Therapienaive, unfitte Patienten profitieren von Venetoclax plus Obinutuzumab

Dr. Maja M. Christ, Stuttgart

Ältere, komorbide, therapienaive CLL-Patienten können von einer Kombination aus Obinutuzumab mit Venetoclax statt mit Chlorambucil profitieren. Das ergab die CLL14-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe, deren Ergebnisse auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. Auf einer von der Firma Roche veranstalteten Pressekonferenz fasste die Erstautorin die Studienergebnisse noch einmal zusammen.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist mit einem Anteil von 40 % die häufigste Blutkrebserkrankung in Deutschland [4]. Eine antineoplastische Behandlung wird in der Regel erst bei Symptomen initiiert [1]. Welche Arzneimittel dabei infrage kommen, richtet sich nach Allgemeinzustand und Komorbidität des betroffenen Patienten. Zunehmend kommen zielgerichtete Inhibitoren zum Einsatz, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung oder in die Apoptose-Regulation eingreifen. Für komorbide Patienten sind die Therapiemöglichkeiten jedoch weiterhin überschaubar. Welchen Effekt eine Kombination aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab bei therapienaiven, unfitten CLL-Patienten hat, untersuchten Mediziner der Deutschen CLL Studiengruppe mit der CLL14-Studie.

Studiendesign

In die Studie (Tab. 1) wurden 432 therapienaive Patienten mit Begleiterkrankungen eingeschlossen. Jeweils 216 Patienten sollten zusätzlich zu Obinutuzumab Venetoclax (Arm 1) bzw. Chlorambucil (Arm 2) erhalten. Sie waren im Median 72 Jahre alt, hatten einen CIRS(Cumulative Illness Rating Scale)-Score von 8 bzw. 9 und eine mediane Creatinin-Clearance von 66,4 ml/min. Ein Crossover war nicht erlaubt. Neun Patienten im Venetoclax-Arm und zwei Patienten im Chlorambucil-Arm erhielten nur Obinutuzumab.

Tab. 1. Studiendesign von CLL14 [2]

Erkrankung	Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (B-CLL)
Studienziel	Wirksamkeit und Sicherheit von Obinutuzumab plus Venetoclax vs. Obinutuzumab plus Chlorambucil bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen
Studiendesign	Prospektiv, offen, multizentrisch, randomisiert, Phase III
Patienten	432 therapienaive, komorbide Patienten (ITT-Population)
Intervention	Obinutuzumab i. v. (6 Zyklen) + Venetoclax p. o. (ab Tag 22; 12 Zyklen) Obinutuzumab i. v. + Chlorambucil p. o. (12 Zyklen)
Primärer Endpunkt	Progressionsfreies Überleben (PFS)
Sponsor	Roche, AbbVie, Deutsche CLL Studiengruppe
Studienregister-Nr.	NCT 02242942 (Clinicaltrials.gov)

ITT: Intent-to-treat; i .v.: intravenös; p. o.: per oral

Um das Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) zu verringern, wurde Venetoclax erst an Tag 22 zur Medikation hinzugegeben. Dann war die Tumorlast ausreichend verringert.

Ergebnisse

Im Venetoclax-Arm sprachen mehr Patienten als im Chlorambucil-Arm an (Tab. 2). Außerdem war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Venetoclax signifikant verbessert (Abb. 1; Hazard-Ratio [HR] für Progression oder Tod 0,35; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,23–0,53; p < 0,0001, medianes Follow-up 28 Monate). Dieser Vorteil wurde auch bei Patienten in unterschiedlichen Subgruppen beobachtet (u. a. TP53-Deletion, -Mutation, nicht-mutiertes IGHV [immunoglobulin heavy-chain variable-region gene]).

Tab. 2. CLL14: Ausgewählte Studienergebnisse [Fischer et al. 2019]

Outcome	Venetoclax + Obinutuzumab (n = 216)	Chlorambucil + Obinutuzumab (n = 216)
Ansprechen gesamt	85 %	71 %
Komplettes Ansprechen (CR)	50 %	23 %
Partielles Ansprechen (PR)	35 %	48 %
Progressionsfreies Überleben nach 24 Monaten¹	88,2 %	64,1 %
MRD-Negativität² peripheres Blut, 3 Monate nach TE
Negativ (< 10^–4)	76 %	35 %
Negativ bei CR (< 10^–4)	42 %	14 %
MRD-Negativität² Knochenmark, 3 Monate nach TE
Negativ (< 10^–4)	57 %	17 %
Negativ bei CR (< 10^–4)	34 %	11 %
MRD-Negativität ³ (< 10^–6) 3 Monate nach TE	42 %	7 %
MRD-Negativität 12 Monate nach TE	81 %	27 %

¹ bestimmt vom Prüfarzt; ² bestimmt per ASO-PCR (Allelspezifisches-Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion); ³ bestimmt per Next Generation Sequencing

MRD: minimale Resterkrankung; TE: Therapieende

Abb. 1. CLL14: Die Zugabe von Venetoclax zu Obinutuzumab verbesserte das progressionsfreie Überleben bei unfitten CLL-Patienten [Fischer et al. 2019]

Keinen Unterschied gab es im Gesamtüberleben (Abb. 2). Das lässt sich Kirsten Fischer, Köln, zufolge mit dem kurzen Beobachtungszeitraum begründen. Innerhalb von 36 Monaten starben unter Venetoclax 9 % der Patienten, unter Chlorambucil 8 % (HR 1,24; 95%-KI 0,64‒2,40); p = 0,52).

Abb. 2. CLL14: Im Studienzeitraum hatte die Zugabe von Venetoclax zu Obinutuzumab keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben unfitter CLL-Patienten [Fischer et al. 2019]

MRD(minimale Resterkrankung)-Negativität liegt vor, wenn mit Durchflusszytometrie oder Sequenzierung keine Tumorzellen mehr im Blut oder Knochenmark detektiert werden können. Unter Venetoclax wurden bessere MRD-Negativitätsraten erreicht als unter Standardtherapie (Tab. 2).

Zu Beginn der Studie trat im Arm 1 bei drei und in Arm 2 bei fünf Patienten ein TLS auf, das jedoch jeweils nicht den Howard-Kriterien für ein klinisches TLS entsprach. Unerwünschte Wirkungen waren jedoch nicht selten: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems vom Grad 3 oder 4 traten im Arm 1 bei 60 %, im Arm 2 bei 55 % der Patienten auf – am häufigsten Neutropenien, gefolgt von Thrombozytopenien. Unerwünschte Wirkungen vom Grad 5 wurden bei 16 von 212 Patienten unter Venetoclax bzw. 8 von 214 Patienten unter Chlorambucil berichtet.

Fazit

Die Kombination aus Venetoclax und Obinutuzumab zeigte in der CLL14-Studie bei älteren, komorbiden, therapienaiven CLL-Patienten einen Vorteil im PFS, im Ansprechen und in der MRD-Negativität – laut Fischer waren es die bislang höchsten MRD-Negativitätsraten, die in einer randomisierten, prospektiven Studie beobachtet wurden.

Die Kombination wurde aufgrund der Ergebnisse der CLL14-Studie bereits im Mai 2019 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA in den USA zugelassen [3].

Zu berücksichtigen ist, dass auch die Chemotherapie-freie Behandlung mit Nebenwirkungen behaftet ist und daher in einem erfahrenen Zentrum erfolgen muss.

Quelle

Dr. Kirsten Fischer, Köln, Vortrag „Update Chronische Lymphatische Leukämie: Die CLL14-Studie“ im Rahmen der Pressekonferenz „Aktuelles vom Amerikanischen Krebskongress 2019“, veranstaltet von Roche am 12. Juni 2019, Düsseldorf.

Fischer K, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019;380:2225–36.

Literatur

1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia. Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/ (Zugriff am 08.07.19).

2. Deutsche CLL Studiengruppe. www.dcllsg.de/studie/cll14/index.php (Zugriff am 08.07.19).

3. FDA. Pressemitteilung vom 15.05.2019. FDA approves venetoclax for CLL and SLL. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-venetoclax-cll-and-sll (Zugriff am 10.07.19).

4. Robert Koch-Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten. www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Leukaemien/leukaemien_node.html (Zugriff am 08.07.19).

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Arzneimitteltherapie 2019; 37(10):382-385.