Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Fortschritte in der Behandlung des SLE und assoziierter Erkrankungen


Michael Koczorek, Bremen

Aktuelle Entwicklungen in Therapie und Management des systemischen Lupus erythematodes, des Sjögren-Syndroms und der Lupusnephritis diskutierten Experten in einer Oral Abstract Presentation im Rahmen des European e-Congress on Rheumatology (EULAR, European League against Rheumatism) 2020.

Hydroxychloroquin kann Thrombosen vorbeugen

Hydroxychloroquin (HCQ) spielt eine wichtige Rolle in der Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE). Neben seiner immunmodulatorischen Wirkung verfügt das Antimalariamittel auch über protektive Effekte gegen thrombotische Ereignisse [1]. Die geeignete Dosierung ist jedoch unbekannt. Petri et al. untersuchten daher in ihrer Studie die Assoziation der HCQ-Konzentration mit thrombotischen Ereignissen in einer Kohorte von 812 SLE-Patienten. Die prospektive Analyse zeigte, dass geringere mittlere HCQ-Konzentrationen im Blut mit einem höherem Risiko für jegliche und für venöse Thrombosen einhergingen. Die Thromboserate konnte pro Zunahme des mittleren HCQ-Blut-Levels um 200 ng/ml um 13 % reduziert werden. Eine Reduktion der HCQ-Dosis – wie von der American Association of Ophthalmologists empfohlen [2] – könnte den Vorteil einer Thromboseprävention durch HCQ reduzieren oder eliminieren, schlussfolgern die Autoren.

Ustekinumab-Response voraussagen

Der Inhibitor der Interleukine 12 (IL-12) und 23 (IL-23) Ustekinumab ist eine vielversprechende neue Option in der Therapie des SLE, der in einer Phase-II-Studie hohe Ansprechraten verglichen mit Placebo gezeigt hat [4]. Eine Studiengruppe um Loqmane Seridi identifizierte nun mit einer Transkriptom-Analyse Gene, die zwischen Respondern und Nonrespondern auf Ustekinumab unterscheiden können. Dazu wurden 102 seropositive SLE-Patienten mit aktiver Erkrankung trotz Standardtherapie mit dem IL-12/23-Inhibitor oder Placebo behandelt und Genexpressionsmuster in Vollblutproben mittels RNA-Mikroarray zu Baseline sowie in Woche 4 und Woche 24 gemessen. Anschließend wurde rekombinantes IL-12 oder IL-23 in vitro mit den Vollblutproben von sechs gesunden Freiwilligen über 24 Stunden inkubiert und mittels RNA-Sequenzierung der Effekt der IL-12/23-Stimulation auf repräsentative Gene bestimmt. Identifiziert wurde eine 9-Gen-Signatur, die mit einem Ansprechen auf Ustekinumab assoziiert war. Bei Nonrespondern war die Signatur im Vergleich zu Respondern und Gesunden downreguliert. In der Placebo-Gruppe ergab sich kein signifikanter Unterschied. Während die Gensignatur über die Studiendauer in der Placebo-Gruppe und bei Nonrespondern stabil blieb, zeigte sich bei Respondern ein Trend zur Abnahme. Die In-vitro-Stimulation mit IL-12, nicht aber mit IL-23, resultierte in einer gesteigerten Expression repräsentativer Gene dieser zytotoxischen Gensignatur. Die Ergebnisse unterstreichen die relevante Rolle der IL-12-Blockade im Wirkungsmechanismus von Ustekinumab bei SLE und werden in der laufenden Phase-III-Studie zu Ustekinumab weiter untersucht.

Sjögren-Syndrom: Abatacept über 48 Wochen wirksam

Das Fusionsprotein Abatacept zeigte in der monozentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie ASAPIII in der Behandlung von 80 Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (pSS) keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo in der Wirksamkeit über 24 Wochen [3]. In der offenen Erweiterung der Studie (OLE) kam es nun zu einem positiven Ergebnis. In der Extension über 48 Wochen wurden die Patienten mit Abatacept weiterbehandelt oder von Placebo auf Verum umgestellt. Unter der Therapie verbesserten sich die systemische Krankheitsaktivität und das „Patient-reported Outcome“ sowohl bei den weiterbehandelten als auch den umgestellten Patienten signifikant. Die glanduläre Funktion besserte sich unter der verlängerten Behandlung mit Abatacept. Die biologische Aktivität (Immunglobulin G, Rheumafaktor) verringerte sich. Die Sicherheit von Abatacept war mit nur einem schweren unerwünschten Ereignis in der OLE gut.

Lupusnephritis

Update der Empfehlungen

Bis zu 40 % der Patienten mit SLE entwickeln eine Nierenkrankheit. Sie ist eine der Haupttodesursachen bei dieser Erkrankung. Zum Management der Lupusnephritis (LN) gibt es neue Daten, sodass die Empfehlungen der EULAR und ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) aktualisiert wurden. Das Update zu Therapiezielen, Behandlungsoptionen und Management präsentierte Dr. Antonis Fanouriakis, Griechenland. Als Target der Therapie gilt jetzt ein komplettes Ansprechen mit einer Proteinurie < 0,5 bis 0,7 g/Tag mit (fast) normaler glomerulärer Filtrationsrate über 12 Monate. Bei aktiver proliferativer LN wird eine initiale Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil (MMF), Mycophenolsäure (MPA) oder niedrig dosiertem intravenösem Cyclophosphamid (CYC) – jeweils in Kombination mit Glucocorticoiden – empfohlen. Als Alternative bei nephrotischer Proteinurie und ungünstiger Prognose gilt MMF/CNI (Calcineurin-Inhibitor, insbesondere Tacrolimus). Daran anschließen sollte sich eine Erhaltungstherapie mit MMF bzw. MPA oder Azathioprin, mit oder ohne niedrig dosiertem Glucocorticoid (< 7,5 mg/Tag). Spricht der Patient nicht an, sollte das Induktions-Regime gewechselt oder Rituximab eingesetzt werden. Bei membranöser Lupusnephritis mit nephrotischer Proteinurie oder Proteinurie > 1 g/Tag trotz Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Blockade) sollte MMF kombiniert mit Glucocorticoiden bevorzugt werden. Kontrollen der Nierenfunktion und extrarenaler Krankheitsaktivität sowie das Management von Komorbidität erfolgt lebenslang. Bei terminaler Niereninsuffizienz (ESKD, end-stage-kidney-disease) ist eine Transplantation die Therapie der Wahl.

Belimumab wirksam und sicher

Die Inhibition des B-Zell-aktivierenden Faktors (BAFF) mit Belimumab ist eine wirksame und sichere Option in der Behandlung der LN. In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie BLISS-LN verbesserte der monoklonale Antikörper das renale Ansprechen über 104 Wochen signifikant, wie Furie et al. zeigen konnten. 448 Patienten mit SLE und Biopsie-gesicherter aktiver LN wurden 1 : 1 auf Belimumab oder Placebo – jeweils kombiniert mit Standardtherapie – randomisiert. Dabei wurde der primäre Endpunkt eines renalen Ansprechens (definiert als „primary efficacy renal response“, PERR) unter Belimumab erreicht (43 % versus 32,3 %) (Abb. 1). Auch in sekundären Endpunkten wie CRR (complete renal response), ORR (ordinal renal response) oder der Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod zeigte sich Belimumab gegenüber Placebo signifikant überlegen. Das Sicherheitsprofil war für beide Behandlungsarme ähnlich.

Abb. 1. Belimumab bei Lupusnephritis: Erreichen des primären Endpunkts PERR (primary efficacy renal response; mod. nach [OP0164]) HR: Hazard-Ratio; i. v.: intranvenös; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl

TAC versus MMF: 10-Jahres-Daten

Tacrolimus (TAC) ist gegenüber MMF in der Induktionstherapie der LN hinsichtlich renaler Schübe, abnehmender Nierenfunktion und Sterblichkeit nicht unterlegen. Das zeigen die 10-Jahres-Daten einer Studie, die zwischen 2004 und 2009 die beiden Substanzen, jeweils in Kombination mit hoch dosiertem Prednisolon, mit 150 Patienten mit aktiver LN verglich. Patienten mit kompletter renaler Response (59 % in der MMF- versus 62 % in der TAC-Gruppe) sowie mit guter partieller Response wurden nach sechs Monaten auf eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin (AZA) umgestellt (79 %). Die Ergebnisse referierte Chi Chiu Mok, Hongkong. Das kumulative Risiko für renale Schübe unter MMF/AZA betrug 28 % nach drei Jahren, 42 % nach fünf Jahren und 58 % nach zehn Jahren, unter TAC/AZA lag es bei 32 %, 53 % und 66 % in Jahr 3, 5 und 10 (p = 0,43) (Abb. 2). Bei Patienten mit kompletter Response nach Induktion vergingen bis zum ersten renalen Schub im Mittel 70,4 Monate in der MMF-Gruppe gegenüber 65,2 Monate in der TAC-Gruppe (p = 0,61). Die kumulative Inzidenz des kombinierten Endpunkts einer abnehmenden renalen Funktion (Abnahme der eGFR ≥ 30 %, Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung Stadium 4/5, Tod) lag im MMF-Arm bei 24 % (Jahr 5) und 33 % (Jahr 10) versus 17 % und 33 % im TAC-Arm (p = 0,90). Rezidive der renalen Erkrankung, niedrige eGFR und das Fehlen einer klinischen Response zu Monat 6 waren mit einem schlechteren Outcome assoziiert.

Abb. 2. Kumulatives Risiko für renalen Schub (mod. nach [OP0165]) AZA: Azathioprin; MMF: Mycophenolat-Mofetil

MMF sicher absetzen

MMF wird in der Therapie des SLE erfolgreich eingesetzt, die Langzeitbehandlung ist jedoch mit Nebenwirkungen, Risiken in der Schwangerschaft, Medikamentenüberwachung und hohen Kosten assoziiert. Über die Risiken eines Absetzens der Immunsuppression war bisher nichts bekannt. Chakravarty et al. zeigten nun, dass ein Absetzen bei anhaltend inaktiver Erkrankung möglich ist. In ihrer Studie wurden 102 SLE-Patienten, die MMF über mindestens zwei (Nephritis) oder ein Jahr (Non-Nephritis) erhalten hatten, in zwei Gruppen randomisiert. MMF wurde unverblindet weitergeführt oder über zwölf Wochen ausgeschlichen. Das Follow-up betrug 60 Monate. Die mittlere Zeit bis zu einem klinisch relevanten Rezidiv war mit 38 Wochen in beiden Gruppen gleich. Zu BILAG(British isles lupus assessment group)-A-Schüben kam es bei einem Patienten unter der Erhaltungstherapie versus vier Patienten in der Kontrollgruppe. Unerwünschte Wirkungen waren nicht unterschiedlich, Infektionen in der Erhaltungsgruppe jedoch häufiger (63 versus 49 Ereignisse). Das Absetzen von MMF kann bei Patienten mit anhaltender inaktiver Erkrankung sicher in Betracht gezogen werden, resümieren die Autoren.

Quelle

Oral Abstract Presentation „Advances in treating SLE and lupus nephritis“, European e-Congress on Rheumatology (EULAR) 2020, 4. Juni 2020.

Vorträge

OP0160: Hydroxychloroquine blood levels and risk of thrombotic events in systemic lupus erythematosus (Dr. Michelle A Petri, USA).

OP0161: Association of baseline cytotoxic gene expression with ustekinumab response in systemic lupus erythematosus (Dr. Loqmane Seridi, USA).

OP0162: Abatacept treatment for patients with early active primary Sjögren’s syndrome: open-label extension phase of a randomized controlled phase III trial (MD Jolien F. van Nimwegen, Niederlande).

OP0163:2019 update of the joint European league against rheumatism and European renal association – European dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis (MD Antonis Fanouriakis, Griechenland).

OP0164: BLISS-LN: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of intravenous belimumab in patients with active lupus nephritis (MD Richard Furie, USA).

OP0165: Long-term outcome of a randomized controlled trial comparing tacrolimus with mycophenolate mofetil as induction therapy of severe lupus nephritis (Dr. Chi Chiu Mok, Hong Kong).

OP0167: Successful withdrawal of mycophenolate mofetil in quiescent SLE: Results from a randomized trial (Dr. Eliza Chakravarty, USA).

Literatur

1. Marmor MF, et al. Ophthalmology 2016;123:1386–94.

2. Petri M. Curr Rheumatol Rep 2011;13:77–80.

3. Van Nimwegen JF, et al. Lancet Rheumatol 2020; doi: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30160-2.

4. Van Vollenhoven RF, et al. Lancet 2018;392:1330–9.

Arzneimitteltherapie 2020; 38(10):425-432.