Erstlinientherapie von metastasierten kolorektalen Karzinomen

Patienten mit schlechter Prognose profitieren von 3-facher Chemotherapie plus Bevacizumab


Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Die Kombination aus FOLFOXIRI plus Bevacizumab (BEV) zeigte im Vergleich zu FOLFIRI plus BEV Vorteile in der Wirksamkeit bei der Behandlung von metastasierten kolorektalen Karzinomen (mCRC). Wegen der erhöhten Toxizität ist diese Viererkombination aber nicht für alle Patienten empfehlenswert. In der VISNU-1-Studie, die während der 55. ASCO-Tagung in Chicago vorgestellt wurde, zeigte sich, dass die zirkulierenden Tumorzellen (CTC) ein geeigneter Biomarker für die Entscheidung für eine solche Therapie sein könnten.

Die Kombination aus Folinsäure, Fluorouracil (FU), Oxaliplatin, Irinotecan (FOLFOXIRI) plus Bevacizumab konnte im Vergleich zu Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan (FOLFIRI) plus Bevacizumab in der Erstlinientherapie von metastasierten kolorektalen Karzinomen einen Überlebensvorteil zeigen [1]. Aus Sicherheitsgründen kann dieses Schema aber nicht allen angeboten werden.

Zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells, CTC) werden in der Krebsforschung aktuell als vielversprechende Biomarker diskutiert. Unter CTC versteht man Krebszellen, die sich vom Primärtumorzellverband oder Metastasen gelöst haben und sich systemisch über das Blut- oder Lymphsystem im Körper der Patienten ausbreiten können. Laut aktuellen Forschungsstudien können Tumorzellen den Primärtumor schon in sehr frühen Stadien verlassen. Der Nachweis von ≥ 3 CTC (überprüft mit der CellSearch® Methode) konnte schon mit einer schlechten Prognose im Hinblick auf das Überleben in Zusammenhang gebracht werden [2]. Die Rationale für die VISNU-1-Studie war, die Überlebensdaten von Patienten mit mCRC und ≥ 3 CTC zu überprüfen, wenn sie mit FOLFOX + BEV oder FOLFOXIRI + BEV behandelt wurden.

Die VISNU-1-Studie

In die offene, multizentrische Phase-III-Studie [3] wurden von Oktober 2012 bis November 2016 mCRC-Patienten (n = 349) im Alter ≤ 70 Jahre und einem ECOG von 0 bis 1 aufgenommen, bei denen bereits ≥ 3 CTC mit der CellSearch®-Methode nachweisbar waren (Tab. 1). Sie wurden randomisiert und erhielten

  • im Arm A (FOLFOX + BEV): Bevacizumab 5 mg/kg, Oxaliplatin 85 mg/m2, Folinsäure 400 mg/m2, FU 400 mg/m2 Bolus jeweils am Tag 1 und danach FU 2400 mg/m2 als 46-Stunden-Infusion oder
  • im Arm B (FOLFOXIRI + BEV): Bevacizumab 5 mg/kg, Irinotecan 165 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2, Folinsäure 400 mg/m2 jeweils am Tag 1 und FU 3200 mg/m2 als 48-Stunden-Infusion.

Sie wurden stratifiziert auf den BRAF- und KRAS-Zustand (mutiert vs. Wildtyp) und auf die Anzahl der befallenen Organe (1 vs. > 1).

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Tab. 1. Studiendesign VISNU 1 [3]

Erkrankung

Metastasiertes kolorektales Karzinom

Studienziel

Eignung von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) als Biomarker

Studientyp/Design

Offene, multizentrisch, Phase III

Patienten

349

Intervention

  • Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin
  • Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Sponsor

Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD)

Studienregisternummer

2012-000846-37
(EudraCT)

Länger progressionsfrei überleben mit FOLFOXIRI und Bevacizumab

In dieser Population mit sehr schlechter Prognose lebten die Patienten im Arm B unter FOLFOXIRI + BEV im Median 12,4 Monate progressionsfrei im Vergleich zu nur 9,3 Monaten im Arm A mit FOLFOX + BEV (p = 0,0006) (Abb. 1).

Abb. 1. Die mCRC-Patienten lebten im Median 3,1 Monate länger progressionsfrei, wenn sie mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab (BEV) behandelt worden waren, im Vergleich zu denen die mit FOLFOX + BEV behandelt worden waren (nach [3]) FOLFOXIRI: Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan; FOLFOX: Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall

Die Gesamtansprechraten betrugen 59,0 % vs. 52,0 % (p = 0,1685) (Arm B vs. Arm A). Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied (Arm B: 21,7 vs. Arm A: 17,6 Monate; p = 0,862).

Subgruppenanalysen zeigten einen größeren PFS-Vorteil der Viererkombination für Patienten mit Primärtumoren auf der linken Seite und Wildtypen im Hinblick auf den RAS- bzw. BRAF-Status.

Zu Asthenien, Diarrhö und febriler Neutropenie der Grade 3 oder höher kam es signifikant häufiger unter der FOLFOXIRI + BEV-Therapie im Vergleich zur FOLFOX + BEV-Therapie. Auch andere erfasste Nebenwirkungen kamen – abgesehen von Neurotoxizität – häufiger im Arm B vor, erreichten im Vergleich zum Arm A aber keine Signifikanz (Tab. 2). Zu therapiebedingten Todesfällen kam es in acht bzw. sechs Fällen (Arm B vs. Arm A), der Unterscheid war nicht signifikant.

Tab. 2. Die meisten der erfassten Nebenwirkungen erreichten in der FOLFOXIRI + BEV-Gruppe stärkere Ausmaße. Statistisch signifikant waren diese Unterschiede bei Asthenie, Diarrhö und febriler Neutropenie (nach [3])

Grad 3 behandlungsbedingte Nebenwirkungen n (%)

FOLFOX + BEV

(n = 177)

FOLFOXIRI + BEV

(n = 170)

X² p-Wert

Grad ≥ 3

119 (67)

133 (78)

0,022

Asthenie

12 (7)

27 (16)

0,007

Diarrhö

10 (6)

35 (21)

< 0,001

Febrile Neutropenie

4 (2)

16 (9)

0,004

Neutropenie

46 (26)

59 (35)

0,077

Mukositis

7 (4)

15 (9)

0,063

Neurotoxizität

42 (24)

32 (19)

0,265

Bluthochdruck

8 (4)

7 (4)

0,854

Darmperforation

7 (4)

4 (2)

0,396

Therapiebedingte Todesfälle

6 (3)

8 (5)

0,553

Fazit und nächste Schritte

Javier Sastre, Madrid, der die Studie während des ASCO-Kongresses vorstellte, fasste zusammen, dass dies die erste Studie sei, in der die Anzahl der zirkulierenden Tumorzellen Einschlusskriterium in die Studie war. Das primäre Endziel der Studie wurde erreicht, indem gezeigt wurde, dass für diese Patienten mit einer schlechten Prognose eine Therapie mit FOLFOXIRI + BEV zu einem signifikant längeren medianen progressionsfreien Überleben als unter FOLFOX + BEV geführt hat. Somit bietet sich FOLFOXIRI + BEV als eine adäquate Therapieoption für mCRC-Patienten mit ≥ 3 CTC (circulating tumor cells) an. Weitere Studien, in denen die Rolle der CTC untersucht würde, seien, so Sastre, wünschenswert. Kritisch angemerkt in der Diskussion wurde, was man einem Patienten an Einschränkung der Lebensqualität zumuten könne, um wenige Monate länger zu leben.

Literatur

1. Cremolini C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015;16:1306–15.

2. Sastre J, et al. Circulating tumor cell count is a prognostic factor in metastatic colorectal cancer patients receiving first-line chemotherapy plus bevacizumab: A Spanish cooperative group for the treatment of digestive tumors study. The Oncologist 2012;17:947–55.

3. Sastre J, et al. Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus folfoxiri + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥ 3 baseline circulating tumor cells (bCTCs). J Clin Oncol 2019;37(Suppl):abstr. 3507.

Arzneimitteltherapie 2019; 37(10):367-378.