Inclisiran, ein neuer Therapieansatz zur Senkung erhöhter LDL-Cholesterin-Werte

Die Inaktivierung von Proprotein-Konvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) durch monoklonale Antikörper senkt den LDL-Cholesterin-Wert (Low-Density-Lipoprotein) und die Häufigkeit kardiovaskuläre Ereignisse [2, 3]. Einen anderen therapeutischen Ansatz hat Inclisiran, ein Small-Interfering-RNA(siRNA)-Molekül, das sich im Zellkern mit der mRNA des PCSK-Gens verbindet und die hepatische Synthese von PCSK9 hemmt. In einer ersten Studie wurde das LDL-Cholesterin nach 180 Tagen um 52,6 % gesenkt, nachdem jeweils eine Dosis von 284 mg Inclisiran an den Tagen 1 und 90 verabreicht wurde [1].

Die beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten ORION-Studien schlossen Patienten mit einer arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung oder mit Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung ein (Tab. 1). Sie hatten trotz einer Statin-Therapie in maximal tolerierter Dosis erhöhte LDL-Cholesterin-Werte.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder 284 mg Inclisiran subkutan oder Placebo an den Tagen 1 und 90 und dann alle sechs Monate bis zu 540 Tagen.

Die beiden primären Endpunkte der Studien waren die für Placebo korrigierte prozentuale Senkung des LDL-Cholesterin-Werts von der Baseline bis zum Tag 510 und die Zeit-adjustierte prozentuale Änderung des LDL-Cholesterin-Werts von der Baseline bis zum Tag 540.

Insgesamt wurden 1561 und 1617 Patienten in die ORION-10- und ORION-11-Studie eingeschlossen. Die Patienten waren im Schnitt zwischen 64 und 66 Jahre alt. 70 % waren Männer. 100 % der Patienten in der ORION-10- und 88 % in der ORION-11-Studie hatten eine arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung. Zwischen 89 und 95 % aller Patienten wurden mit einem Statin behandelt und zwischen 6 und 10 % mit Ezetimib. Der durchschnittliche LDL-Cholesterin-Wert zu Beginn der Studie betrug etwa 105 mg pro Deziliter (2,72 mmol pro Liter).

Am Tag 510 reduzierte Inclisiran die LDL-Cholesterin-Konzentration versus Placebo um 52,3 % (95%-Konfidenzintervall [KI] 48,8–55,7) in der ORION-10-Studie und um 49,9 % (95%-KI 46,6–53,1) in der ORION-11-Studie, mit entsprechend zeitbereinigten Reduktionen von 53,8 % (95%-KI 51,3–56,2) und 49,2 % (95%-KI 46,8–51,6) (p < 0,001 für alle Vergleiche gegen Placebo).

Unerwünschte Ereignisse waren in den Inclisiran- und Placebo-Gruppen ähnlich häufig – bis auf Reaktionen an der Injektionsstelle (Inclisiran 2,6 % und Placebo 0,9 % in der ORION-10-Studie und 4,7 % gegenüber 0,5 % in der ORION-11-Studie). Es wurden keine Erhöhungen der Leberenzyme oder der Creatinkinase im Muskel beobachtet.

Inclisiran hat einen neuen Wirkungsmechanismus für die Senkung erhöhter LDL-Cholesterin-Werte. Der therapeutische Ansatz mit Modulation der RNA wird in der Zwischenzeit auch bei vielen anderen Erkrankungen untersucht. Die Therapie eignet sich besonders bei genetisch bedingten Stoffwechselstörungen. Im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern ist bei einer Substanz wie Inclisiran keine Wirkungseinschränkung durch Autoantikörper zu erwarten. Nach einmaliger Gabe ist der Effekt langanhaltend und dauert bis zu zwei Jahre. Damit wäre auch die Adhärenz zur Therapie gewährleistet. Die beiden ORION-Studien zeigen, dass über einen Zeitraum von 1,5 Jahren eine um etwa 50 % reduzierte Konzentration von LDL-Cholesterin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren erreicht werden kann. Ein wichtiger Aspekt ist die gute Verträglichkeit, wobei es im Gegensatz zu Statinen nicht zu Muskelschmerzen oder einer Erhöhung der Creatinkinase-Konzentration kommt.

Die beiden ORION-Studien sollten in erster Linie zeigen, dass die vermutete langanhaltende Reduktion des LDL-Cholesterin-Werts erreicht werden kann. Klinische Outcome-Studien mit kardiovaskulären und zerebrovaskulären Endpunkten werden derzeit durchgeführt.

Ray KK, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med published online March 18, 2020; doi: 10.1056/NEJMoa1 912 387.

1. Ray KK, et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017;376:1430–40.

2. Sabatine MS, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–22.

3. Schwartz GG, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097–107.