen niedermolekularen, zielgerichtet wirksamen Tumortherapeutika zählen Komedikationen mit Magen-pH-Wert erhöhenden Arzneimitteln, begleitende positive oder negative Nahrungseffekte und Begleittherapien mit potenten Cytochrom-P450-3A-Induktoren und Inhibitoren. Je nach BCS-Klassifikation lassen sich Effekte durch Protonenpumpenhemmer und Nahrungseffekte teilweise voraussagen. Allerdings lassen sich klinisch-pharmakokinetische Veränderungen der Expositionen (z. B. AUC-Reduktion) unmittelbar nicht auf harte Endpunkte wie beispielsweise ein reduziertes Gesamtüberleben übertragen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Wirkstoffe zu richten, die einem hohen First-Pass-Effekt unterliegen, da sie besonders interaktionsanfällig sind.
Arzneimitteltherapie 2019;37:200–10.

Einführung

Die Entstehung von Arzneimittelwechselwirkungen ist generell sehr komplex und beruht im Wesentlichen auf (1) physikalisch-chemischen Interferenzen (z. B. Bildung unlöslicher Komplexe im Gastrointestinaltrakt), (2) pharmakokinetisch getriggerten Prozessen (z. B. Induktion oder Inhibition von Cytochrom-P450-Isoenzymen bzw. transmembranär lokalisierten Efflux- und Influx-Pumpen) sowie (3) pharmako-/toxikodynamischen Interaktionen am Zielrezeptor.

Die Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems durch potente Induktoren oder Inhibitoren wurde in der Vergangenheit in vielen Übersichtsarbeiten bereits umfassend abgehandelt. Der Einfluss Magen-pH-Wert erhöhender Arzneimittel wie von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H2-Antihistaminika (H2RA) sowie der Einfluss von Nahrungseffekten auf die absolute Bioverfügbarkeit verschiedener Peroralia ist in der klinischen Onkologie bisher weit weniger gut untersucht.

Rolle des pH-Werts und der Lipophilie

Damit ein Wirkstoff aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann, muss er zunächst von einer festen in eine lösliche Form überführt werden. Ideal wäre es, wenn der Wirkstoff relativ pH-unabhängig auch in höheren Konzentrationen sehr gut wasserlöslich wäre und gleichzeitig eine hohe Membran-Permeabilität aufweist, wie beispielsweise Imatinib oder Ruxolitinib. Der Grad der Löslichkeit eines Wirkstoffs ist eng mit seinen physiko-chemischen Eigenschaften verknüpft. Während im Magen ein pH-Wert von 1,5 bis 2 vorliegt, erhöht sich dieser auf etwa 5 bis 6 im Duodenum und Jejunum, auf etwa 6,5 bis 7,4 im Ileum und schließlich auf 7,4 im Kolon. Da die meisten Kinaseinhibitoren schwache N-haltige Basen sind, werden sie im Magen protoniert und in Lösung gebracht. Beim Wechsel in den Dünndarm nimmt ihre Löslichkeit wieder ab. Sind sie gleichzeitig relativ lipophil, nimmt ihre Löslichkeit in der wässrigen Umgebung weiter ab. Wird durch einen PPI oder einen H2RA bereits der erste Solubilisierungsschritt eingeschränkt, ist eine niedrigere absolute Bioverfügbarkeit die Folge [10, 27].

BCS-Klassifikation I bis IV

Eine wichtige Hilfestellung bei der Einschätzung, inwieweit Magen-pH-Wert-erhöhende Arzneimittel einen ungünstigen Einfluss auf die absolute Bioverfügbarkeit von Peroralia haben, bietet die BCS-Klassifikation (BCS: biopharmaceutical classification system), die den zulassungsrelevanten Dokumenten der jeweiligen Arzneistoffe entnommen werden kann (Tab. 1) [14, 15].

Liegt eine BCS-Klassifikation II vor, so ist die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs begrenzt, die Permeabilität durch Membranen hingegen relativ gut. Hinzu kommt, dass die Bioverfügbarkeit von Vertretern dieser Gruppe häufig mit einem positiven Nahrungseffekt assoziiert ist, vor allem wenn gleichzeitig fettreiche Mahlzeiten zum Einsatz kommen. Höhere Plasmaspiegel gegenüber einer Nüchterneinnahme sind die Folge. Dabei können die Steigerungen der absoluten Bioverfügbarkeit insgesamt sehr variabel sein [15]. Gehen von dem Wirkstoff potenzielle QT-Zeit-verlängernde Effekte aus (z. B. Pazopanib), so muss die Einnahme auf nüchternen Magen erfolgen, um das Risiko kritischer supratherapeutischer Spiegel so gering wie möglich zu halten. Allerdings sind mit der Nüchterneinnahme höhere Tagesdosen als mit einer Einnahme zum Essen erforderlich, um vergleichbare – aber weniger variable – Wirkstoffexpositionen über die Zeit zu erreichen [30]. Ein Beispiel für eine relativ lipophile N-haltige Base ist der Kinaseinhibitor Erlotinib, der erst bei relativ niedrigen Magen-pH-Werten ausreichend in Lösung geht und einen charakteristisch niedrigen pks(1)-Wert aufweist. Erlotinib unterliegt deshalb einem ausgeprägten positiven Nahrungseffekt und ist zum anderen weniger bioverfügbar im Rahmen einer PPI-Komedikation [20]. Bei einer Einstufung in die Gruppe IV ist die Löslichkeit unter physiologischen Bedingungen eingeschränkt, gleichzeitig die Membranpermeabilität vergleichsweise gering (Tab. 1). Vertreter der BCS-I-Klassifikation bieten hingegen sehr gute Voraussetzungen für eine hohe absolute Bioverfügbarkeit, da sie sehr gut wasserlöslich und membranpermeabel sind. So weisen wasserlösliche Vertreter wie Imatinib (pks: 1,5–8,1) oder Ruxolitinib deutlich höhere pks-Werte auf, unterliegen keinem Nahrungseffekt und zeigen keine nennenswerte Wechselwirkung mit PPI. Somit führt auch eine Erhöhung des Magen-pH-Werts auf > 4 über mindestens 12 bis 16 Stunden zu keiner Einschränkung der Imatinib-Solubilisierung und -Absorption. Vertreter der Klasse III sind insgesamt gut wasserlöslich, allerdings begrenzt deren intestinale Membranpermeabilität die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit. Vertreter der Klasse III unterliegen häufiger einem negativen Nahrungseffekt, sodass mit einer Abnahme der absoluten Bioverfügbarkeit zu rechnen ist, wenn sie gleichzeitig mit einer Mahlzeit eingenommen werden (z. B. Afatinib). Hintergrund ist der eingeschränkte Kontakt mit intestinalen Membranen durch den gleichzeitigen Kontakt mit dem Nahrungsbrei [14, 15, 30].

Tab. 1. Biopharmaceutical Classification System (BCS) – Klassifikation verschiedener Kinaseinhibitoren und daraus ableitbare Konsequenzen (mod. nach [14, 15])

BCS-Klasse

Eigenschaften

Vertreter

(Bioverfügbarkeit)

Konsequenzen

I

Sehr gute Wasserlöslichkeit, hohe Permeabilität durch Membranen

Imatinib (98 %)

Ruxolitinib (> 95 %)

Cobimetinib (46 %)

Keine oder geringe Nahrungseffekte zu erwarten, allgemein hohe absolute Bioverfügbarkeit

II

Geringe Wasserlöslichkeit, hohe Permeabilität

Erlotinib (60 %) Gefitinib (60 %)

Dasatinib, Lapatinib (< 25 %)

Pazopanib (14–39 %), Vandetanib, Ponatinib, Cabozantinib, Regorafenib, Axitinib (47 %), Alectinib (37 %), Ibrutinib (3 %), Dabrafenib (95 %), Nintedanib (5 %), Lenvatinib (85 %)

Häufig positiver Nahrungseffekt in Verbindung mit fetthaltigen Mahlzeiten; Abnahme der Bioverfügbarkeit bei Steigerung des Magen-pH-Werts zu erwarten

III

Sehr gute Wasserlöslichkeit, geringe Permeabilität

Afatinib, Osimertinib (70 %)

Cobimetinib (46 %)

Häufig negativer Nahrungseffekt in Verbindung mit einer Mahlzeit

IV

Geringe Wasserlöslichkeit, geringe Permeabilität

Sunitinib (43 %), Nilotinib (30 %), Sorafenib, Crizotinib, Vemurafenib, Bosutinib, Trametinib (72 %), Nintedanib (5 %), Ceritinib (25 %), Alectinib (37 %), Lenvatinib (85 %)

Teilweise eingeschränkte absolute Bioverfügbarkeit, im allgemeinen relativ geringe Nahrungseffekte

Anmerkung: Doppelnennungen deuten darauf hin, dass eine eindeutige Zuordnung nicht möglich ist

Dasatinib und PPI

Bis heute zählt der Fallbericht von Pape et al. zu Dasatinib und PPI [29] zu den eindrucksvollsten Beispielen, wie es im Rahmen der gemeinsamen Verabreichung eines Kinaseinhibitors und eines PPI zu einer sehr ausgeprägten Senkung der Kinaseinhibitor-Plasmaspiegel kommen kann (Tab. 2). Die Esomeprazol-induzierte Steigerung des Magen-pH-Werts (Dosis: 40 mg/Tag) hatte eine Abnahme des Spitzenspiegels (Cmax) um 56 % und der Kinaseinhibitor-Exposition (AUC-Wert) um 32 % zur Folge (Abb. 1). Aus ihren Beobachtungen schlussfolgerten die Autoren, dass eine Kombination aus Dasatinib und einem PPI über längere Zeit das Therapieziel der langfristigen zytogenetischen Remission bei CML-Patienten gefährdet [29].

Tab. 2. Einfluss von Magen-pH-Wert-verändernden Arzneimitteln auf die Exposition verschiedener zielgerichteter Inhibitoren (mod. nach [11, 14, 24, 40])

Inhibition

PK-Einfluss durch
PPI-Gabe 20 %

PK-Einfluss durch
PPI-Gabe < 20 %

Anmerkungen

Bcr-abl-TK

Bosutinib (Bosulif®): AUC: –74 %

Dasatinib (Sprycel®): AUC: –56 %

Imatinib (Glivec® u. a.)

Ponatinib (Iclusig®)

Nilotinib (Tasigna®):
AUC: –27 %

Bei Ponatinib wird durch PPI-Gabe die Cmax um 25 % gesenkt, die AUC bleibt hingegen unverändert. Bei Nilotinib wurde eine AUC-Veränderung von –27 % beobachtet, allerdings waren weder die Cmin-Werte signifikant verändert noch Nachteile bei CML in Verbindung mit einem PPI zu beobachten.

EGFR1 (u. a.)

TK

Erlotinib (Tarceva®): AUC: –46 %

Gefitinib (Iressa®): AUC: –47 %

Lapatinib (Tyverb®): AUC: –27 %

Neratinib (Nerlynx®): AUC: –65 %

Afatinib (Giotrif®)

Osimertinib (Tagrisso®)

Während die FDA die gemeinsame Anwendung von Lapatinib mit H2RA, PPI oder Antazida erlaubt, wird diese Komedikation von der EMA nicht empfohlen.

EML4-ALK-TK

Ceritinib (Zykadia®)

Alectinib (Alecensa®)

Crizotinib (Xalkori®)

Bisher sind keine Angaben bei Brigatinib hierzu verfügbar. Bei Ceritinib sind bisher keine klinischen Daten verfügbar. Aus In-vitro-Daten ist ein Einfluss zu erwarten.

VEGFR1–3 (u. a.)

TK

Pazopanib (Votrient®):
AUC: –36 %

Axitinib (Inlyta®)

Cabozantinib (Cabometyx®, Cometriq®)

Nintedanib (Vargatef®)

Regorafenib (Stivarga®)

Sorafenib (Nexavar®)

Sunitinib (Sutent®)

Vandetanib (Caprelsa®)

Tivozanib (Fotivda®)

Bei Pazopanib kommt es auch zu einer AUC-Abnahme von 30 bis 48 % bei mehreren Metaboliten. Empfehlungen zu PPI/H2RA-Komedikationen bleiben zwischen EMA/FDA kontrovers.

BRAF- und MEK-TK

Dabrafenib (Tafinlar®)

Cobimetinib (Cotellic®)

Trametinib (Mekinist®)

Vemurafenib (Zelboraf®)

In-vitro-Befunde lassen auf eine AUC-Abnahme bei Dabrafenib unter PPI (oder H2RA) schließen, die Komedikation sollte deshalb vermieden werden.

Hedgehog-Signaltransduktion

Sonidegib (Odomzo®):
AUC –34 %

Vismodegib (Erivedge®)

Es werden bisher keine weiteren Angaben zum Vorgehen bei Sonidegib gemacht.

PARP

Olaparib (Lynparza®)

Niraparib (Zejula®)

Rucaparib (Rubraca®)

Keine Einschränkungen bekannt.

CDK4,6

Palbociclib (Ibrance®) (AUC –62 %) bei Nüchterneinnahme, und (AUC –13 %) mit Nahrung

Abemaciclib (Verzenios®)

Ribociclib (Kisqali®)

Einnahme von Palbociclib zum Essen erlaubt eine gemeinsame PPI-Gabe.

Bruton-TK

Acalabrutinib (Calquence®):
AUC –43 %

Ibrutinib (Imbruvica®)

Beim Acalabrutinib ist eine PPI-Komedikation zu vermeiden, während mit einem H2RA definierte Zeitabstände einzuhalten sind. Beim Ibrutinib stehen bisher keine weitergehenden Daten zur Verfügung.

AUC: area under the curve; CML: chronische myeloische Leukämie; H2RA: H2-Antihistaminikum; PK: Pharmakokinetik; PPI: Protonenpumpeninhibitor; TK: Tyrosinkinase

Abb. 1. Dasatinib-Konzentrationen im Blut (Einzeldosis: 50 mg) in der Anwesenheit und in der Abwesenheit von Esomeprazol (mod. nach [29])

Erlotinib und PPI

Im Rahmen der Behandlung von Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) und zugrundeliegender EGFR1-Treibermutation wertete die Studiengruppe um Chu et al. zwei Patientengruppen aus. Die eine Gruppe hatte den Kinaseinhibitor Erlotinib (Tarceva®) ohne gleichzeitigen Protonenpumpenhemmer (PPI) über längere Zeit, die andere wiederum über mehrere Monate gemeinsam mit einem PPI erhalten. Da seit längerem bekannt ist, dass diese Kombination zu einer Abnahme der Erlotinib-AUC um etwa 40 % führen kann (Tab. 2), hatte die Studiengruppe aufgrund der Wechselwirkung eine Beeinträchtigung der klinischen Wirksamkeit postuliert. Das Ergebnis ihrer Untersuchung war zweifelsohne beeindruckend: Durch die Komedikation war es zu einer signifikanten Senkung der Gesamtüberlebenszeit von 16,8 (ohne PPI) auf 12,9 Monate (mit PPI) gekommen (p = 0,003) [7].

Sunitinib bzw. Axitinib und PPI

Sunitinib weist einen pks-Wert von 8,95 auf und ist über den pH-Bereich von 1,2 bis 6,8 in einer Konzentration von 25 mg/ml gut wasserlöslich. Dass im Rahmen einer retrospektiven Analyse von Patientenakten eine negative Beeinflussung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS: 18,9 vs. 23,6 Wochen, p = 0,04) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) unter Sunitinib und PPI/H2RA gegenüber Sunitinib ohne PPI/H2RA beobachtet wurde, war unter klinisch-pharmakokinetischen Gesichtspunkten nicht zu erwarten gewesen (Tab. 2) [12]. Eine andere retrospektive Untersuchung konnte diesen Effekt allerdings nicht bestätigen [23, 28].

Axitinib weist einen pks-Wert von 4,8 auf, sodass seine Löslichkeit von 1,8 mg/ml (pH = 1,1) auf 0,0002 mg/ml (pH = 7,8) pH-abhängig sinkt. Allerdings führt die PPI-induzierte pH-Erhöhung (z. B. Rabeprazol) nur zu einer AUC-Reduktion von etwa 15 %, was nach den gängigen Bioäquivalenz-Kriterien toleriert werden kann (Tab. 2), sodass eine Komedikation von PPI und Axitinib bis auf weiteres erfolgen darf [23].

Palbociclib und PPI

Besonders bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang die Ausgangssituation beim CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (Ibrance®). Würde man Ibrance® nüchtern gemeinsam mit einem PPI einnehmen, wäre eine AUC-Abnahme um etwa 46 % die Folge. Wird der CDK4/6-Inhibitor hingegen zum Essen eingenommen, hebt sich der negative Effekt des PPI auf die Absorption weitgehend auf, da der positive Nahrungseffekt auf die Absorption des lipophilen Arzneistoffs den negativen Effekt des PPI kompensieren kann. Folglich findet sich in der Fachinformation der wichtige Hinweis, Ibrance® generell mit einer Mahlzeit einzunehmen, unabhängig davon, ob ein PPI verwendet wird oder nicht.

Pazopanib und PPI: Kontroversen zwischen FDA und EMA

Eine Interaktionsstudie mit Pazopanib und Esomeprazol (Gabe von Pazopanib 800 mg p. o. morgens und Esomeprazol 40 mg p. o. abends) hatte zum Ergebnis, dass es unter Steady-State-Bedingungen zu einer Abnahme der TKI-Exposition (AUC) um etwa 36 % kam (Tab. 3). Auch die AUC-Werte mehrerer Pazopanib-Metaboliten lagen um 30 bis 48 % niedriger [37]. Unter klinisch-pharmakokinetischen Vorzeichen handelt es sich damit um eine relevante Wechselwirkung, da die üblichen Bioäquivalenzgrenzen von –20 % deutlich unterschritten werden. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA kam deshalb nachvollziehbar zu dem Schluss, dass die Kombination aus Pazopanib und PPI oder H2RA vermieden werden sollte. Die europäische Zulassungsbehörde EMA lässt die Kombination Pazopanib/PPI hingegen weiter zu, empfiehlt allerdings die gemeinsame Gabe (d. h. jeweilige tägliche Einmalgabe) abends (Tab. 3). Im Falle eines H2RA empfiehlt die EMA, dass der H2RA (z. B. Ranitidin) entweder zwei Stunden nach oder zehn Stunden vor Pazopanib eingenommen werden sollte. Wahrscheinlich war man in diesem Zusammenhang der Auffassung gefolgt, dass unter den Vorzeichen, beide gleichzeitig abends zu geben, der PPI-Effekt auf den Magen-pH-Wert vor der nächsten Einnahme am geringsten sein dürfte.

Tab. 3. Ergebnisse klinisch-pharmakokinetischer Untersuchungen zum möglichen Wechselwirkungsrisiko zwischen ausgewählten Kinaseinhibitoren und Magen-pH-erhöhenden Arzneimitteln, wie H2-Antihistaminika (H2RA) oder Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sowie die daraus resultierenden Schlussfolgerungen verschiedener Zulassungsbehörden (Stand 2014) (mod. nach [40])

Kombination

Studiendesign

Veränderung der klinisch-pharmakokinetischen Parameter

Empfehlungen der Zulassungsbehörden EMA bzw. FDA

Dasatinib/Omeprazol

Gleichzeitige Anwendung von Omeprazol 2-mal 40 mg

Dasatinib-AUC: Abnahme um 43 %

Dasatinib-Cmax: Abnahme um 42 %

FDA, EMA:

Gemeinsame Gabe von Dasatinib und H2RA wird nicht empfohlen

Erlotinib/Omeprazol bzw. Ranitidin

Gleichzeitige Anwendung von 1-mal tgl. Erlotinib und Omeprazol 40 mg bzw. Ranitidin 1-mal 300 mg

PPI:

Erlotinib-AUC: Abnahme um 46 %

Erlotinib-Cmax: Abnahme um 61 %

H2RA:

Erlotinib-AUC: Abnahme um 33 %

Erlotinib-Cmax: Abnahme um 54 %

FDA, EMA:

Zeitlicher Abstand zwischen H2RA und Erlotinib einhalten

Nilotinib/Esomeprazol

Esomeprazol (40 mg) an 5 aufeinander folgenden Tagen, anschließend gemeinsame Gabe mit Nilotinib 400 mg (Tag 6)

Nilotinib-AUC: Abnahme um 34 % (90%-KI 21–46 %)

Nilotinib-Cmax: Abnahme um 27 % (90%-KI 16–37 %)

FDA:

Gemeinsame Gabe PPI/Nilotinib sollte vermieden werden

EMA:

Gemeinsame Gabe möglich

Pazopanib/Esomeprazol

Pazopanib (800 mg/Tag.)

Morgens (Tag 1–6), ab Tag 7 gemeinsam mit Esomeprazol 40 mg/Tag (abends) über 5 Tage

Unter Steady-State-Bedingungen:

Pazopanib-AUC: Abnahme um 40 %

Pazopanib-Cmin:.Abnahme um 36 %

Metaboliten-AUC: Abnahme um 30 %, 36 % bzw. 42 %

FDA:

Gemeinsame Gabe PPI/Pazopanib bzw. H2RA/Pazopanib sollte vermieden werden

EMA:

Beides möglich, allerdings Pazopanib/PPI abends zur gleichen Zeit mit PPI einnehmen

AUC: area under the curve; H2RA: H2-Antihistaminikum; KI: Konfidenzintervall; PPI: Protonenpumpeninhibitor

Während bei Erlotinib und Dasatinib beide Zulassungsbehörden, EMA und FDA, zu analogen Schlüssen bei PPI- bzw. H2RA-Komedikationen kommen, sind die Abweichungen bei Pazopanib und Nilotinib offensichtlich (Tab. 3). Interessant sind in diesem Zusammenhang auch die Studienergebnisse von McAlister et al. Ähnlich wie in der Studie von Chu et al. mit Erlotinib und PPI bei NSCLC-Patienten wurden auch in dieser retrospektiv ausgelegten Studie zwei Studienarme miteinander verglichen, um den Effekt eines säurehemmenden Medikaments (H2RA/PPI) auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) zu prüfen. Viele Experten hatten einen ähnlichen Ausgang wie bei der Erlotinib-Studie von Chu et al. erwartet. Die Auswertung von McAlister et al. hatte allerdings ein anderes Ergebnis zur Folge: Die Gesamtüberlebenszeit in Verbindung mit dem Kinaseinhibitor Pazopanib war durch die Komedikation mit einem H2RA/PPI nicht signifikant beeinflusst worden (30,1 Monate unter Pazopanib ohne PPI vs. 28 Monate unter Pazopanib mit PPI; p = n. s.) [26].

H2RA bzw. PPI-Komedikationen: Konsequenzen für die tägliche Praxis

Generell ist zu beachten, dass die Interaktion zwischen PPI und Kinaseinhibitor keinem Klasseneffekt innerhalb einer Kinaseinhibitor-Klasse unterliegt, sodass ein PPI-Effekt auf die Dasatinib-Exposition nicht auf die anderen Vertreter dieser Gruppe 1 : 1 übertragen werden kann (Tab. 3). Es ist deshalb nachvollziehbar, wenn bei bestehenden Unklarheiten in der klinischen Praxis gerne auf weniger PPI-interaktionsanfällige Vertreter, wie Osimertinib (Tagrisso®) statt Erlotinib (Tarceva®), beim NSCLC ausgewichen wird (Tab. 1), wenn man aufgrund der begleitenden Grunderkrankung (z. B. Refluxösophagitis) auf einen PPI nicht verzichten kann [5].

Bliebe man dagegen bei Erlotinib und einem PPI, müsste man kurzfristige pH-Senkungen mit beispielsweise Coca-Cola Classic oder Betain-HCl kurz vor der Einnahme von Tarceva® vorsehen, was in der Praxis wenig überzeugt [35, 38]. Empirische Erlotinib-Dosiserhöhungen als mögliche Kompensation sind weder durch Studiendaten belegt noch pharmakoökonomisch vertretbar.

Ist ein H2-Antihistaminikum (z. B. Ranitidin®) als Alternative einsetzbar, so können zeitliche Abstände (d. h. zwei Stunden nach Kinaseinhibitor-Einnahme) eine Option sein, allerdings sollte dabei der Kinaseinhibitor möglichst nur einmal am Tag eingenommen werden müssen. Antazida sind zwar mit den zeitlich kurzfristigsten Effekten einer Magen-pH-Wert-Erhöhung verbunden, allerdings sind sie deutlich weniger effektiv als H2RA und PPI.

Nahrungseffekte

Wird ein Arzneimittel gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen, so sind drei verschiedene Szenarien möglich: (1) die klinisch-pharmakokinetischen Parameter Cmax und AUC bleiben gegenüber einer Nüchterneinnahme weitgehend unverändert, (2) die Cmax und/oder AUC werden deutlich gesenkt („negativer Nahrungseffekt“), oder (3) die Cmax und/oder AUC werden erheblich gesteigert („positiver Nahrungseffekt“) (Tab. 4) [10, 17, 25]. Dabei ist zu beachten, dass zulassungsrelevante Daten in den meisten Fällen aus Untersuchungen an gesunden Probanden stammen, die definierte Mahlzeiten zu sich nehmen müssen. Weitergehende Erfahrungen haben allerdings gezeigt, dass bei Patienten deutlich geringer ausgeprägte positive Nahrungseffekte die Folge sein können: Die Steigerung der Abirateron-Cmax bzw. -AUC gemeinsam mit einer fettreichen Mahlzeit war bei gesunden Probanden mit einem Faktor von 10,0 bzw. 17,0 verbunden, während bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom nur Steigerungen um den Faktor 2,0 bzw. 2,3 zu erkennen waren. Verwendet wurde in diesem Zusammenhang ein stark fetthaltiges Frühstück mit zwei Spiegeleiern, zwei Scheiben Speck, zwei Scheiben Toast, vier Bratkartoffeln und etwa 240 ml Milch (Summe: 826 kcal) [6].

Tab. 4. Niedermolekulare, zielgerichtet wirksame, oral einsetzbare Tumortherapeutika – Empfehlungen zur Einnahme mit oder ohne Nahrung (mod. nach [11, 24, 33])

Zielstruktur

Nüchterneinnahme

Einnahme zum Essen

Unabhängig von den Mahlzeiten

CYP17

Abirateronacetat (Zytiga®)

bcr-abl

Nilotinib (Tasigna®)

Imatinib (Glivec®)

Bosutinib (Bosulif®)

Dasatinib (Sprycel®)

Ponatinib (Iclusig®)

PARP

Olaparib (Lynparza® Kps.)*

Niraparib (Zejula®)

Olaparib (Lynparza® Filmtabl.)

CDK4,6

Palbociclib (Ibrance®)

Ribociclib (Kisqali®)

EGFR1 (u. a.) TK

Erlotinib (Tarceva®)

Afatinib (Giotrif®)

Lapatinib (Tyverb®)

Neratinib (Nerlynx®)

Abemaciclib (Verzenios®)

Gefitinib (Iressa®)

Osimertinib (Tagrisso®)

Brigatinib (Alunbrig®)

Dacomitinib (Vizimpro®)

EML4-ALK-TK

Alectinib (Alecensa®)

Ceritinib (Zykadia®)

Crizotinib (Xalkori®)

VEGFR1–3 (u. a.)

Pazopanib (Votrient®)

Cabozantinib (Cabometyx®)

Nintedanib (Vargatef®)

Axitinib (Inlyta®)

Sunitinib (Sutent®)

Sorafenib (Nexavar®)*

Lenvatinib (Kisplyx®)

Vandetanib (Caprelsa®)

Tivozanib (Fotivda®)

BRAF- und MEK

Dabrafenib (Tafinlar®)

Trametinib (Mekinist®)

Binimetinib (Mektovi®)

Encorafenib (Braftovi®)

Vemurafenib (Zelboraf®)

Cobimetinib (Cotellic®)

Imide

Lenalidomid (Revlimid®)

Pomalidomid (Imnovid®)

Thalidomid (Thalidomide®)

Sonstige

Acalabrutinib (Calquence®)

Midostaurin (Rydapt)®

Venetoclax (Venclyxto®)

Idelalisib (Zydelig®)

Ibrutinib (Imbruvica®)

* Einnahme ≥ 1 Stunde nach einer Mahlzeit, dann sollte möglichst weitere 2 Stunden lang nichts gegessen werden Abstand zu einer fettreichen Mahlzeit (1 h vor dem Essen bzw. 2 h nach dem Essen) TK: Tyrosinkinase

Während positive Nahrungseffekte häufig unter lipophilen Arzneistoffen zu beobachten sind und wahrscheinlich mit der verstärkten Gallensekretion und der damit verbundenen, verbesserten mizellaren Einbettung einhergehen, stehen negative Nahrungseffekte vor allem mit Komplexbildungen, kompetitiven Effekten bzw. sterischen Hinderungen an den transmembranären Carriern entlang der Enterozyten in Zusammenhang [10].

Ist eine Nüchterneinnahme vorgesehen, um ausgeprägte negative Nahrungseffekte einerseits oder nicht-kalkulierbare supratherapeutisch hohe Plasmaspiegel andererseits zu vermeiden, sind mindestens 30 Minuten vor der Nahrungsaufnahme vorzusehen. Zeitliche Abstände nach dem Essen sind schwieriger zu definieren, da es ganz wesentlich von der Nahrungszusammensetzung und der Verdauung abhängt, wie lange der Magen gefüllt bleibt [10, 18, 21]. Die aktuellen regulatorischen Vorgaben zur Einnahme zielgerichtet wirksamer Peroralia sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Wird eine ausdrückliche Einnahme des Fertigarzneimittels zu den Mahlzeiten empfohlen, so kann zum einen eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit (z. B. Imatinib) im Vordergrund stehen, zum anderen ein begrenzter, relativ gut kalkulierbarer positiver Effekt von maximal bis zu 20 % der Dosierung mitberücksichtigt werden (Tab. 4).

Folgen einer Cytochrom-P450-Induktion und -Inhibition

Viele Kinaseinhibitoren und andere zielgerichtet wirksame Peroralia in der klinischen Onkologie werden vor allem durch das Cytochrom-P450(CYP)-3A-System metabolisiert. In den meisten Fällen führen diese Stoffwechselwege zu inaktiven Metaboliten. Teilweise entstehen dabei aber auch ebenfalls aktive Metabolite (z. B. Imatinib, Sunitinib), die dann über weitere Biotransformationsschritte sukzessive inaktiviert werden.

Einige Vertreter der zielgerichtet wirksamen Peroralia unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt (z. B. Everolimus, Ibrutinib, Midostaurin), sodass bei gleichzeitiger Gabe eines potenten CYP3A-Inhibitors (z. B. Modellsubstanz Ketoconazol) die Exposition um mehr als das 10-Fache gesteigert wird (Tab. 5). Da in solchen Fällen auch moderate Inhibitoren (z. B. Grapefruit, Aprepitant) zu deutlichen AUC-Erhöhungen führen, ist ohne ein begleitendes therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) eine entsprechende Komedikation sehr kritisch zu sehen. Etwas kalkulierbarer ist der Sachverhalt, wenn die zu erwartende AUC-Steigerung durch beispielsweise Ketoconazol zwischen dem 2- und 5-Fachen liegt (Tab. 5), da in solchen Fällen häufig Dosisreduktionen des Kinaseinhibitors erwogen werden können, wenn die Komedikation mit dem Inhibitor unvermeidlich ist. Die Dauer der Inhibition wird ganz maßgeblich durch die Halbwertszeit (HWZ) des Inhibitors vorgegeben: wird er abgesetzt, ist nach einer Zeit, die das 4- bis 5-Fache der Halbwertszeit beträgt, kein Inhibitor im Plasma mehr vorhanden (Abb. 2).

Tab. 5. Einfluss starker Cytochrom-P450–3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Cobicistat) und -Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut, Carbamazepin) auf die AUC-Werte verschiedener Kinaseinhibitoren (mod. nach [11, 24, 31, 36, 40])

Veränderung des AUC-Werts unter Einsatz eines starken CYP3A-Inhibitors

Substanzabhängige Steigerung der AUC-Werte

Veränderung des AUC-Werts unter Einsatz eines starken CYP3A-Induktors

Substanzabhängige Senkung der AUC-Werte

AUC-Erhöhung ≥ 5-fach

Ibrutinib (29,0-fach), Everolimus (15,3-fach), Midostaurin (10,0-fach), Bosutinib (8-fach), Cobimetinib (6,7-fach), Acalabrutinib (5,1-fach)

AUC-Senkung ≥ 80 %

Midostaurin (96 %), Bosutinib (92 %), Ibrutinib (90 %), Ribociclib (89 %), Palbociclib (85 %), Crizotinib (82 %), Cobimetinib (83 %), Cefitinib (83 %), Dasatinib (82 %), Nilotinib (80 %), Olaparib (87 %)

AUC-Erhöhung ≥ 2-fach

Brigatinib (2), Dasatinib (4,9), Lapatinib (3,6), Ribociclib (3,2), Crizotinib (2), Nilotinib (3), Ceritinib (2,9), Erlotinib (2), Abemaciclib (3,4), Temsirolimus, Axitinib (2,1), Olaparib (2,7)

AUC-Senkung ≥ 50 % bis < 80 %

Sonidegib (72 %), Axitinib (72 %), Osimertinib (78 %), Cabozantinib (77 %), Alectinib, Lapatinib (72 %), Ceritinib (70 %), Imatinib (74 %), Ruxolitinib (71 %), Idelalisib (75 %), Acalabrutinib (77 %), Everolimus, Ponatinib, Erlotinib (33–71 %), Temsirolimus, Nintedanib (50 %)

AUC-Erhöhung > 1,25-fach

Palbociclib (1,9), Gefitinib (1,8), Ponatinib, Alectinib, Nintedanib (1,61), Dabrafenib (1,6), Pazopanib (1,66), Sunitinib (1,5), Imatinib (1,6), Cabozantinib (1,36), Idelalisib (1,8), Ruxolitinib (1,9), Regorafenib (1,4)

AUC-Senkung ≥ 20 % bis < 50 %

Tivozanib, Sunitinib (46 %), Vandetanib (40 %), Vemurafenib (48 %), Sorafenib (37 %), Dabrafenib, Afatinib (34 %), Pazopanib (30 %)

Keine signifikanten Änderungen

Afatinib, Lenvatinib, Osimertinib, Sorafenib, Tivozanib, Niraparib, Rucaparib, Trametinib, Vismodegib, Vandetanib, Vemurafenib

Keine signifikanten Änderungen

Vismodegib, Lenvatinib, Trametinib, Regorafenib, Niraparib, Rucaparib

Anmerkung: Die Angaben in Klammer geben Anhaltspunkte zum Ausmaß der Erhöhung bzw. Senkung. Dabei ist allerdings zu beachten, dass in den jeweiligen Wechselwirkungsstudien nicht dieselben Inhibitoren oder Induktoren in derselben Dosis eingesetzt wurden, sodass sich in weitergehenden Untersuchungen durchaus Abweichungen ergeben können. AUC: area under the curve

Abb. 2. Konzentrationsänderungen eines Wirkstoffs über die Zeit, die sich im Rahmen einer Komedikation mit einem potenten Cytochrom-P450-Inhibitor (links) bzw. einem potenten Cytochrom-P450-Induktor (rechts) ergeben können. Nach Absetzen des Inhibitors korreliert die CYP-450-Hemmung mit dessen Pharmakokinetik. Nach Absetzen eines Induktors hält der Effekt aufgrund der zwischenzeitlich erfolgten Neubildung von CYP-450-Isoenzymen deutlich länger an [24].

Der Einsatz potenter CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) würde im Gegenzug eine Kinaseinhibitor-Dosissteigerung notwendig werden lassen. Allerdings können die AUC-Senkungen so beträchtlich sein (Tab. 5), dass eine Dosiserhöhung um 75 % bis 100 % angestrebt werden müsste, die aber ohne begleitendes TDM und aus Kostengründen nicht umgesetzt werden kann. Es ist deshalb immer vorrangig, für CYP-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Lumacaftor oder Johanniskraut) angemessene Therapiealternativen ohne induktives Potenzial einzusetzen, zumal – im Gegensatz zu den CYP-Inhibitoren – die Induktion nach Absetzen des Induktors durchaus sieben bis zehn Tage anhalten kann, da neue CYP-Enzyme gebildet worden sind, die nur allmählich wieder abgebaut werden (Abb. 2) [32].

Zielgerichtet wirksame Arzneistoffe als Auslöser für CYP-assoziierte Arzneimittelinteraktionen

Mit der Einführung von Enzalutamid (Xtandi®) als CYP2C9-, 2C19- und 3A-Induktor sowie Abirateronacetat (Zytiga®) als moderaten CYP2D6-Inhibitor ist insbesondere in der Uroonkologie deutlich geworden, dass auch durch zielgerichtet wirksame Arzneimittel selbst die Wirksamkeit einer Komedikation nachhaltig beeinflusst werden kann (Tab. 6) [1]. Klagt der Patient beispielsweise über Blutdruckerhöhungen nach Gabe von Enzalutamid, so sind es vielmehr die Verluste an beispielsweise Lercanidipin, einem CYP3A-Substrat, durch die Enzyminduktion und nicht das Antiandrogen selbst, die ursächlich für den beobachteten Begleiteffekt verantwortlich sind. Vergleichsweise wenige klinisch-pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse liegen bisher für den moderaten CYP-Induktor Dabrafenib vor, sodass die Angaben in Tabelle 6 nur als grobe Anhaltspunkte zu verstehen sind [8].

Tab. 6. Orale zielgerichtete Tumortherapeutika als Auslöser von Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen (mod. nach [8, 11, 24])

INN

Mechanismus

Konsequenz

Abirateron(acetat)

Moderater CYP2D6-Inhibitor

Dextromethorphan-AUC × 2–5

Crizotinib

Moderater CYP3A-Inhibitor

Midazolam-AUC × 3,7; Cmax × 2

Dabrafenib

Moderate Induktion von CYP3A, 2C8, 2C9, 2C19

Midazolam-AUC wurde um 61–74 % reduziert; S-Warfarin-AUC wurde um 37 % reduziert

Enzalutamid

Starke Induktion von CYP3A, moderate Induktion von CYP2C9 und CYP2C19

Midazolam-AUC wurde um über 80 % reduziert

Erlotinib

Unklarer Mechanismus (moderater CYP2C9/2C19-Inhibitor?)

Phenytoin-Konzentration × 3

Idelalisib

Starker CYP3A-Inhibitor

Midazolam-AUC × 5,4; Cmax x 2,4

Imatinib

Moderater CYP3A-Inhibitor

Simvastatin-AUC × 3,5; Cmax x 2

Ribociclib

Dosisabhängig: starke CYP3A-Inhibition (600 mg), moderate CYP3A-Inhibition (400 mg)

Midazolam-AUC > 5 (600 mg)

Midazolam-AUC × 2–5 (400 mg)

Sorafenib

Leichter UGT1A1-Inhibitor

Irinotecan-AUC × 1,3–1,4

Vandetanib

OCT2-Inhibition

Cisplatin: AUC × 1,33; Cmax × 1,33

Metformin: AUC × 1,74; Cmax x 1,5

Vemurafenib

CYPA2-Inhibition und leichte-moderate CYP3A-Induktion

Theophyllin (CYP1A2-Substrat): AUC × 2,5

Midazolam-AUC um ca. 34 % reduziert

Anmerkung: Die Einteilung als moderater bzw. potenter (starker) Inhibitor ist mit dem Ausmaß der Expositionssteigerung eines Modellsubstrats wie z. B. Midazolam und Dextromethorphan um das 2- bis 5-Fache bzw. über 5-Fache verbunden. AUC: area under the curve

In der Hämatologie ist es vor allem Idelalisib, dessen stark CYP3A-inhibierende Wirkung in der Praxis zu beachten ist, während die Effekte von Imatinib als moderater Hemmstoff deutlich geringer sind und vor allem Komedikationen betreffen, die selbst einem hohen First-Pass-Effekt unterliegen (z. B. Simvastatin, Quetiapin, Lercanidipin) (Tab. 7) [3, 4, 8, 13]. Auch beim CDK4/6-Inhibitor Ribociclib, der beim Mammakarzinom eingesetzt wird, ist zu beachten, dass der Wirkstoff das CYP-Isoenzym CYP3A4 dosisabhängig stark bzw. moderat hemmt [22]. Die jeweilige Einstufung basiert auf der Steigerung der Midazolam-AUC nach oraler Gabe des Benzodiazepins (Tab. 6). Unklar bleibt hingegen, weshalb unter Erlotinib ein Phenytoin-Anstieg beobachtet wurde, da der Kinaseinhibitor bisher nicht als CYP2C9-Inhibitor eingestuft wurde.

Tab. 7. Viele Arzneistoffe unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt bei der Passage über Darm und Leber, sodass ihre Bioverfügbarkeit (f) unter 20 % liegen kann. Unter solchen Vorzeichen kann es bereits in Verbindung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren (z. B. Imatinib) zu relevanten Steigerungen von Wirkstoffspiegeln kommen (mod. nach AHFS 2018)

Wirkstoffklasse

Vertreter die einem teilweise sehr ausgeprägten First-Pass-Effekt unterliegen (f %)

Therapeutische Alternativen die einem deutlich
geringeren First-Pass-Effekt unterliegen

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel

Felodipin (15 %), Isradipin (18 %)

Lercanidipin (3–10 %)

Nisoldipin (8 %)

Verapamil (30 %), Diltiazem (20–45 %)

Bosentan (50 %), Ivabradin (40 %)

Ranolazin (30–50 %)

Amlodipin (80 %, HWZ: 35–50 h), Candesartan (überwiegend unveränderte Ausscheidung), ACE-Hemmer

Lipidsenker

Atorvastatin (12–30 %)

Lovastatin (< 5 %)

Simvastatin (< 5 %)

Rosuvastatin (20 %, vergleichsweise geringer Abbau über CYP2C9)

Pravastatin (17 %, CYP-unabhängig)

Ezetimib (CYP-unabhängig)

Immunsuppressiva

Everolimus (ca. 18 %)

Sirolimus, Tacrolimus,

Ciclosporin (30 %), Budesonid (< 10 %)

Mycophenolatmofetil

bzw. Mycophenolat-Natrium; engmaschiges TDM

beim Einsatz der Calcineurin- bzw. mTOR-Inhibitoren

Psychopharmaka (Antidepressiva)

Imipramin (30–70 %),

Mirtazapin (50 %), Opipramol, Venlafaxin (40 %), Doxepin (30 %), Amitriptylin (30–70 %)

Maprotilin (100 %)

Citalopram, Sertralin

Duloxetin (32–80 %, Beteiligung von CYP2D6, 1A2)

Psychopharmaka

(Neuroleptika)

Chlorpromazin (10–60 %)

Fluphenazin, (20–25 %) Promethazin (25 %)

Quetiapin (9 %), Haloperidol (45–75 %)

Melperon

Aripiprazol (87 %), aktiver Metabolit

MAO-Hemmer

Selegilin (9 %) Rasagilin (36 %)

Safinamid (95 % CYP-unabhängig)

COMT-Hemmer

Entacapon

Opicapon (20 %; CYP-unabhängig)

Dopaminagonisten

(inkl. Ergotalkaloide)

Ergotamin (1–2 %),

Dihydroergotamin (1 %),

Bromocriptin, Diyhdroergocryptin (2 %)

Lisurid (10–20 %),

Metergolin (25 %), Pergolid,

Quinafolid, Piribedil

Pramipexol,

Rotigotin TTS

Sympathomimetika

Fenoterol (1,5 %), Bambuterol (20 %),

Terbutalin (10–15 %)

Clenbuterol

Urologika

Darifenacin (15–19 %)

Oxybutinin (6 %), Propiverin,

Sildenafil (40 %)

Tadalafil, Vardenafil

Solifenacin (90 %, lange HWZ)

Trospiumchlorid (9 %, CYP-unabhängig)

Motilitäts-beeinflussende Arzneimittel, Antidiarrhoika

Domperidon (20 %)

Loperamid

Metoclopramid (60–80 %, weitgehend CYP-unabhängig)

Racecadotril

Antiallergika

Loratadin,

Terfenadin

Cetirizin, Levocetirizin, Desloratadin

Sonstige

Buspiron (50 %)

Tizanidin, Eletriptan (50 %)

Montelukast, Pethidin (50 %)

Midazolam (44 %)

Almotriptan (69–80 %)

Naratriptan (60–70 %)

AHFS: American Hospital Formulary Service Drug Information; HWZ: Halbwertszeit; TDM: therapeutisches Drug-Monitoring

Zusammenfassung und Ausblick

Erst vor wenigen Jahren wurde darauf hingewiesen, dass eine PPI-Komedikation die absolute Bioverfügbarkeit des oralen Fluoropyrimidin-Derivats Capecitabin sehr wahrscheinlich nachhaltig beeinträchtigen kann [34]. Das Fertigarzneimittel Xeloda® ist bereits seit 2002 verfügbar und erst jetzt wird diskutiert, ob die gemeinsame Gabe mit einem PPI die Solubilisierung des oralen Fluoropyrimidins ungünstig beeinflusst und ob sich daraus vielleicht sogar eine Verkürzung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit kolorektalem Karzinom ableiten lässt. Daher ist es nachvollziehbar, wenn Experten mittlerweile fordern, dass klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen zwischen neuen Peroralia in der Onkologie und Magen-pH-Wert erhöhenden Arzneimitteln umfassender während des Zulassungsverfahrens berücksichtigt werden sollten. Auf diesem Weg könnte man frühzeitiger verstehen, in welchem Umfang sich entsprechende prozentuale Veränderungen der absoluten Bioverfügbarkeit des Kinaseinhibitors bewegen. Außerdem sollten diese Erkenntnisse in darauf aufbauenden Phase-II/III-Studien in entsprechenden Randomisierungen der Patientengruppen mit einfließen, sodass ungleichmäßige Verteilungen einer PPI-Einnahme pro Studienarm rechtzeitig verhindert werden könnten.

Konkrete Aussagen zu Nahrungseffekten sind hingegen für die Zulassung bereits seit Jahren verpflichtend vorzulegen, wobei zu beachten ist, dass sie üblicherweise auf Untersuchungen an gesunden Probanden beruhen und nicht die Verhältnisse beim Zielkollektiv widerspiegeln müssen.

Bisherige Bioäquivalenzprüfungen legen das Hauptaugenmerk auf die Cmax- und AUC-Werte. Beide sind aber nicht unbedingt die klinisch relevanten Parameter für eine Wirksamkeitsbeurteilung. Vielmehr zeigen Beispiele mit Imatinib, Nilotinib, Pazopanib oder Sunitinib, dass wahrscheinlich einer Messung der Talspiegel (Cmin-Werte) direkt vor der nächsten Einnahme die relevantere Bedeutung zukommen dürfte. In diesem Zusammenhang darf nicht außer Acht gelassen werden, dass die meisten niedermolekularen Kinase- und Enzyminhibitoren reversibel wirken, sodass die Cmin-Werte tatsächlich eine bessere Korrelation zur progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) als Cmax-Werte mit sich bringen dürften [19].

Ob in diesem Zusammenhang die Option eines gelegentlich durchzuführenden TDM mit vorgegebenen Zielkorridoren mehr Sicherheit beim Einsatz dieser Substanzen bieten könnte, lässt sich letztendlich nur durch sehr aufwendige, prospektive Studien verifizieren. Vor allem unter der Federführung holländischer Kollegen wird seit Jahren intensiv an der Auswertung von Talspiegeln und Zielkorridoren geforscht. So wurden inzwischen für verschiedene Kinaseinhibitoren Werte publiziert, die als Anhaltspunkte für weitere Untersuchungen hilfreich sein können, wie: (1) Imatinib bei gastrointestinalen Stromatumoren ≥ 1,1 µg/ml, (2) Gesamt-Sunitinib (d. h. Sunitinib plus aktiver Metabolit) bei durchgängiger Gabe: ≥ 0,0375 µg/ml bzw. bei intermittierender Gabe: ≥ 0,05–0,1 µg/ml, oder (3) Pazopanib: ≥ 20 µg/ml [2, 9, 16]. Solche Plasmaspiegel-Bestimmungen können wahrscheinlich dazu beitragen, dass eine ausreichende Effektivität über die Zeit sichergestellt ist bzw. „Grenzwerte“ nicht überschritten werden, die für den Patienten mit einer deutlich erhöhten Toxizität verbunden sind [41]. Bedauerlicherweise waren in der retrospektiven Analyse von McAlister et al. zu Pazopanib und PPI-Gabe keine entsprechenden Werte verfügbar.

Sehr potente CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren können bei entsprechenden Abbauwegen zu nachhaltigen Veränderungen der Kinaseinhibitor-Exposition führen, die es zu beachten gilt. In diesen Fällen sollte – wenn immer möglich – eine angemessene Alternative (z. B. Levetiracetam anstelle von Phenytoin) bevorzugt werden. Gehen von der zielgerichtet wirksamen Substanz selbst Wechselwirkungsrisiken aus, sollte bei auftretenden Unverträglichkeiten generell auch an veränderte Effekte auf die Komedikation gedacht werden (Tab. 7).

Es besteht kein Zweifel, dass bei der zunehmenden Fülle an zielgerichtet wirksamen, niedermolekularen Inhibitoren in der Onkologie die interdisziplinären Verzahnungen verschiedener Experten immer wichtiger werden, um den klinisch-pharmakologischen Besonderheiten der einzelnen Substanzen auf Dauer gerecht werden zu können.


Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp ist seit 1998 Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Fachliche Schwerpunkten sind die klinische Mykologie, Onkologie und Hämostaseologie sowie sich daraus ableitende pharmakoökonomische Herausforderungen.

Interessenkonflikterklärung

H.-P. L. hat Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Expertenbeirat erhalten von: AstraZeneca, Janssen, MSD, Pfizer. H.-P. L. hat Honorare für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel erhalten von: Janssen, medac, Astellas, AstraZeneca, MSD, Celgene, Pfizer

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Prof. Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Röntgenweg 9, 72076 Tübingen, E-Mail: Hans-Peter.Lipp@med.uni-tuebingen.de


Risk for drug interactions with targeted small molecule anticancer drugs – highlighting proton pump inhibitors, food effects as well as cytochrome P450-inducing and inhibiting agents

Comedication with gastric pH increasing drugs, positive or negative food effects as well as accompanying cytochrome P450 3A-inducing or inhibiting agents belong to the most important causes for drug interactions with oral small molecule targeted anticancer drugs. BCS classification may be used as a predictive value in some cases, however, clinical-pharmacokinetic changes in drug exposure (e. g. AUC reduction) cannot be directly translated in endpoints like decreased overall survival.

Special consideration has to be focused on drugs which undergo an extensive first-pass-effect based on their especially high risk for critical drug interactions.

Key words: Targeted anticancer drugs, interactions, gastric pH value, food effects, cytochrome P450, first-pass-effect

Arzneimitteltherapie 2019; 37(06):200-210.