Risankizumab


Monoklonaler IL-23-Antikörper gegen Psoriasis

Claudia Bruhn, Berlin

Seit Juni 2019 ist mit Risankizumab (Skyrizi®) in Europa ein neuer monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis verfügbar, für die eine systemische Therapie in Betracht kommt. Risankizumab wird mittels einer Fertigspritze als subkutane Injektion verabreicht. In den Zulassungsstudien war der Antikörper in der Wirksamkeit nicht nur Placebo überlegen, sondern auch stärker wirksam als der TNF-α-Hemmer Adalimumab und der IL-12/IL-23-Hemmer Ustekinumab. Die häufigsten bisher beobachteten Nebenwirkungen sind Infektionen, insbesondere der oberen Atemwege sowie Pilzinfektionen der Haut.
Arzneimitteltherapie 2019;37:360–4

Die Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte) ist eine chronisch und häufig schubweise verlaufende Hauterkrankung, die mit verstärkter Schuppung einhergeht. Die Ätiologie ist noch nicht vollständig geklärt; wahrscheinlich sind dysregulierte Immunzellen beteiligt. Psoriasis-Patienten leiden unter einer deutlichen Einschränkung ihrer Lebensqualität, wobei die psychosoziale Stigmatisierung eine wichtige Rolle spielt [7].

Wirkungsmechanismus

Risankizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Er bindet selektiv und mit hoher Affinität an die p19-Untereinheit des humanen Interleukins 23 (IL-23), jedoch nicht an IL-12. Dadurch wird die Interaktion von IL-23 mit seinem Rezeptorkomplex gehemmt (Abb. 1). IL-23 ist ein regulatorisches Zytokin, das unter anderem die Bildung, den Erhalt und die Aktivierung von Typ-17-T-Helferzellen (Th17) fördert. Diese produzieren proinflammatorische Zytokine wie IL-17A und IL-22, die eine wichtige Rolle bei der Psoriasis spielen. Durch die Rezeptorblockade werden die IL-23-abhängige Signalübertragung und die Freisetzung dieser Botenstoffe gehemmt.

Abb. 1. Eingriff der Biologika in die pathogenen Signalwege bei der Psoriasis [Deutsche Apothekerzeitung 2019;159:2608 © DAZ/Oberst] G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; GROα: growth-regulated oncogene alpha; IFN: Interferon; IL: Interleukin; Th: T-Helferzelle; TNF: Tumornekrosefaktor

Risankizumab ist der dritte in Europa zugelassene IL-23-Hemmer zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen. Bereits verfügbar sind Guselkumab und Tildrakizumab sowie der kombinierte IL-12/IL-23-Hemmer Ustekinumab. Außerdem können die IL-17A-Hemmer Secukinumab und Ixekizumab, der IL-17-Hemmer Brodalumab sowie die TNF-α-Inhibitoren Adalimumab, Certolizumab, Etanercept und Infliximab in dieser Indikation eingesetzt werden [2, 3, 6, 8].

Pharmakokinetik

Risankizumab wird als subkutane Injektion mit einer Fertigspritze verabreicht. In Studien zeigte der monoklonale Antikörper nach subkutaner Applikation eine lineare Pharmakokinetik (Tab. 1) mit annähernd dosisproportionalem Anstieg der systemischen Exposition (Cmax und AUC) über den Dosisbereich von 18 bis 300 mg und 0,25 bis 1 mg/kg. Mit zunehmendem Körpergewicht steigen Clearance und Verteilungsvolumen von Risankizumab an. Daraus kann bei Studienteilnehmern mit einem hohen Körpergewicht (> 130 kg) eine verringerte Wirksamkeit resultieren. Da diese Beobachtung auf einer begrenzten Zahl von Studienteilnehmern beruht, wird momentan noch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts empfohlen. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit waren bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis ohne signifikanten Einfluss auf die Clearance von Risankizumab. In einer Studie wurden hinsichtlich der Risankizumab-Exposition keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen chinesischen beziehungsweise japanischen und kaukasischen Studienteilnehmern beobachtet.

Tab. 1. Pharmakokinetische Parameter von Risankizumab [8]

Absolute orale Bioverfügbarkeit (geschätzt)

89 %

Maximale Gesamt-Plasmakonzentration im Steady-State (geschätzt)

12 µg/ml

Talspiegel

2 µg/ml

tmax

3–14 Tage

Mittleres Verteilungsvolumen

(± Standardabweichung) im Steady-State (VSS)

11,4 l
(± 2,7)

Mittlere systemische Clearance

(± Standardabweichung)

0,3 l/Tag

(± 0,1)

Mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit

28–29 Tage

Wie andere monoklonale IgG-Antikörper weist Risankizumab einige pharmakokinetische Besonderheiten auf:

  • Seine Verteilung ist wahrscheinlich hauptsächlich auf den vaskulären und den interstitiellen Raum beschränkt.
  • Analog zu körpereigenen IgG wird Risankizumab über den intrazellulären Katabolismus durch Proteolyse zu kleinen Peptiden und Aminosäuren metabolisiert. Eine Verstoffwechslung durch Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber findet nicht statt.
  • Weiterhin ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch glomeruläre Filtration in den Nieren filtriert oder als intaktes Molekül im Urin ausgeschieden wird.
  • Aus diesem Grund werden auch keine signifikanten Einflüsse einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Risankizumab erwartet. Spezifische Studien zu den Auswirkungen dieser Einschränkungen auf die Pharmakokinetik von Risankizumab wurden nicht durchgeführt.

Bei pädiatrischen Patienten hat man die Pharmakokinetik von Risankizumab bisher nicht untersucht. Bei älteren Patienten (≥ 65 und ≥ 75 Jahre) wurden in Studien im Vergleich zu jüngeren keine Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition beobachtet [8].

Daten zur Wirksamkeit

Die Zulassung von Risankizumab basiert auf vier randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 2109 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis.

  • In der Studie IMMhance wurde Risankizumab mit Placebo verglichen [1].
  • In der Studie IMMvent wurde Risankizumab mit Adalimumab verglichen [5].
  • In UltIMMa-1 und -2 verglich man Risankizumab mit Ustekinumab und Placebo [4].

IMMhance

In der noch nicht publizierten randomisierten doppeltblinden Phase-III-Studie IMMhance [1] erhielten

  • 407 Teilnehmer Risankizumab 150 mg und
  • 100 Teilnehmer Placebo

in Woche 0 und 4 und danach alle 12 Wochen.

Signifikant mehr Patienten (p < 0,001) erreichten nach 16 Wochen unter Risankizumab im Vergleich mit Placebo einen PASI 90 (primärer Endpunkt) (Kasten) bzw. eine erscheinungsfreie Haut (PASI 100, sekundärer Endpunkt, Tab. 2).

PASI (Psoriasis area and severity index)

ist der am häufigsten eingesetzte Score zur Bestimmung des Schweregrads der Schuppenflechte. In die Bewertung fließen die Ausdehnung der Erkrankung sowie die Symptome Hautrötung, Dicke der Plaques und Ausmaß der Schuppung ein.

Der Score kann Werte zwischen 0 und 72 annehmen, wobei höhere Punktwerte für eine schwerere Erkrankung stehen. Der PASI wird auch zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Psoriasis-Therapie eingesetzt. So steht beispielsweise ein PASI-90-Ansprechen für eine Verbesserung der Krankheitssymptome um 90 % vom Ausgangswert, ein PASI-100-Ansprechen für Beschwerdefreiheit. In klinischen Studien wird oft zusätzlich eine standardisierte globale Einschätzung des Arztes (Physician global assessment, PGA) zur Schwere der Erkrankung zu einem Zeitpunkt („static PGA“, sPGA) erhoben [7].

Tab. 2. PASI-90- und PASI-100-Ansprechen in den Studien UltIMMa-1, UltIMMa-2, IMMHANCE und IMMVENT, prozentualer Anteil der Patienten [1, 3]

UltIMMa-1

UltIMMa-2

IMMhance

IMMvent

Risankizumab

(n = 304)

Ustekinumab

(n = 100)

Placebo

(n = 102)

Risankizumab

(n = 294)

Ustekinumab

(n = 99)

Placebo

(n = 98)

Risankizumab

(n = 407)

Placebo

(n = 100)

Risankizumab

(n = 301)

Adalimumab

(n = 304)

PASI 90 [%]
(16 Wochen)

75,3

42,0

4,9

74,8

47,5

2,0

73,2

2,0

72,4

47,4

PASI 100 [%]
(16 Wochen)

35,9

12,0

0

50,7

24,2

2,0

47,2

1,0

39,9

23,0

PASI 90 [%]
(52 Wochen)

81,9

44,0

80,6

50,5

PASI 100 [%]
(52 Wochen)

56,3

21,0

59,5

30,3

IMMvent

In der bisher nur als Poster publizierten Vergleichsstudie IMMvent [5] erhielten nach Randomisierung

  • 301 Teilnehmer Risankizumab (150 mg in Woche 0 und Woche 4 und danach alle 12 Wochen) und
  • 304 Adalimumab (80 mg in Woche 0, 40 mg in Woche 1 und danach 40 mg alle zwei Wochen bis Woche 15, Tab. 2).

Ab Woche 16 erfolgte bei den Patienten des Adalimumab-Arms mit einem PASI unter 50 eine Umstellung auf Risankizumab, bei PASI 50 bis PASI < 90 eine erneute Randomisierung entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Adalimumab oder zur Umstellung auf Risankizumab. In Woche 28 erreichten 66,0 % (35/53) der Patienten, die auf Risankizumab gewechselt hatten, einen PASI 90, dagegen 21,4 % (12/56) der Patienten, die mit Adalimumab weiterbehandelt worden waren (p < 0,001).

UltIMMa-1 und UltIMMa-2

In den vollpublizierten Studien UltIMMa-1 und UltIMMa-2 erhielten nach der Randomisierung

  • 598 Studienteilnehmer 150 mg Risankizumab,
  • 199 Studienteilnehmer – abhängig vom Körpergewicht – 45 mg oder 90 mg Ustekinumab und
  • 200 Studienteilnehmer Placebo

(in Woche 0, Woche 4, dann alle 12 Wochen). Die beiden koprimären Endpunkte wurden erreicht. Sie beinhalteten den Anteil der Studienteilnehmer, die im Vergleich zu Placebo in Woche 16 ein PASI-90-Ansprechen und einen sPGA-Score (sPGA 0 oder 1, Kasten) von erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei erreichten (Abb. 2).

Abb. 2. Zeitverlauf der mittleren prozentualen Veränderung des PASI-90-Scores gegenüber Baseline in UltIMMa-1 und UltIMMa-2 [3]. p < 0,001 zu allen Zeitpunkten

Daten zur Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Risankizumab waren Infektionen (Tab. 3). In Studien lag die Infektionsrate bei 75,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die meisten Fälle waren leicht bis moderat ausgeprägt und führten nicht zum Behandlungsabbruch. Die Rate der schwerwiegenden Infektionen lag bei 1,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Wegen des erhöhten Infektionsrisikos unter Risankizumab muss der Patient ärztlichen Rat einholen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen chronischen oder akuten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine solche Infektion entwickelt oder auf eine Standardtherapie für die Infektion nicht anspricht, ist er engmaschig zu überwachen. Bis zum Abklingen der Infektion sollte Risankizumab nicht verabreicht werden.

Tab. 3. Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Risankizumab

Nebenwirkung

Häufigkeit *

Infektionen der oberen Atemwege (z. B. Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis, Tonsillitis)

Sehr häufig

Tinea-Infektionen (z. B. Tinea pedis, T. vesicolor, T. corporis, T. manum, Onychomykose)

Häufig

Reaktionen an der Infektionsstelle (z. B. Erythem, Hämatom, Blutung, Schwellung, Schmerz)

Häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Pruritus

Häufig

Fatigue (einschl. Asthenie)

Häufig

Follikulitis

Gelegentlich

* gegliedert nach dem MedDRA-System: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10.000).

Bei Verdacht auf eine Nebenwirkung sind Angehörige von Gesundheitsberufen aufgefordert, diese anzuzeigen, zum Beispiel beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), bei der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) oder bei der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK).

Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. Dies gilt auch für das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion, wobei Risankizumab sofort abgesetzt werden muss.

Wechselwirkungen

Monoklonale Antikörper wie Risankizumab werden nicht durch Leberenzyme verstoffwechselt oder über die Niere ausgeschieden. Es sind daher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Risankizumab und anderen Arzneistoffen zu erwarten. Nicht untersucht wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Risankizumab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie.

Dosierung, Einsatz und Handhabung

Risankizumab ist zur Anwendung unter Anleitung und Überwachung eines in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes vorgesehen. Der Wirkstoff wird als subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg (zwei 75-mg-Injektionen) in den Wochen 0 und 4, danach alle 12 Wochen. Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Arzt ein Absetzen in Erwägung ziehen. Bei Patienten, die anfänglich nur partiell ansprechen, können sich die Symptome im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus verbessern.

Wie injizieren?

Für die Injektionen sollten jeweils unterschiedliche Körperstellen, bevorzugt Oberschenkel oder Bauch, gewählt werden. In den äußeren Oberarm darf sich der Patient nicht selbst injizieren; er sollte dafür die Hilfe eines Angehörigen von Gesundheitsberufen oder einer Pflegeperson in Anspruch nehmen. An anderen Körperstellen ist eine Selbstinjektion möglich, sofern der Patient zuvor entsprechend geschult wurde. Der Injektionsbereich darf nicht von Psoriasis betroffen sein. Außerdem darf die Haut dort nicht schmerzempfindlich, gerötet, verhärtet oder verletzt sein oder ein Hämatom aufweisen.

Dosis verpasst?

Wurde eine Dosis versäumt, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Anschließend wird ein Fortführen der Behandlung zu den regulär vorgesehenen Zeitpunkten empfohlen.

Was ist vor und während der Therapie zu beachten?

Vor Behandlungsbeginn mit Risankizumab sind die Patienten auf Tuberkulose zu untersuchen. Unter der Therapie muss eine Überwachung bezüglich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Tuberkulose erfolgen. Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese, bei denen nicht bestätigt werden kann, dass sie eine adäquate Behandlung erhalten haben, sollte vor Behandlungsbeginn mit Risankizumab eine Tuberkulose-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die vor Einleitung einer Therapie mit einem bakteriellen oder viralen Lebendimpfstoff geimpft wurden, wird empfohlen, mit dem Beginn der Behandlung mit Risankizumab mindestens vier Wochen zu warten. Patienten unter Risankizumab sollten während und für mindestens 21 Wochen nach der Behandlung keine Lebendimpfstoffe erhalten.

Bei welchen Patientengruppen vorsichtig sein?

Bei Patienten ≥ 65 Jahren gibt es nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Risankizumab. Zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher noch keine Daten vor.

Zur Anwendung von Risankizumab in der Schwangerschaft gibt es derzeit nur begrenzte Erfahrungen. Vorsichtshalber sollte ein Einsatz in der Schwangerschaft vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Risankizumab und für mindestens 21 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Wirkung von Risankizumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen. Ob Risankizumab in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Deshalb müssen bei einer Entscheidung für oder gegen das Stillen sowohl die Vorteile für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Risankizumab für die Mutter berücksichtigt werden.

Gibt es spezielle Anforderungen?

Wie bei allen Biologika müssen nach der Applikation von Risankizumab die Bezeichnung und die Chargennummer eindeutig dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit des Arzneimittels zu gewährleisten [8].

Kosten der Therapie

Eine Psoriasis-Erhaltungstherapie mit Risankizumab (alle 12 Wochen) kostet jährlich 26 739 Euro. Sie ist damit teurer als eine Behandlung mit anderen monoklonalen Antikörpern bei Psoriasis. Die Kosten liegen rund 20 % höher als mit dem Adalimumab-Original Humira® (23 136 Euro/Jahr für 40 mg alle 2 Wochen), rund 80 % höher als mit einem Adalimumab-Biosimilar (z. B. Hulio®, 14 576 Euro/Jahr), rund 20 % höher als mit Ustekinumab (22 207 Euro/Jahr für 45 mg bzw. 90 mg alle 12 Wochen) oder Secukinumab (22 933 Euro/Jahr für 300 mg alle 4 Wochen). Im Vergleich mit Guselkumab (21 080 Euro/Jahr bei 100 mg alle 8 Wochen) bzw. Ixekizumab (18 144 Euro/Jahr für 80 mg alle 4 Wochen) ist die Behandlung mit Risankizumab rund 30 % bzw. rund 50 % teurer [2].


Apothekerin Dr. rer. nat. Claudia Bruhn ist seit 2001 als freie Medizinjournalistin für Fach- und Publikumsverlage tätig. Das Studium der Pharmazie in Greifswald schloss sie 1991 mit dem Diplom ab. Danach arbeitete sie einige Jahre in öffentlichen Apotheken. 2001 promovierte sie an der Humboldt-Universität Berlin zu einem Thema im Bereich genetischer Polymorphismus. Sie verfasst regelmäßig Beiträge für die Deutsche Apotheker Zeitung, die Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten und die Arzneimitteltherapie.

Interessenkonflikterklärung

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Literatur

1. BI 655066 / ABBV-066 (risankizumab) in moderate to severe plaque psoriasis with randomized withdrawal and re-treatment. NCT02672852, www.clinicaltrials.gov.

2. Biologika zur Therapie der Psoriasis. arznei-telegramm 2019;50:33–6.

3. Fachinformation Skyrizi® 75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Stand April 2019.

4. Gordon KB, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet 2018;392:650–61.

5. Reich K, et al. Efficacy and safety of continuous risankizumab or switching from adalimumab to risankizumab treatment in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from the phase 3 IMMvent trial; American Academy of Dermatology Annual Meeting, 1.-5. März 2019, Washington (DC), #10.218.

6. Risankizumab (Skyrizi) bei Psoriasis. arznei-telegramm 2019;50:59.

7. S3-Leitlinie „Therapie der Psoriasis vulgaris“, AWMF-Registernr. 013–001, Hrsg. Deutsche Dermatologische Gesellschaft (federführend), Stand: 10/2017.

8. Skyrizi® EPAR – Product information, Stand 26.6.2019, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skyrizi-epar-product-information_de.pdf (Zugriff am 5. Juli 2019).



Dr. Claudia Bruhn. Kontakt zur Autorin über die Redaktion: amt@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Risankizumab: monoclonal IL-23 antibody for the treatment of plaque psoriasis

Since June 2019 the new monoclonal IL-23 antibody risankizumab has been authorized for use in the European Union. It is administered by subcutaneous injection to treat adults with moderate to severe plaque psoriasis. In studies, the monoclonal antibody was not only superior to placebo, but also superior to other monoclonal antibodies authorized for treatment of plaque psoriasis like adalimumab and ustekinumab. The most frequently reported adverse reactions were infections of the upper respiratory tract and of the skin. Most of them were mild to moderate.

Key words: plaque psoriasis, monoclonal antibody, systemic therapy, risankizumab, adalimumab, ustekinumab

Arzneimitteltherapie 2019; 37(10):360-364.